Lúpus

Eritematoso
Sistêmico
Adriana Silva Dias, Alice Abend Bardagi,
Daniela C.M. de Souza, Giulia Frederico, Juliana
Cristina Cantarani e Karen Lorecetti
 01 Definição

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença

inflamatória crônica que ocorre principalmente em
mulheres jovens e acomete múltiplos órgãos e
sistemas. Apresenta alterações da resposta imune,
com presença de anticorpos dirigidos contra
proteínas do próprio organismo. Sua evolução é
crônica, caracterizada por períodos de atividade e
remissão (sem manifestações).

Cutâneo Sistêmico
 02
Aspectos
Imunológicos
Aspectos Imunológicos
● Perda da autotolerância: não toleram seus autoantígenos, desenvolvem resposta imune.
● Defeito genético na apoptose → programação anormal da morte celular
● Mediadores: autoanticorpos e imunocomplexos
● Fagocitose e clearance dos imunocomplexos e das células apoptóticas deficientes
● Linfócitos B e T ativados persistentemente → aumento de autoanticorpos não
controlado adequadamente por linfócitos T ou anticorpos anti-idiotípicos.
Aspectos Imunológicos

● Imunocomplexos ativam o sistema imune inato pelo TLR Favorecem

formação de
● Células dendríticas são ativadas -> Interferon-1, TNF-alfa autoanticorpos
● Linfócitos T -> interferon-gama, IL-6, IL-10

● Células NK não conseguem produzir quantidades adequadas de TGF-ß

 Aspectos Imunológicos
Exposição de autoantígenos
Predisposição genética +
processados por células
estímulos hormonais e
apresentadoras de antígenos e
ambientais
linfócitos B

Mecanismo
regulatório que
Autoantígenos ativam linfócitos
Formação de transforma a
T e se ligam em receptores dos
anticorpos resposta imune em
linfócitos B
self não funciona!

Se ligam aos antígenos

e formam Depositam-se em órgãos-alvo
imunocomplexos
 03
Fatores
Desencadeant
es
 Fatores Genéticos
● Existem de 30 a 40 loci em genes de polimorfismo, ou raramente mutações, que predispõem ao
LES;
● As diferentes combinações dos defeitos dos genes podem causar respostas imunológicas e
patológicas distintas, resultando em expressões clínicas diferentes.

Deficiências dos Genes associados à Genes envolvidos com

componentes do Imunidade Inata a sinalização de
complemento linfócitos
● PTPN22, OX40L, TP1, 1-
● C1q, C4A, C4B, C2 ● IRF5, Stat4, IRAK1,
● Presença de gene que sofreu BANCO, LYN, BLK.
TNFAIP3, SPP1. ● Cada um tem seu papel na
mutação → TREX1 ● Muitos são controlados ativação ou supressão
pelo interferon alfa. células T e B
Diversos genes estão
localizados no MHC
 Fatores Ambientais
Infecções Luz Pó de sílica
70% ultravioleta
dos pacientes com LES Substância encontrada em
As infecções podem intensificar as
apresentam ativação da doença material de limpeza, solo,
respostas imunes indesejáveis.
após exposição à luz ultravioleta. materiais de cerâmica, cimento e
fumaça de cigarro.
● Vírus Epstein-Barr
Estimula queratinócitos a
● Micobactérias
expressar mais RNP em suas
● Tripanossoma
● Infecções bacterianas
células de superfície e secretar Medicamentos
mais IL-1, IL-3, IL-6, GMCSF e
TNF-alfa, que estimulam as Pacientes com LES recém
células B a produzir mais diagnosticados apresentam
anticorpos alergia à remédios, sobretudo
antibiótios
 Fatores Hormonais
Os hormônios possivelmente interferem na incidência e na gravidade do LES →
Estradiol, testosterona, progesterona, DHEA e prolactina apresentam importante
reações imunorregulatórias.
❖ O papel etiológico dos hormônios no LES pode estar relacionado a seus
efeitos na resposta imune.
➢ O estrogênio estimula timócitos, células T CD4+ e CD8+, células B,
macrófagos, a liberação de certas citocinas e a expressão do HLA e
moléculas de adesão (VCAM e ICAM);
➢ Os andrógenos tender a ser imunossupressores;
➢ A progesterona suprime a proliferação de células T e aumento o número
de células CD8.
➔ Mulheres em uso de contraceptivo oral contendo estrogênio apresentam um aumento de 50% no
risco de desenvolverem LES.
➔ A menarca precoce ou a administração de estradiol em mulheres na pós-menopausa dobram o risco
de mulheres desenvolverem LES.
 04
Quadro
Clínico
 01 02 03
Sinais e Manifestações Manifestações
Sintomas musculoesqueléti cutâneas
Gerais cas

04 05 06 07
Manifestações Manifestações Manifestações Manifestações
hematológicas renais pulmonares cardiovascula
res

08 09 10
Manifestações Manifestações Manifestações
neuropsiquiátri gastrintestinai oculares e
auditivas
Sinais e Sintomas gerais
Podem ocorrer em qualquer fase da doença.
● Adinamia
● Fadiga
● Perda de peso
● Diminuição de apetite
● Febre
● Poliadenopatias
● Mialgia
● Artralgia
Manifestações musculoesqueléticas
Constituem as manifestações clínicas mais frequentes!
● Poliartrite intermitente
○ Discreta ou incapacitantes
○ Pequenas articulações de mãos, punhos e joelhos.
○ Regridem com a resposta ao tratamento.

● Deformidades → 10% dos indivíduos.

● “Rhupus”
○ Quadro leve ou uma forma poliarticular simétrica e erosiva
○ Se assemelha às deformidades da artrite reumatoide.
Manifestações musculoesqueléticas
● Artropatia de Jaccoud
○ Quadro não erosivo.
○ Frouxidão das estruturas periarticulares
○ Desvio ulnar dos dedos e subluxação das articulações metacarpofalângicas
○ Dedos em pescoço de cisne
○ Dedos em botoeira; Polegar em “Z”
○ Pés: hálux valgo, dedos em martelo e subluxação das articulações metatarsofalângicas.

Fonte da imagem: Reumatologia : diagnóstico e tratamento 5ed.

Manifestações musculoesqueléticas
● Miosite
○ Fraqueza muscular
○ Elevação da creatininofosfoquinase
○ Acompanhada de inflamação e necrose (à biopsia muscular)

● Persistência de dor, edema e calor em apenas uma articulação (joelho, ombro ou

quadril) → suspeita de osteonecrose ou artrite séptica.

● Infecções musculoesqueléticas (celulite, artrite séptica, osteomielite e piomiosite).

Manifestações cutâneas
Presente em 70 a 80% dos pacientes
Manifestação inicial em 20% dos casos

● 3 dos 11 critérios ACR

○ lesões discoides, eritema ou rash malar e fotossensibilidade.
● 3 dos 17 itens discriminados pelos critérios do grupo SLICC
○ lesões de lúpus cutâneo agudo ou lúpus cutâneo subagudo, lesões de lúpus
cutâneo crônico e alopecia não cicatricial.
● Classificação
○ LE cutâneo agudo
○ LE cutâneo subagudo
○ LE cutâneo crônico
● Fotossensibilidade
Lúpus eritematoso cutâneo agudo
Duração dessas lesões mais curta do que nas formas discoide e subaguda
● Eritema malar (rash em asa de borboleta ou em vespertílio)
● Lesões maculosas ou papulosas difusas
● LE bolhoso
● Outras lesões agudas:
○ Máculas, pápulas ou placas eritematosas → pode ter tonalidade violácea e leve
descamação.
○ Não são pruriginosas
○ Ocorre em áreas áreas expostas ao sol.

Fonte de imagem:
https://www.mayoclinic.org/disease
s-conditions/lupus/multimedia/lupu
s-facial-rash/img-20007730
Lúpus eritematoso cutâneo
subagudo
Erupção é fotossensível → Inicialmente pápula ou pequena placa eritematosa levemente
descamativa, que evolui:
1. Variante Papuloescamosa:
a. Lesões progridem e confluem formando placas psoriasiforme.
2. Variante Anular:
a. Progressão periférica das lesões, com eritema e fina descamação na borda.
b. Ocasionalmente:
hipopigmentação e telangiectasias no centro das lesões

Fonte da imagem: Reumatologia : diagnóstico e tratamento 5ed.

Lúpus eritematoso cutâneo crônico
● LE discoide
○ Forma mais comum
○ Lesões maculosas ou papulosas, eritematosas, bem definidas, com escamas firmes e
aderentes à superfície das lesões.
○ Couro cabeludo, pavilhão auricular, região torácica anterior e porção superior dos
braços.
○ Face: sobrancelhas, pálpebras, nariz e regiões mentoniana e malar.
○ Lesões crônicas e persistentes.
○ Podem deixar áreas cicatriciais discrômicas, telangiectasias e alopecia cicatricial
○ Quando as lesões ultrapassam a região abaixo do pescoço → LE discoide
disseminado.

https://www.atlasdasaude.pt/sites/default/files/
Fonte da imagem: Reumatologia :
artigos_images/
diagnóstico e tratamento 5ed.
lupus_discoide_nedai_sociedade_portuguesa_de_medi
cina_interna.jpg
 Lúpus eritematoso cutâneo crônico
● Paniculite Lúpica (lupus profundus)
○ Face, pescoço, ombros, braços.
○ Eventualmente: quadris e regiões glúteas
○ Nódulos eritematosos subcutâneos, duros e bem definidos.
■ Pele suprajacente: lesões típicas de lúpus eritematoso discoide
ou ulcerações.
● Chilblains ou lúpus pérnio
○ Foma rara
○ Placas e nódulos purpúricos, dolorosos, em áreas expostas ao frio
(principalmente em dedos)
○ Podem se tornar hiperceratóticas ou ulcerar.

Fonte das imagens: (1) https://dermatopatologia.com/wp-content/uploads/2017/01/Lupus_panniculitis8-1024x683.jpg e

(2) https://www.dermatologyadvisor.com/wp-content/uploads/sites/20/2019/03/ch1172.fig1_.jpg
Lúpus eritematoso cutâneo
intermitente
● Lúpus túmido
● Fotossensíveis
● Uticariformes ou placas lisas, eritematovioláceas, brilhantes
● Descamação fina na superfície e prurido eventuaL
● Localização: Cabeça e pescoço
● Mais comum em homens
● Não deixam cicatrizes

Fonte de imagem: https://dermatopatologia.com/wp-content/uploads/2016/02/lupus-eritematoso-tumido.jpg

 Outros sintomas
● Alopecia → Forma difusa ou localizada

● Manifestações cutâneas inespecíficas (indicam doença ativa):

○ Vasculite
○ Púrpura palpável
○ Urticária
○ Livedo reticularis
○ Eritema periungueal
○ Ulcerações digitais ou em membros inferiores
○ Fenômeno de Raynaud

Fonte da imagem: Reumatologia : diagnóstico e tratamento 5ed.

Manifestações hematológicas
● Podem ser ou não imunomediadas.
● Anemia
● Leucopenia
● Trombocitopenia
● Síndrome do anticorpo antifosfolipídio
● Medula óssea pode ser um alvo: mielofibrose, anemia aplásica e aplasia de
série eritrocítica.
Manifestações renais
● Surgem nos primeiros 2 a 5 anos da doença.
○ Quando como manifestação inicial do LES → pior prognóstico.
● Nefrite Lúpica
○ Depósitos de imunocomplexos no mesângio, no compartimento subendotelial e/ou
subepitelial dos glomérulos → ativação do complemento → atração de células
inflamatórias !
● Sintomas não são relatados pelos pacientes até que se instale síndrome nefrótica ou a
insuficiência renal
○ Necessidade de solicitar periodicamente exames de investigação.
● Biópsia renal
○ Determinar a classe da nefrite lúpica → tratamento guiado.
Classificação da Nefrite Lúpica

Fonte : Reumatologia : diagnóstico e tratamento 5ed.

Glomerulonefrite mesangial mínima (classe I)
● Exame de urina normal, proteinúria ausente ou mínima e creatinina sérica normal.

Glomerulonefrite mesangial proliferativa (classe II)

● Hematúria e/ou proteinúria discreta (de modo intermitente).
● Evolução benigna
● Pacientes raramente evoluem com síndrome nefrótica e insuficiência renal.

Glomerulonefrite focal (classe III)

● Hematúria recorrente e proteinúria leve a moderada.
● Evolução habitualmente favorável (sem sequelas importantes).
● Há pacientes que apresentam evolução desfavorável (glomerulonefrite difusa)
Glomerulonefrite difusa (classe IV)
● Forma mais comum e mais grave.
● Hematúria macro ou microscópica, proteinúria, cilindrúria hemática e celular.
● Maioria evolui com hipertensão arterial
● Não tratados → insuficiência renal.

Glomerulonefrite membranosa (classe V)

● Proteinúria nefrótica (acima de 3,5 g/24 h), hipoproteinemia (especialmente
hipoalbuminemia – albumina menor que 3 g/dℓ), edema e hiperlipidemia.
● Hematúria microscópica
● Hipertensão arterial
● Função renal: normal ou levemente alterada

Glomerulonefrite focal (classe III)

● Estágio avançado das glomerulonefrites classe III, IV ou V crônicas.
● Evolução para insuficiência renal com proteinúria.
Manifestações renais
Outras formas de acometimento renal:

● Nefrite tubulointersticial

● Doença vascular renal

● Doença renal associada com LES induzido por medicamentos

● Podocitopatia

● Glomerulonefrite associada ao ANCA.

 Manifestações pulmonares
Acometimento do parênquima, vasculatura, pleura e/ou diafragma → 50 a 70% dos pacientes
com LES

● Pleurite

● Pneumonite

● Doença pulmonar intersticial

● Hemorragia alveolar (alta mortalidade)

● Hipertensão pulmonar

● Síndrome do “pulmão retraído”

 Manifestações neuropsiquiátricas
Lúpus neuropsiquiátrico: compreende diversas síndromes neurológicas, psiquiátricas e
psicofuncionais.
Sistema nervoso central Sistema nervoso periférico

Estado confusional agudo Neuropatia craniana

Distúrbios cognitivos Polineuropatia
Psicose; Distúrbios de humor Plexopatia
Distúrbios de ansiedade Mononeuropatia simples/múltipla
Cefaleia Polirradiculoneuropatia inflamatória aguda
Doença cerebrovascular (Guillain Barré)
Mielopatia; Distúrbios do movimento Distúrbios autonômicos.
Síndromes desmielinizantes
Convulsões
Meningite asséptica
Manifestações gastrintestinais
● Raras → porém quando presentes podem ser graves.
● Queixas inespecíficas: como dor abdominal, náuseas e vômitos.
○ DD dor abdominal: peritonite, vasculite mesentérica, infarto intestinal, pancreatite e
enterite.
● Boca seca (síndrome de Sjögren secundária)
● Úlceras orais
● Disfagia
● Monilíase -> altas doses de corticosteroide e imunossupressores.
● Níveis elevados de transaminases -> medicações usadas
● Ascite, Peritonite
● Enteropatia perdedora de proteínas
● Pancreatite
Manifestações oculares e auditivas
Oculares Auditivas
● Olho seco ● Hipoacusia
● Ceratite
● Zumbido
● Esclerite
● Episclerite ● Vertigem
● Uveíte
● Vasculite da retina
● Neurite óptica
● Inflamação da órbita
● Redução da mobilidade (comprometimento de par craniano)
● Miosite orbitária
 Manifestações
cardiovasculares
Inclui:
● Pericárdio
○ Pericardite (37%)
● Endocárdio
● Miocárdio
○ Miocardite -> prognóstico ruim
○ Disfunção miocárdica -> isquemia
miocárdica, HAS, doença renal crônica,
valvulopatias e drogas (ciclofosfamida e os
antimaláricos)
● Artérias coronárias
● Sistema de condução
 06
Fator
Antinúcleo
(FAN)
Definição:
● Autoanticorpo contra antígenos nucleares
● Fator antinúcleo = anticorpo antinuclear = FAN
Como é feito:
● Utiliza-se células de linhagem humana provenientes da cultura de células de carcinoma de
laringe (Hep-2) -> positividade de 99%
Pesquisa de anticorpos contra antígenos celulares (PAAC)

● Fornece 3 tipos básicos de informação: presença ou ausência de anticorpo; concentração do

anticorpo no soro (titulação); padrão de imunofluorescência (sugere presença de
especificidades de autoanticorpos)
 05
Critérios
Diagnósticos
- 1982: Onze critérios clássicos (ACR)
- 2012: SLICC
- 2019: EULAR/ACR
 1- Critérios ACR (1982)
➔ Diagníostico: Qualquer combinação de 4 dos 11 critérios
Especificidade: 95%; Sensibilidade: 75%
1- Eritema malar

2- Lesão cutânea crônica (discoide)

3- Fotossensibilidade

4- Úlcera oral ou nasofaríngea

5- Artrite não erosiva acometendo duas ou mais articulações

6- Pleurite (dor, atrito, derrame) ou pericardite (dor, atrito, derrame, alterações no ecocardiograma)

7- Alterações hematológicas: anemia hemolítica com reticulocitose ou leucopenia < 4.000/mm3 ou linfopenia
< 1.500/mm3 (em 2 ou mais ocasiões) ou trombocitopenia <100.000/mm3 (em 2 ou mais ocasiões) sem uso
de medicamentos trombocitopênicos
 1- Critérios ACR (1982)
8- Acometimento renal: proteinúria persistente (>0,5g/dia ou>3+no EUR) ou cilindros celulares

9- Distúrbio neurológico: Convulsões ou psicose

10- Alterações imunológicas: títulos elevados de anticorpos anti-DNAn ou presença do anticorpo anti-Sm ou
presença de anticorpos antifosfolipídios baseada em:
❏ Positivo para o anticorpo anticoagulante lúpico usando método padrão
❏ Níveis elevados de anticorpos anticardiolipina IgM ou IgG
❏ Teste falso-positivo para Treponema pallidum por, pelo menos, 6 meses e confirmado por testes de
imobilização ou fluorescência

11- Anticorpos antinucleares (FAN): título elevado de FAN pela IFI ou teste equivalente em qualquer época de
investigação, sem o uso de medicamentos capazes de induzi-los.
 1- Critérios ACR (1982)
CLASSIFICAÇÃO DE GRAVIDADE:

1.Pele e mucosas - critérios 1 a 4 LÚPUS

2.Articulações - critério 5 BRANDO
3.Membranas serosas - critério 6

4. Células sanguíneas - critério 7 LÚPUS MODERADO

5. Rins - critério 8 LÚPUS

6. SNC - critério 9 GRAVE
 2- Critérios SLICC (2012)
➔ Diagnóstico: Pelo menos 4 dos 17 critérios, sendo no mínimo 1 clínico e 1 imunológico
OU nefrite lúpica comprovada por biópsia associada ao FAN ou anti-DNA ds.

CRITÉRIOS IMUNOLÓGICOS
FAN Acima do valor de referência.

Anti-DNA ds Acima do valor de referência (ou mais que 2x o valor de referência se ELISA)

Anti-Sm Presença do anti-Sm.

Antifosfolipídeo Anticoagulante lúpico, VDLR falso positivo, anticardiolipina (IgA, IgM ou IgG)
em altos ou moderados títulos OU positividade para B2-glicoproteína I (IgA, IgM
ou IgG)

Queda do complemento C3, C4 OU CH50 baixo.

Coombs direto Positivo na ausência de anemia hemolítica.

 2- Critérios SLICC (2012)
CRITÉRIOS CLÍNICOS

Lúpus cutâneo agudo Neurológico

Lúpus cutâneo crônico Anemia hemolítica

Alopécia não cicatricial Leucopenia ou linfopenia

Úlceras orais ou nasais Trombocitopenia

Serosite Doença articular

Renal
 3- Critérios EULAR/ACR (2019)
➔ Diagnóstico: Pontuação ≥ 10 associada a presença de critério obrigatório e de pelo
menos 1 critério clínico.
Critério obrigatório: FAN + com título ≥ 1:80 OU teste positivo equivalente.

Domínios e Critérios Imunológicos Peso

Anticorpos antifosfolipídeos
Anticorpos anticardiolipina OU Anticorpos anti-B2-GP I OU anticoagulante lúpico 2

Complemento
C3 baixo OU C4 baixo / C3 baixo E C4 baixo 3/4

Anticorpos específicos para o LES

Anticorpo anti-DNA ds OU Anticorpo anti-Sm 6
 3- Critérios EULAR/ACR (2019)
Domínios e Critérios Clínicos Peso

Constitucional: febre 2

Hematológico: Leucopenia/Trombocitopenia/ Hemólise autoimune 3/3/4

Neuropsiquiátrico: Delirium/ Psicose/ Convulsão 2/3/5

Pele e mucosas: Alopecia não cicatricial/ Úlceras orais/ lúpus cutâneo OU discoide 2/2/4/6
subagudo/ Lúpus cutâneo agudo

Serosas: Derrame pleural ou pericárdico/ Pericardite aguda 5/6

Musculoesquelético: Envolvimento articular 6

Renal: Proteinúria > 0,5g/24h / Biópsia renal nefrite lúpica classe II ou V / Biópsia renal 4/8/10
nefrite lúpica classe III ou IV
 07
Tratamento
Objetivos e considerações
● NÃO existe cura
● Remissões completas são RARAS
● Planejar indução das remissões de surtos agudo
● Manutenção da supressão dos sintomas até nível aceitável
● Prevenir lesão de órgãos
● Manter qualidade de vida e capacidade funcional
● Monitorização regular e de longo prazo e revisão e/ou ajuste do tratamento
● Usar a menor dose possível de corticóide
Medidas gerais:
● Informação sobre LES
● Influência do estresse, repouso, exercícios, tipo de trabalho e lazer, cirurgia, gravidez e
exposição aos raios ultravioleta
● Prevenção da osteoporose com dieta e vitamina D
● Controlar obesidade e dislipidemia
● Cesar tabagismo
● Evitar alcool
● Suporte psicológico
● Cuidados contra exposição solar
Escolhas terapêuticas:

01 02 03
Reversibilidad
Gravidade Complicações
e
Ameaça a vida? Potencialmente Prevenir as complicações
Probabilidade de acarretar reversíveis? da doença e de seus
lesão ao órgãos? tratamentos
Tratamento medicamentoso
● AINES
● Antimaláricos
● Paracetamol
● Corticoesteróides
● Imunobiológicos
Tratamento medicamentoso:
Terapias experimentais
● Linfócitos B ativados com anti-CD22 ou IgTACI;
● Inibição do IFN-α;
● Inibição do segundo sinal de coativação das células B/T com CTLA-Ig;
● Inibição da ativação imune inata via TLR7 ou TLR7 e 9;
● Indução de células T reguladoras com peptídeos de imunoglobulinas ou autoantígenos;
● Supressão de células T, células B e monócitos/macrófagos com laquinimod,
● Inibição da ativação dos linfócitos pelo bloqueio de Jak/Stat.
 08
Prognóstico e
Evolução
Prognóstico e Evolução
● O prognóstico dos pacientes com LES melhorou muito nos últimos 40 anos.
○ 1954 → 78% sobreviviam ao primeiro ano da doença e apenas 52% chegavam
ao quarto ano.
○ 1982 → as porcentagens de sobrevida de 1 ano, 4 anos e 10 anos passaram a
ser de 95%, 88% e 76%, respectivamente.
○ Atualmente → as taxas de sobrevida são de 95% aos 5 anos, 90% aos 10 anos
e de 79% a 83% aos 15 anos.
● Diagnósticos precoces + melhores opções terapêuticas + controle das condições
mórbidas associadas.
● Pior prognóstico → acometimento renal e do SNC.
● Tratamento e óbito → infecção (em geral, associadas à imunossupressão).
● Maior incidência de doenças cardiovasculares.
 Caso Clínico
Identificação: Sexo feminino, 25 anos, parda.
QD: Dor nas articulações há quatro meses.
HPMA: Paciente refere que há cerca de quatro meses vem apresentando dor nas
articulações, de caráter migratório, simétrico, com piora ao acordar, que permanece por até
30 min, sem deformação articular, associado a calor, rubor e edema locais, de caráter não
aditivo. Nega trauma. Refere aparecimento de lesões circulares avermelhadas, de cerca de
0,5cm no tórax. Nos últimos quatro meses foi levada à emergência da cidade duas vezes
após quadro convulsivo, porém não obteve diagnóstico. Além disso, refere ter notado queda
de cabelo, que não está crescendo novamente, e está incomodando esteticamente. Nega
febre, perda de peso, astenia. Refere que nos últimos meses suas mãos começaram a ficar
azuladas com redução da temperatura.
Exame Físico: presença de úlceras orais; punho esquerdo, joelho direito, articulações da
mão dolorosos à movimentação e palpação. Ausência de edema, calor, nódulos, crepitação e
deformidade articular,
Referências Bibliográficas
● Reumatologia: diagnóstico e tratamento / Marco Antonio P. Carvalho ... [et al.]. ¬ 5. ed. ¬
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2019.
● Medicina Interna de Harrison / Tinsley Randolph Harrison… [et al] ¬ 15. ed. ¬ Rio de
Janeiro McGraw-Hill, 2002.
OBRIGADA
!