Módulo Temático: Mecanismos de Agressão e Defesa

Segundo Semestre

“Não somos apenas o que pensamos ser. Somos mais: somos

também o que lembramos e aquilo de que nos esquecemos;
somos as palavras que trocamos, os enganos que cometemos,
os impulsos a que cedemos 'sem querer'”.
Tyrion Lannister
 Construção de mecanismos de
convivência e sobrevivência intra e extra
útero
Programa de Educação Domiciliar de Emergência (PEDE)

Prof. Nestor Albino de Aguiar Júnior

 Maturação Tímica

1. Conceito : Processo em que as células pré-T adentram o córtex tímico, sofrem maturação e seleção,
migram para a camada medular e saem para a circulação periférica.

2. Visa: Garantir que linfócitos T sejam tolerantes a antígenos próprios e reajam contra antígenos
estranhos.

3. Falhas no processo de maturação levam a doenças auto imunes e imunodeficiências primárias.

4. Etapas do processo de maturação:

1. Expressão do TCR
2. Expressão dos marcadores CD4 e CD8
3. Seleções positiva e negativa
 Maturação/Seleção Tímica Linfocitária

• Etapas: Expressão TCR // Expressão CD4 e CD8// Seleção Positiva ou

Negativa:
• Rearranjo de genes responsáveis pela formação das cadeias α e β do TCR
• Formação de timócitos DUPLO POSITIVO
• Migração dos timócitos para camada medular tímica
• Apresentação de Ag próprios (via MHC) para timócitos (via TCR)
• Ligação do TCR ao Ag próprio via MHC – SELEÇÃO POSITIVA
• APRESENTAÇÃO NEGLIGENCIADA – APOPTOSE
• EXPRESSÃO DE CD4+ ou CD8+
• Timócitos com alta afinidade por APCs sofrem apoptose – SELEÇÃO NEGATIVA
• Linfócitos T maduros (5%)
 Gestação:

1) Feto / Embrião : visão imunológica *enxerto semi alogênico.

1) Modulação da Resposta Imune na gestação :

1) Alterações Hormonais
2) Alteração do padrão de resposta imune da gestante
3) Mudança da produção/liberação de citocinas
4) Natural Killer uterinal
5) Alteração na expressão antigênica
 Gestação:

 Proliferação celular embrionária estimula a formação/liberação de HCG por células trofoblásticas

(gonadotrofina coriônica humana) que inibe a involução do corpo lúteo.
 Resposta Th1 importante para a implantação e desenvolvimento placentário:
 Células NK produzem IFN gama: manutenção da decídua;
 Células NK produzem TNF: induzem remodelamento do endométrio, diminua a proliferação
bacteriana da microbiota e promovem a delimitação trofoblástica;
 Corpo lúteo produz estrógenos e principalmente progesterona ;
 Induz padrão de resposta Th2 (ocasiona diminuição da atividade de células NK)
 Induz a produção de IL5 e prolactina (ocasiona diminuição da atividade de células NK)
 Aumenta a produção/liberação de CRH hipotalâmico (hormônio liberador de corticotrofina);
 Estimula a produção de HCG e consequentemente progesterona
 Inibe o recrutamento linfocitário para a cavidade uterina
 Gestação:

 Fator de transformação do crescimento (TGF beta) tem sua síntese aumentada pelos linfócitos levando
a atividade imunomoduladora sobre linfócitos T, B e cel. NK.

 Expressão de HLA G: inibe a toxicidade de células NK devido a ativação de receptores KIR.

 Leva a diminuição da expressão de HLA II acarretando na diminuição da ativação de linf. Th.

 Anticorpos maternos IgG ligam-se ao HLA paterno diminuindo a atividade citotóxica contra o embrião

 Placenta (barreira física do ponto de vista imunológico) leva a apresentação negligenciada.

 Tolerância Imunológica
• A maior função das células do SI é o reconhecimento e morte de microorganismos invasores- distinguir o
self do non self;

• Sistema imune inato

– Fagócitos - reconhecem as células self se estas estiverem danificadas ou a morrer
– NK - tem receptores inibitórios que as impedem de destruir células self.

• Sistema imune adaptativo

– há linfócitos que desenvolvem reatividade anti-self e outros que desenvolvem receptores específicos
para antigenos estranhos-non self.
– A tolerância ao self corresponde a um estado de não-resposta imune a antígenos self mantidos por
mecanismos imunológicos nos orgãos linfóides centrais e periféricos: delecção e inativação (anergia).
 Tolerância no sistema adaptativo

• “Self-tolerance” é um estado imunitário mantido por um mecanismo

de deleção clonal que ocorre no timo e medula óssea durante o
amadurecimento linfocitário - são eliminados clones de linfócitos
autoreactivos: tolerância central;

• Os linfócitos auto reativos que escapam á tolerância central nos

orgãos linfóides primários são eliminados ou anergizados nos
orgãos linfóides periféricos, através de mecanismos de tolerância
periférica.
 Tolerância Central

• Edição linfocitária B – Reativação de genes RAG1 e RAG2;

• A tolerância central é o processo em que células T e B imaturas adquirem
tolerância a antigenos self durante a sua maturação na medula óssea e timo
envolve a eliminação de células com receptores para antígenos self.

Seleção Positiva e Negativa !!!

DELEÇÃO CLONAL
 Tolerância Periférica

• Linfócitos autoreativos não podem ser todos eliminados pela tolerância central, devido á
ausência da maior parte dos antígenos self nos orgãos linfóides primários.

• A tolerância periférica é o processo pelo qual linfócitos maturos adquirem tolerância a antígenos
self nos tecidos periféricos através da sua eliminação por:
– falta de sinais de co-estimulação ( anergia )
– ativação de morte celular programada (apoptose)
– Ignorância imunológica
• Importância da tolerância periférica
 Anergia celular T
• O principal mecanismo pelo qual as células T, na periferia, não se tornam auto-
reativas -ficam tolerantes- é devido ao desenvolvimento de anergia; é devido á
ausência do segundo sinal co-estimulatório (B7.1/B7.2) nas células APC, apesar
da ligação TCR, que não ocorre ativação T.
 Doenças autoimunes
(espectro e prevalência)

• Autoimunidade corresponde a uma reatividade imune

adquirida a antigenos self - doenças autoimunes levam a
danos teciduais

• Podem ocorrer em orgãos específicos, ex.: diabetes

mellitus/orgão target pancreas, ou serem sistémicas , ex LES.
A patogênese é mediada primariamente por anticorpos,
células T ou uma combinação de ambos;

• Na população geral aproximadamente 3,5% dos indivíduos

apresentam este tipo de doenças, sendo 94% das quais:
doença de Grave, diabetes tipo I, AR, LES; as mulheres são
mais susceptíveis ao desenvolvimento da doença
 Fatores que contribuem para o
desenvolvimento da autoimunidade

• As doenças autoimunes desenvolvem-se por uma falha na tolerância ao

self; os fatores de predisposição para tal incluem a idade, sexo, pré
disposição genética, infecções e natureza do autoantigeno. É a
combinação destes factores que levam ao seu desenvolvimento

• Autoanticorpos:anticorpos que reagem com componentes self

 Autoimunidade e Genética

Doenças autoimunes antígeno-específicas formam clusters em determinadas famílias.

Certos genes HLA estão associados com doenças autoimunes e certos haplótipos
HLA com o risco de estas se desenvolverem. O polimorfismo genético e/ou as
mutações também tem um papel preponderante nesta relação. Ex.: ARTRITE
REUMATOIDE - HLA DR4 e HLA DR1
 Autoimunidade escapa aos Mecanismos
Regulatórios do SI
 Mimetização- No caso, já falado, de epítopos microbianos serem quase idênticos aos do
hospedeiro pode gera-se o ataque ao tecido do hospedeiro- caso da Artrite Reumatóide : pode
ser causada inicialmente por um Ag de Streptococcus grupo A que devido á reatividade
cruzada cria autoanticorpos contraepítopos antigenicos do músculo estriado cardiaco. EBV,
micoplasmas e malária estão ligadas a autoimunidade
 Reg, defeituosa Th- a resposta inicial ao agente microbiano é associada a citoquinas Th1 ou
Th2- desiquilibrios nesta polarização podem desenvolver Doenças Autoimunes.
 Fármacos (drogas): ex.: procainamida e LES

 Imunodefiências : Hipocomplementância associada a C3, C4,C5 ou C8

 Ativação Policlonal -Alguns microorganismos e seus produtos ativam linfócitos

independentemente da sua especificidade antigenica, ex:LPS
 Autoimunidade e outros factores

 Idade/sexo Autoanticorpos são mais prevalentes em pessoas mais velhas

devido á imunosenescência; mulheres adultas também podem ser
afetadas, sugerindo uma relação com o sistema neuroendocrino (ex LES
em ratinhos fêmeas)
 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 ROITT – Fundamentos de Imunologia – Guanabara Koogan, 10 ed.

 ABBAS – Imunologia Celular e molecular – 5 ed.

 Semina: Ciências Biológicas e da Saúde, Londrina, v. 35, n. 2, p. 147-162, jul./dez. 2014

 Ver. da AMRIGS, Porto Alegre, 50 (2): 145-151, abr.-jun. 2006

 Rev. Bras. Alerg. Imunopatol. – Vol. 32, Nº 2, 2009

 Rev. Brasileira de Reumatologia – Vol. 50 , 2010