Geração de Diversidade no Sistema Imunitário

Existe uma grande variedade de receptores TCR (10 18) e BCR (1013) dedicados ao
reconhecimento da grande diversidade de antígenos presentes na natureza. Porém, o
genoma humano possui “apenas” 23.000 genes
Vantagem:
• Preparar-se para o reconhecimento de antígenos que ainda “não existem”, ou seja
preparam-se para mutações ou variações nos padrões dos microrganismos. O
sistema imune adaptativo é proativo enquanto que o inato é responsivo.
• Há uma maior afinidade nas conexões entre receptor e antígeno

Mecanismos de geração de variabilidade:

• Variabilidade combinatória:
◦ Recombinação V(D)J:
▪ Mecanismo de geração de variabilidade em receptores de células B e T;
▪ Combinações entre cadeias diferentes;
• Variabilidade juncional:
◦ “Erros” na recombinação V(D)J;
◦ Adição de nucleotídeos;
• Hipermutação somática:
◦ Exclusivo de linfócitos B;
◦ Dependente da interação Ac-Ag;

Recombinação das Cadeias Leve e Pesada – Linfócitos B:

• Nos loci que codificam o domínio variável da cadeia leve e pesada de anticorpos
(IGH – cadeia pesada; IGK e IGL – cadeia leve), existem conjuntos de éxons (V e J
no caso da cadeia leve. V, D e J no caso da cadeia pesada);
• Durante a formação do linfócito e, consequentemente, de seu receptor, ocorrem
uma série de processos que permitem a variabilidade deste;
• Evento entre pré-linfócito B para pró-linfócito B → formação da cadeia pesada do
receptor (recombinação V(D)J da cadeia pesada) → formação do pré-receptor de
linfócito B → ativa a recombinação VJ da cadeia leve → caso ocorra corretamente
→ formação do receptor de célula B funcional → processos de seleção.

Variabilidade Combinatória: Quebra dos íntrons e junção dos éxons → grande

variedade de opções para formar um anticorpo;
• Cadeia pesada (Recombinação VDJ): quebra do DNA para a junção do éxon D
com J e, posteriormente, outra quebra para a junção do éxon V;
• Cadeia leve (Recombinação VJ): quebra do DNA para a junção do éxon V com J;

Variabilidade Juncional: A maquinaria de quebra do DNA é imprecisa e, por vezes, pode

quebrar os éxons em posições distintas, gerando ou adicionando nucleotídeos ao acaso,
produzindo assim diferentes sequências de éxons. “Erros” na recombinação VDJ.

Terminal Desoxinucleotidil Transferase: Durante a junção dos éxons, essa enzima

pode ou não inserir diferentes bases (A, T, C ou G) aleatoriamente, sendo mais uma fonte
de variabilidade.
• Importância: Caso haja a adição de uma base que leve à formação de um códon
de parada, o receptor não possuirá um domínio constante → não forma cadeia
pesada funcional → não forma pré-receptor → sofre apoptose.
Resumo: cada anticorpo possui domínios variáveis leves e pesados cada qual com
domínios hipervariáveis (CDRs 1, 2 e 3). Os aminoácidos presentes nos últimos possuem
papel importante no reconhecimento de antígeno (permitindo assim a grande variedade
de receptores).

Todos os processos descritos acima ocorrem na medula óssea durante o processo

de ontogênese dos linfócitos, antecedendo o contato com antígeno próprio.

Hipermutação Somática ou Maturação de Afinidade: Ocorre em órgão linfoide

secundário após o contato Ac-Ag, ou seja, em linfócitos maduros prontos para tornarem-
se células efetoras.

Linfócito B reconhece um antígeno → Expansão clonal → Ativação da expressão do gene

que codifica a desaminase induzida por ativação (AID) → Retirada de agrupamento
amina das bases Citosina → Transformação em Uracilas → Pareamento das Uracilas*
com Adeninas → “Mutação” na sequência de DNA → Ativação do mecanismo de reparo
das células → Retirada das Uracilas e bases vizinhas → Formação de sítio abásico →
Ativação das polimerases para a reconstrução desse sítio

*Lembrando que Uracilas não pareiam-se com Guaninas (algo que Citosinas
normais fazem);

Algumas polimerases expressas pelos linfócitos são propensas ao erro, podendo

inserir bases diferentes das originais, sendo mais uma fonte de variabilidade.
Esse processo é intermitente e quanto maior o contato do receptor pelo antígeno,
maior a quantidade de hipermutações somáticas e maior a afinidade desse receptor ao
antígeno. Dessa maneira, quanto mais contatos com o antígeno, melhor será a resposta
imune.

Recombinação das Cadeias Alfa e Beta – Linfócitos T:

• Variabilidade combinatória:
◦ Recombinação V(D)J:
▪ Mecanismo de geração de variabilidade em receptores de células B e T;
▪ Combinações entre cadeias diferentes;
• Variabilidade juncional:
◦ “Erros” na recombinação V(D)J;
◦ Adição de nucleotídeos;
• Não ocorre a maturação de afinidade por hipermutação somática