TOLERÂNCIA

IMUNOLÓGICA
Biomédica Dra. Mariana de Oliveira Mauro
Profa. titular do curso de Medicina da UEMS
Mestre em Biologia Celular e Molecular – UNESP-Rio Claro
Doutora em Biotecnologia – UFMS – Campo Grande
 TOLERÂNCIA

• Tolerância é um estado imunológico de não responsividade que pode ser induzida

tanto por antígenos próprios quanto não próprios, conseguida por meio da exposição
prévia ao mesmo.

RESPOSTA IMUNE ANTÍGENO TOLERÂNCIA

IMUNÓGENO TOLERÓGENO
 VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA

• Tolerância ao próprio e ao não próprio

• O sistema imune tem a capacidade de distinguir o próprio do não-
próprio, ou seja, de tolerar os antígenos do hospedeiro e responder
a antígenos estranhos. Para isso, existem vários processos adquiridos
ativamente, em que linfócitos auto-reativos são excluídos do plantel
ou inativados após encontrar antígenos próprios. Esses processos
podem ser induzidos nos órgãos linfóides centrais ou nos tecidos
periféricos.
 VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA

TOLERÂNCIA CENTRAL

• Ocorre enquanto as células ainda estão presentes nos órgão linfóides

primários (timo e medula óssea), antes de serem exportadas para a
periferia.

TOLERÂNCIA
PERIFÉRICA
• A tolerância periférica é gerada depois das células atingirem a periferia.
 Tolerância central- Linfócito T

• Ocorre no timo durante o desenvolvimento fetal e por pouco tempo após

o nascimento. Baseia-se na deleção clonal de linfócitos T autoreativos.
Antígenos próprios são apresentados aos LT, que já possuem receptores
específicos. Esses linfócitos podem ter 3 tipos de comportamento quanto ao
reconhecimento de antígenos junto ao MHC dos timócitos:

• não reconhecem e sofrem apoptose por falta de estímulo.

• reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autoreativos.
• reconhecem pouco e são selecionados para maturação nos órgãos linfóides
periféricos.
Medula
óssea
TCD8+
Linfócito T
Imaturo

alfa/beta

TCD4+

Timócitos
Gama/delta

Menor especificidade -
tecidos
• Os dois principais fatores que determinam se um autoantígeno particular
induzirá a seleção negativa de timócitos autorreativos são:
• (1) a presença daquele antígeno no timo (por expressão local ou
chegada através da corrente sanguínea) e;
• (2) a afinidade dos receptores de célula T dos timócitos (RCTs) que
reconhecem o antígeno.
Portanto, as questões que realmente são relevantes para a seleção
negativa são:
• (1) quais são os autoantígenos presentes no timo e
• (2) de que forma as células T imaturas que reconhecem esses
antígenos são deletadas.
QUE ANTÍGENOS SÃO ESSES??
• Os antígenos que estão presentes no timo incluem muitas proteínas
circulantes e proteínas associadas a células que estão amplamente
distribuídas nos tecidos.

• O timo ainda conta com um mecanismo especial para expressar

muitos antígenos de proteínas que, em geral, estão presentes
somente em determinados tecidos periféricos, de modo que células
T imaturas específicas para esses antígenos podem ser deletadas do
repertório de células T em desenvolvimento.

• Esses antígenos de tecidos periféricos são expressos nas células

epiteliais medulares tímicas sob o controle da proteína reguladora
autoimune (AIRE, do inglês autoimune regulator).
• LT imaturos no timo: reconhecem com alta avidez os antígenos
próprios apresentados.

• Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram

autoantígenos no timo não são deletadas, mas, ao contrário disso,
diferenciam-se em células T regulatórias específicas para esses
antígenos.
 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA – LINFÓCITO T

• Induzida quando LT maduros reconhecem antígenos próprios nos

tecidos periféricos, levando a inativação funcional, à morte ou a
supressão ativa de LT auto-reativos.

• Anergia
• Regulação das Respostas das Células T por Receptores Inibitórios
• Supressão pelas Células T Regulatórias
• ANERGIA: Inativação funcional
dos LT que ocorre quando essas
células reconhecem antígenos
sem níveis adequados de co-
estimuladores.
• A anergia resulta de alterações
bioquímicas que reduzem a
habilidade dos linfócitos em
responder aos sinais de seus
receptores de antígenos.
Acredita-se que diversas vias
bioquímicas cooperam para a
manutenção desse estado não
responsivo.
• Supressão pelas Células T Regulatórias (Tregs): Linfócitos T regulatórios são
um subconjunto de células T CD4+ cuja função é suprimir as respostas
imunológicas e manter a autotolerância.
• As Tregs representam uma subpopulação de linfócitos T caracterizados pela
expressão da molécula CD25+ e do fator nuclear FOXP3. Induzem a
supressão das células T efetoras, bloqueando a ativação e a função destes
linfócitos, sendo assim importantes no controle da resposta imunológica a
Ag próprios e não-próprios.

• CD4+CD25+ - Expressão de IL-2 e CTLA-4.

• O gene FOXP3 humano está localizado no braço curto do cromossomo X,
consiste de 11 exons e codifica uma proteína de 431 aminoácidos, também
denominada FOXP3. É expresso predominantemente nas células do timo,
baço e linfonodos e particularmente nas células T CD4+CD25+
• Regulação das Respostas das Células T por Receptores Inibitórios:

• CTLA-4: O CTLA-4 é um membro da família de receptores CD28 e, assim como o

receptor de ativação CD28, liga-se às moléculas B7.
CTLA-4 funciona continuamente para manter as células T autorreativas sob controle.
O CTLA-4 apresenta duas ações importantes:
• A expressão do CTLA-4 é baixa na maioria das células T até que as mesmas
sejam ativadas por um antígeno; uma vez expresso, o CTLA-4 termina a
ativação contínua dessas células T responsivas.
• Uma proteína da superfamília de Ig expressa na superfície de células T efetoras
ativadas e Treg, que se liga com alta afinidade a B7-1 e B7-2 e tem papel
essencial na inibição das respostas da célula T . A CTLA-4 é essencial para a
função da Treg e tolerância da célula T aos autoantígenos..
• CTLA-4 maior afinidade com B7 do que o CD28
• Competição efetiva quando os níveis de B7 são baixos - que é o que ocorre
quando são expressos antígenos próprios
• Em casos de infecções há aumento de B7 e nem todos serão ligados ao
CTLA-4 gerando assim estimulação da resposta imunológica.

•
 Tolerância dos linfócitos B

• A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não

responsividade dos autoantígenos timo-independentes, como
polissacarídeos e lipídios.

• A tolerância dos linfócitos B também desempenha papel na

prevenção de respostas dos anticorpos a antígenos de proteínas.
 TOLERÂNCIA CENTRAL – LINFÓCITOS B
• Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade
mudam sua especificidade ou são deletados.
• Edição de receptores: Se células B maduras reconhecem autoantígenos que estão
presentes em alta concentração na medula óssea – especialmente se o antígeno é
apresentado em forma multivalente (p. ex., superfícies celulares) –, muitos receptores de
antígenos em cada célula B fazem ligações cruzadas, transmitindo fortes sinais para as
células. Este processo chama-se edição de receptor e consiste em um importante
mecanismo para eliminação da autorreatividade do repertório de células B maduras.
Genes RAG1 e RAG2 (que ocasionam hipermutação somática nas regiões hipervariáveis
dos genes de imunoglobulinas) e expressam uma nova cadeia de imunoglobulina,
apresentando uma nova especificidade antigênica
• Deleção: Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por apoptose. Os
mecanismos de deleção não estão bem estabelecidos ainda.
• Anergia: Se células B em desenvolvimento reconhecerem autoantígenos fracamente (p.
ex., se o antígeno é solúvel e não apresenta muitas ligações cruzadas com receptores de
antígenos ou se os receptores da célula B reconhecem o antígeno com baixa afinidade),
as células tornam-se funcionalmente não responsivas (anérgicas) e saem da medula
óssea nesse estado de não responsividade.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA- LINFÓCITOS B

• Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos

na ausência de células T auxiliares específicas podem ser considerados
funcionalmente não responsivos ou podem morrer por apoptose.

• Desse modo, assim como nas células T , o reconhecimento de antígeno

sem estímulos adicionais resulta em tolerância. Os mecanismos de
tolerância periférica também eliminam clones de células B autorreativos
que podem ser gerados como uma consequência não intencional da
mutação somática em centros germinativos.
• Sinalização através de receptores inibitórios:
Células B que reconhecem autoantígenos com baixa afinidade
podem ser impedidas de responder através do acoplamento de
vários receptores inibitórios. A função desses receptores inibitórios é
definir um limiar para ativação da célula B, o que permite respostas
a antígenos externos com ajuda da célula T , mas não respostas a
autoantígenos.
Fatores que Determinam a Imunogenicidade
e a Tolerogenicidade de Antígenos Proteicos
 Tolerância a antígenos fetais

Os antígenos MHC de classe II e I, como HLA-A e HLA-B não são expressos

nos trofoblastos de origem placentária. Em contraste, outras células
embrionárias expressam tais antígenos.

Restos de células trofoblásticas são liberados para o sangue materno e

ativam o sistema imunológico da mãe. Subsequentemente, células ativam
TREG FOXP3+CD4+CD25 e induzem tolerância a antígenos fetais
especí cos suprimindo a ativação do sistema imune. Assim, ao invés de ser
rejeitado o feto é tolerado.
fi
Progesterona, a grande aliada!

• A progesterona induz uma resposta Th2 do organismo.

• Leva a redução do número de NK na periferia
• Indução das células endometriais a produzir IL15 e prolactina - que regulam
a proliferação de NK.

• Migração do polo Th1 para Th2

OBRIGADA!!!