TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Tolerância se refere à não reatividade imunológica específica a um antígeno

resultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno.A tolerância aos antígenos
próprios é uma propriedade fundamental do sistema imune, e sua perda leva às
doenças auto-imunes.

Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos

A tolerância aos antígenos próprios,ou seja,autotolerância é uma

propriedade fundamental do sistema imune normal

Exposição de antígenos não próprios aos linfócitos em desenvolvimento induz

tolerância estes antígenos
O SI tem mecanismos que previnem as respostas imunológicas a antígenos
próprios

Falha

SI ataca as células e tecidos do indivíduo(doença auto imune)

Tolerância central:ocorre
enquanto as células ainda estão
presentes nos órgão linfáficos
primários (timo e medula óssea)

A tolerância imunológica
periférica dos linfócitos T é
induzida quando as células T
maduras reconhecem os
antígenos próprios nos tecidos
periféricos
Se os linfócitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os antígenos próprios
apresentados no timo, os linfócitos morrem por apoptose, processo conhecido como
seleção negativa

Concentração no auto-
antigeno no timo

Afinidade dos
receptores
TCR nos timocitos que
reconhecem esse auto-
antígeno
Aire: Fator de transcrição responsável pela expressão tímica de muitas
proteínas antigênicas próprias . Mutações no AIRE: Poliendocrinopatia
autoimune associada à candidíase e à distrofia ectodermal.
Os linfócitos T podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao reconhecimento de
antígenos junto ao MHC dos timócitos:
não reconhecem e sofrem apoptose por falta de estímulo.
reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autorreativos.
reconhecem pouco e são selecionados para maturação nos órgãos linfóides periférico
A tolerância periférica é induzida quando os linfócitos T maduros reconhecem os
antígenos próprios nos tecidos periféricos.
Inativação funcional (anergia)

Deleção clonal

Supressão das células

T
ANERGIA:é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas células
reconhecem antígenos sem níveis adequados de co-estimuladores.

A ativação completa das células T requer o reconhecimento de antígeno,assim como o

reconhecimento das moléculas B7.1 E B7.2 pelo CD28.

Em alguns casos,células T que encontram antígenos próprios podem passar a expressar

uma molécula chamada CTLA-4(receptor de alta afinidade para B7) e que distribuem
sinais inibitórios.

As células T anérgicas deixam de produzir a IL-2.

A indução de anergia pode ser evitada durante a cultura,pela adição de células acessórias
que expressem co-estimuladores ou estimulando CD28
DELEÇÃO(morte induzida por ativação) : A ativação repetida dos linfócitos T maduros
pelos antígenos próprios dispara uma via de apoptose que resulta na eliminação ou
deleção dos linfócitos auto-reativos.

A ativação repetida em células CD4+ leva a co-expressão de um receptor de morte,o Fas e

o seu ligante,FasL

A interação entre gera sinais através do receptor de morte do Fas que culmina
na ativação das caspases.

As altas concentrações do fator de crescimento IL-2 potencializa a apoptose

mediada por
Fas

Um segundo mecanismo de morte celular induzida por ativação é que o reconhecimento

Células T regulatórias (Tregs)
 Funções das Células T regulatórias

• Componentes importantes da tolerância imunológica.

• Asseguram homeostase e evitam o auto-reconhecimento em níveis

exacerbados.

• São responsáveis pela supressão do desenvolvimento de doenças

autoimunes

• Bloqueiam a ativação e a função dos Linfócitos T efetores, controlando a

Resposta imunológica a Ag próprios e não próprios.

• Manutenção da auto-tolerância.

• Suprimem inflamação
 Tipos

• Tregs naturais : previnem resposta imune contra auto–

antígenos

• Tregs adaptativas : previnem respostas imune adaptativas

• TGF-B1
Função supressora

• IL-10
Controla inflamação
Antagonista do IFN-Y
• IL-2 compete com célula alvo
 apoptose por privação de citocinas
 Falhas na tolerância de células T

Falha na tolerância das células T

Autoimunidade mediada por células

Doença auto-imune
 Auto imunidade e Doença auto imune

• Auto imunidade: Resposta imune específica contra um

antígeno ou uma série de antígenos próprios

• Doença Autoimune: Síndrome

provocada por lesão tissular ou alteração funcional
desencadeadas por uma resposta autoimune
 Doenças autoimunes

Etiologia:

• Supressão das células reguladoras

• Antígeno sequestrado

• Escape de clones celulares auto-reativos

• Reatividade cruzada com antígenos

• Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC

Mecanismos responsáveis por diminuição de tolerância:
• Inibição ou superação dos processos de tolerância periférica
• Mimetismo molecular(Ag estranhos muito semelhantes a ag próprios)
 Doenças órgão-específicas Doenças não
órgão-específicas

Tireóide

- tireoidite de
Hashimoto
-mixedema primário Músculo
-tireotoxicose (Dermatomiosite)

Estômago
(Anemia perniciosa) Rins
Adrenal (LES)
(Doença de Addison)
Pâncreas

(diabetes mellitus insulina

dependente) Pele
(Escleroderma)

Dois tipos de doenças auto- Articulações

imunes: (Artrite Reumatóide)
órgão-específicas e órgão-não
específicas
 Tolerância do Linfócito B

A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-

resposta aos antígenos próprios timo-independentes, como os
polissacarídeos e os lípidios.

Assim como os linfócitos T, os linfócitos B possui dois

mecanismos de tolerância:

Tolerância Central das Células B

Tolerância Periférica das Células B

 v
Tolerância Central dos Linfócitos B

Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos

próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados
ou mudam sua especificidade.

Os fatores que determinam se as células B imaturas

deverão ser selecionadas negativamente ou não
são:
A natureza e a concentração do antígeno próprio na
medula óssea; Afinidade dos receptores das células B
para o antígeno
• Os linfócitos B maduros que encontram concentrações elevadas dos
antígenos próprios nos tecidos linfoides periféricos na ausência de células T
auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são
excluídos dos folículos linfoides.

• Células B anérgicas + células T auxiliares=

apoptose(FasL)

• As células B + antígenos próprios na periferia= perda de capacidade

de migração.
O transplante é um procedimento cirúrgico
que consiste na reposição de um órgão
(coração, pulmão, rim, pâncreas, fígado) ou
tecido (medula óssea, ossos, córneas) de uma
pessoa doente (receptor), por outro órgão ou
tecido normal de um doador vivo ou morto.
Os transplantes podem ser
 Do próprio tecido do paciente (autoenxertos; p. ex., osso,
medula óssea e enxertos de pele)
 Do tecido de um doador geneticamente idêntico [singenético
(entre gêmeos monozigóticos)] (isoenxertos)
 Do tecido de doador geneticamente diferente (aloenxertos ou
homoenxertos)
 Raramente, enxertos de espécies diferentes (xenoenxertos ou
heteroenxertos)
O tecido transplantado pode ser:
 Células [como para células-tronco hematopoiéticas (transplantes de
CTH), transplantes de linfócito e transplantes de células das ilhotas
pancreáticas]
 Partes ou segmentos de um órgão (como no transplante de lobo
pulmonar ou hepático e enxertos de pele)
 Órgãos inteiros (como nos transplantes de coração ou transplantes de
rim)
 Tecidos (p. ex., enxertos de tecidos compostos, córneas)
 Os tecidos podem ser enxertados em um local anatômico normal
(ortotópico; p. ex., transplantes de coração) ou anormal (heterotópico;
p. ex., transplante do rim na fossa ilíaca).
Os seguintes transplante geralmente são feitos de
urgência, muitas vezes antes da conclusão da
tipagem do HLA e, assim, o papel da compatibilidade
desses órgãos não está bem estabelecido.

 Coração
 Fígado
 Pâncreas
 Pulmão
A tipagem de HLA dos linfócitos de sangue periférico e dos
linfonodos é utilizada para parear os determinantes mais
importantes conhecidos de histocompatibilidade no doador
e no receptor. Mais de 1.250 alelos determinam os 6
antígenos HLA (HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ, -DR), portanto, a
compatibilidade é um desafio; p. ex., nos EUA, apenas 2 de 6
antígenos em média são pareados entre doadores e
receptores de transplantes de rim. O pareamento do maior
número possível de antígenos HLA aumenta
significativamente a sobrevida funcional dos enxertos de
doadores relacionados de rins e CTH; o pareamento de HLA
também melhora a sobrevida, apesar de ser muito menor,
em razão das múltiplas diferenças de histocompatibilidade
não detectadas.
Embora a compatibilidade dos antígenos HLA e ABO geralmente
aumente a sobrevida dos enxertos, os pacientes não brancos estão em
desvantagem porque:
 A doação de órgãos é menos comum entre não brancos e, portanto,
o número de potenciais doadores não brancos é restrito.
 A doença renal em estágio terminal é mais comum entre os negros
e, portanto, a necessidade de órgãos é maior.
 Os pacientes não brancos podem apresentar diferentes
polimorfismos de HLA em relação aos doadores brancos, maior pré-
sensibilização aos antígenos HLA e maior incidência dos tipos
sanguíneos O e B.
Contraindicações absolutas ao transplante incluem:
• De infecção no receptor se ela estiver limitada ao órgão a ser
substituído (p. ex., abscessos de fígado)
• Câncer (exceto carcinoma hepatocelular confinado ao fígado e
certos tumores neuroendócrinos no receptor)
• Compatibilidade cruzada positiva identificada por testes
linfocitotóxicos
As contraindicações relativas são:
• Idade > 65
• Mau estado funcional ou nutricional (inclusive obesidade grave)
• Infecção pelo HIV
• Insuficiência de vários órgãos
Rejeição

A rejeição de órgãos sólidos pode ser hiperaguda, acelerada,

aguda ou crônica (tardia). Essas categorias podem ser
distinguidas de forma histológica e aproximadamente no
momento do início. Os sintomas variam por órgão
A rejeição hiperaguda. Características:
A. Ocorre em 48 h após o transplante
B. É causada por anticorpos preexistentes fixadores de
complemento contra antígenos do enxerto (pré-sensibilização)
C. Caracteriza-se por trombose em pequenos vasos e infarto do
enxerto
D. Com a melhora da triagem pré-transplante, tornou-se rara (1%).
Não há tratamento eficaz, exceto a remoção do enxerto.
A rejeição acelerada.características:
• Ocorre 3 a 5 dias após o transplante
• É causada pela presença de anticorpos preexistentes não fixadores
de complemento contra antígenos do enxerto
• Caracteriza-se histopatologicamente por infiltrado celular com ou
sem alterações vasculares
• Rejeição acelerada também é rara. O tratamento é com pulso de
alta dose de corticoides ou, se ocorrerem alterações vasculares,
preparações antilinfocitárias. Troca plasmática, que remove
anticorpos circulantes mais rapidamente, também é utilizada com
algum sucesso.
A rejeição aguda.características:
 Ocorre mais tarde, cerca de 5 dias após o transplante

 É mediada por uma nova resposta de linfócitos T antienxerto

 É causada por reação de hipersensibilidade tardia mediada por

células T aos antígenos de histocompatibilidade do aloenxerto

 Se caracteriza por infiltrado de células mononucleares, com vários

graus de sangramento, edema e necrose, mas com a integridade
vascular geralmente preservada

 Costuma ser revertida pela intensificação do tratamento com

imunossupressores
A rejeição crônica.características:
• Tipicamente ocorre meses a anos após o transplante, mas às vezes em
semanas

• A característica patológica é a proliferação da neoíntima, formada por

células de músculo liso e matriz extracelular (aterosclerose do
transplante), gradual e inexoravelmente causando oclusão da luz dos
vasos, resultando em isquemia localizada e fibrose do enxerto

• Corresponde à metade de todos os episódios de rejeição

• progride insidiosamente apesar do tratamento imunossupressor; não

existe tratamento estabelecido

• Tem várias causas, como rejeição precoce mediada por anticorpos,

isquemia periprocedural e lesão de reperfusão, toxicidade farmacológica,
infecção e fatores vasculares (p. ex., hipertensão e hiperlipidemia)