Tolerância e Autorreatividade

Tolerância: Capacidade do sistema imune de não responder a determinados antígenos

contra os quais uma resposta não é necessária ou pode até mesmo ser danosa. Ex.:
antígenos próprios, microbiota normal (em quantidade e local ideal), alimentos,
substâncias inócuas e feto.

Tolerância Central: Mecanismos dependentes da seleção negativa de linfócitos T no timo

e de linfócitos B na medula → deleção clonal.
• Seleção negativa no timo: linfócitos T
◦ Morte por apoptose: reconhecem antígenos próprios com alta efetividade;
◦ Formação de Linfócitos TREG naturais (CD4+, CD25+, FoxP3+): reconhecem
antígenos próprios de maneira não tão baixa o suficiente para sobreviverem e
nem tão alta para serem eliminados.
▪ Secretam citocinas anti-inflamatórias;

• Seleção negativa na medula: linfócitos B

◦ Morte por apoptose
◦ Edição do receptor (desliga a expressão da cadeia leve e refaz ela)
◦ Anergia

Falhas na Tolerância Central:

• Síndrome poliglandular autoimune do tipo 1
◦ Mutação no gene AIRE: fator transcricional que induz a expressão de
antígenos no timo, permitindo a maturação dos linfócitos T. A mutação impede a
seleção negativa contra antígenos presentes no corpo;
◦ Imunodeficiência leve – risco de candidíase
◦ Hipoparatireoidismo – autoimunidade nas paratireoides

Tolerância Periférica:
• Ignorância Clonal: Célula apresentadora de antígeno não consegue entrar em
contato fisicamente com o linfócito T capaz de reconhecê-lo, em razão de barreiras
anatômicas ou funcionais.
◦ Sítios de privilégio imunológico: olhos; SNC; testículos e placenta (supera a
circulação materna da fetal evitando o combate de antígenos no feto
provenientes do pai);
◦ Barreiras físicas – ex.: hemato-cefálica;
◦ Produção de citocinas anti-inflamatórias – ex.: TGF-β;
◦ Inibição da produção de CPH I;
◦ Expressão de receptores inibitórios para NK e complemento;
▪ Falha: oftalmia simpática. Trauma no olho que rompe as barreiras
anatômicas e fisiológicas e a resposta imune começa a agir contra
antígenos no olho e entra no outro olho saudável.

• Deleção Clonal: Linfócito T reconhece antígeno apresentado por MHC e é

induzido a cometer apoptose por um sinal produzido pela APC.
◦ Receptor da morte: Fas/FasL;
▪ Falha: síndrome linfoproliferativa autoimune, linfócitos não morrem por
apoptose por mutação do receptor Fas;

• Anergia: Ausência do segundo sinal ou sinal inibitório em linfócitos T CD4;

ausência do auxílio de linfócito T CD4 no caso de linfócitos B e T CD8.
 ◦ Moléculas de segundo sinal inibitório: CTLA-4 e PD1/PDL1/PDL2;
▪ Mutações nas Moléculas Inibitórias:
• Diabetes do tipo II
• Tireoide de Hashimoto
• Lúpus eritematoso sistêmico
• Síndrome linfoproliferativa do tipo IV

• Supressão: APC direciona os dois primeiros sinais para um linfócito T CD4 ao

mesmo tempo em que um linfócito T REG reconhece o mesmo antígeno, secretando
citocinas que inibem o linfócito T CD4.
◦ A formação do linfócito TREG depende de FoxP3 e mutações nessa enzima
produzem a IPEX: lesões autoimunes na pele e em órgãos;

Linfócitos T Regulatórios:
• Linfócitos T Regulatórios Naturais – Timo:
◦ Desenvolvem-se no timo durante a seleção negativa;
◦ Reconhece antígeno próprio com média afinidade;
◦ Requer CD28 para ativar (coestimulação) – Indica que a resposta imune está
em atividade;

• Linfócitos T Regulatórios Induzidos – Periferia:

◦ Desenvolvem-se na periferia a partir de linfócitos T CD4 virgens;
◦ Reconhece antígeno próprio, alérgenos, microbiota, Ag tumorais;
◦ Ativação requer sinalizações anti-inflamatórias como o TGF-β e requer
coestimulação inibitória como o CTLA4;

• Funções dos Linfócitos T Regulatórios:

◦ Produção das citocinas IL-10 e TGF-β: anti-inflamatórias e indutoras de
reparação tecidual;
◦ Inibição da IL-2 em linfócitos T (proliferação);
◦ Indução da apoptose (Fas/FasL);
◦ Inibição de B7 em células apresentadoras de antígenos (ligação ao CD28 –
segundo sinal);

Fatores que Favorecem a Tolerância Imunológica:

• Quantidade: doses muito grandes ou inexpressivas (ex.: microbiota, alimentos)
não induzem resposta imune;
• Persistência: a persistência prolongada no corpo não induz resposta imune;
• Via de Entrada: vias oral, intravenosa e presente em órgãos não induzem resposta
imune. Subcutânea e intradérmica provocam (importante para vacinas);
• Propriedades das APC: níveis pequenos de coestimuladores e citocinas não
induzem resposta imune;

Autorreatividade: capacidade do sistema imune de montar reações contra antígenos

próprios. Nem sempre isso é ruim, sendo importante para manter a homeostasia (por
exemplo, necessidade de montar resposta para eliminar células mortas de uma área que
sofreu dano);
• Doença autoimune: resposta imunitária excessiva ou inadequadamente regulada
contra antígenos próprios. Mais intensa do que necessário, num momento não
necessário;