ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO, DA PROLIFERAÇÃO

E DA
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS

MATÉRIA NO CAPÍTULO 10 10ª EDIÇÃO DO BOGLIOLO OU

EM QUALQUER OUTRO LIVRO DE PATOLOGIA

ESSE ARQUIVO NÃO VAI SER ENVIADO PARA VOCÊS.

SERÁ UTILIZADO PARA DAR EXEMPLOS COM OUTRAS FIGURAS
DIFERENTES DAS DO LIVRO.
PARA MECANISMOS DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
VER CAPITULO REPARO DE LESÕES NO BOGLIOLO 10ª EDIÇÃO
 O CICLO CELULAR
O CICLO CELULAR E SUA REGULAÇÃO
**neurônios e células
musculares esqueléticas n
fazem cariocinese.

Controle do ciclo ( interno):

ciclinas -> A, E,B D -> induz a
célula a entrar em g1 começa
entrar em S.
DIFERENTES CICLINAS/CDKs AGEM NAS DIFERENTES FASES DO CICLO CELULAR
 COMO ATUAM AS CICLINAS SOBRE AS CDKS E COMO
É REGULADA ESSA AÇÃO
A wee fosforila as CDK -> ação
inibidora.
As CDKs são proteínas cinases cuja atividade é ativada pelas ciclinas
Cdc 25- desfaz esse processo e
fosforila começando o ciclo ->
fase S

As CDKs tem sítios que após a ligação com a ciclina são fosforilados pelas
CAKs, fosoforilação ativadora. Em seguida age outra PK a Wee que faz duas
fosforilações, inibidoras da atividade da CDK. A ação das proteínafosfatase
cdc 25 faz a ativação final
 A AÇÃO DA CICLINA D/CDK2,4 É LIBERAR O FATOR DE TRANSCRIÇÃO E2F,
CONSTITUTIVAMENTE LIGADO A pRb, para induzir o início de G1

As Cdk vao ativar fatores de

A proteína Rb funciona como um freio para
transcrição (E2F) que estão presos a
proteínas de inibição (Rb –
retinoblastoma).
entrada da célula no ciclo celular
Ele ativado ele muda a transcrição do
DNA e produz proteínas que vao fazer
o ciclo andar.

E2f VAI ATIVAR OS GENS PARA ENTRAR EM S,

INCLUINDO OS DA CILCINAS E e A
 Lesão no DNA Existem pontos
A proteína p53de checagem -> Chk2
é indutora de genes
Ciclo normal:
queProteínas
codificamque reconhecem lesões no DNA
fatores que
( quebra, inibem
mutações) -> P53 -> para o ciclo
celular ->
os complexos
• inibe a cdk de (G1, S e G2) por meio da
ciclinas/CDKs
degradação da Cdc .
• P53-> induz a apoptose.
• Faz reparo no DNA.

* Fora do ciclo normal haverá mutação em

p53

* Câncer -> acontece uma instabilidade

cromossômica, pois os genes codificados
são alterados por mutações.
- genes guardadores do genoma -> genes
que reparam o DNA caso aconteça alguma
mutação. Existem pessoas que tem defeito
nesses genes .

Inibição
da entrada
em G1 e
Boqueio rápido progressão
de G1/S para S e G2
 DIFERENTES INIBIDORES REGULAM AS DIFERENTES
CICLINAS E CDKs NAS DIFERENTES FASES DO CICLO

Checkpoint Checkpoint
Mitotic Arrest Deficient
Formação do fuso Segregação dos cromossomos
Anaphase Promoter Complex

Checkpoint Checkpoint
Lesão no DNA Lesão no DNA
D
A/B
E
Checkpoint
Parada na
replicação A Checkpoint
do DNA Lesão
Ataxia Teleangiectasia Mutated
and RAD3 related
Cell Division Cycle
no DNA
Checkpoint Checkpoint Kinase
Ataxia Teleangiectasia Mutated
Lesão no DNA
 Os fatores de crescimento representam
o controle externo da proliferação celular

FATOR DE CRESCIMENTO -> que foi um sinal mandado por outra célula.

RECEPTOR

ACIONA AS MOLÉCULAS
TRANSDUTORAS DO SINAL

ATIVAM PROTEÍNAS CINASES

ATIVAM FATORES DE TRANSCRIÇÃO

ATIVAM OS GENES DA CICLINAS D E OS NECESSÁRIOS

PARA PREPARAR A CÉLULA PARA ENTRAR EM G1
Figura 5. Ativação de um receptor com atividade de cinase
em tirosina (RTK). Após reconhecer o agonosta ocorre a
dimerização(a ) e o receptor se autofosforila em várias
tirosinas (b). Cada tirosina fosforilada pode recrutar uma
proteína de adaptação ou uma proteína de suporte que
tenha domínio SH2 ou PTB. No casos apresentado no
esquema o agonista é um fator de crescimento que vai
ativara a via das MAP cinases para ativar a proliferação
celular. Uma proteína de adaptação (PA) se une ao sítio
fosoforilado e recruta outra proteína (GEF: Guanil Echange
Factor) que induz Ras-GDP a soltar o GDP e capturar o GTP,
tornando-se Ras-GTP ativada (c). Ras-GTP ativada vai ativar
uma proteína cinase RAF que fosforila outra proteína
cinase Mek ( via da s map cinases – fazem mitose) , que
fosofrila Erk, que fosfoirila fatores de transcrição que irao
ao nucleo ativar genes da proliferação celular (d). Essa
fosoforilaçao em cadeia é possibilitada porque as proteínas
cinase Raf,Mek e Erk estão associadas a uma proteína de
sustentação (Scaffolding proteína ,SP) que as mantém
próximas uma da outra. Ras-GTP se une a proteína GAP
(GTPase Activating Proetin) que induz atividade de GTPase
em Ras-GTP, que cliva o GTP tirando um fosfato (e)
retornando a conformação Ras-GDP inativa. Outras
proteínas de suporte se ligam aos outro sítios fosforilados
(setas vermelhas) e podem recrutar a ativar enzimas como
a PLCgama e a PI3K , cujas vias de ativação estão
mostradas adiante.
 3 3
4,5P P P
P
P
P P

Figura 6- Esquema representando a ativação de outras vias de transdução de sinal por um receptor RTK. Diferentes sitios de fosforilção recrutam outras proteínas de adaptação ou
enzimas, com domínio SH2 ou PTB (representados na cor azul ou vermelha junto ao sítio fosforilado). A PI-3-K fosforila o fosfatidil inositol 4-5 bifosfato (FI 4,5P) originado o FI 3-4 5-
trifosfato (FI 345P) que prende as proteínas cinases PKDD ePKB/AKT. A PKD ativa a PKB que tem vários efeitos: pode fosforilar Bad, proteína que induz apoptose, inibindo-a (Bad P se liga
a uma proteína inibidora 14-3-3). Também pode ativar a mTOR (mammalian Target of Rapamicin) proteína cinase chave na regulação dos processos de síntese proteica e de autofagia. A
fosfolipase C delta (PLC, que é especifica para o fosfatidil inositol 4,5P) se ligando ao sitio fosforilado, quebra o fosfatidil inositol 4-5 bifosfato, originando o inositol 1-4-5 trifosfato (IP3) e
diacilglicerol (DAG). O IP3 libera Ca do retículo endoplasmático liso (REL) o qual junto com a calmodulina ativa proteína cinases cálcio-calmodulina dependentes que ativam fatores de
transcrição que regulam vários genes alvos ou interferem diretamente em vias metabólicas no citoplasma . O DAG é ativador da proteína cinase C .. 14-3-3 proteína citosolica reguladora
d outras proteínas ; o nome vem dos números da fração de cromatografia e bandas na eletroforese na s quais foi isolada.
Figura 12. Esquema representando a ativação
do fator induzível pela hipóxia (HIF-1). Em
condições de fornecimento normal de O2 uma
prolina hidroxilase hidroxila o HIF-1 que se
liga à proteína de vonHipel-Lindau (VHL) que
facilita a ubiquitinização do HIF o qual é
degradado nos proteasomas. Em condições
de hipóxia a prolina hidroxilada é inativa e o
HIF-1 se liga a um cofator que auxilia o seu
transporte ao núcleo onde se junta ao HIF-1β
formando o complexo que ativa a transcrição
dos genes alvo.
Figura 4- Ativação do receptor do TGFβ. A ligação do
TGFβ com o TGFβRI faz a dimerização com o
TGFβRII ,que induz no TGFRI atividade de cinase em
treonina ou serina. As proteínas SMAD2 ou 3 são
capturadas e fosforiladas, deslocando em seguida para o
citossol onde se unem à SMAD4 formando o complexo
que vai ao núcleo ativar a transcrição de genes alvo ou
inibir a transcrição de outros genes. A regulação do
receptor é feita pelas SMAD7 ou 6 que inibem a
fosforilação ou defosforilam SMAD 2/3 e pelas
oncoproteínas Ski e Sno que inibem o complexo
SMAD3/4 com a SMAD 4.
Ski Sloan Kethering Institute; Sno Ski novel gene
Figura 9. Na ausência do Wnt o fator
de transcrição catenina, associado
às proteínas Axin, GsK e APC é
ubiquitinizado e degradado nos
proteassomos. Ao reconhecer Wnt,
auxiliado pelo LPR (receptor para
lipoproteínas) o receptro frizzled é
ativado e ativa proteína G que ativa a
proteína disheveld; disheveld ativada
dissocia o complexo Axin, Gsk e APC
da -catenina que vai ao núcleo e
ativa genes da proliferação e
diferenciação.

Fator de crescimento chave para o câncer

de intestino -> WNT
Figura 10.Os receptores dos ligantes
do Hedgehog estão na membrana
(Patched; Ptc.) ou em endossomos
(Smoothness; Smo.) O receptor
Patched exerce efeito inibidor sobre
Smoothness, mantendo-o
sequestrado nos endossomos. Na
ausência de um ligante do Hedgehog
(Hh) o fator de transcrição Gli (Gli 1 ,2
ou 3) está associado à proteína Sufu
nos microtúbulos (MT) do cílio
primário, sendo transportado para
degradação em proteassomos;
peptídeo originado da proteólise
parcial de Gli (GliR) exerce efeito
repressor sobre genes alvo do fator de
transcrição. Na presença de um dos
agonista do Hedgehog (Sonic,Indian
ou Desert) desaparece a inibição de
Smoothess que é translocado para a
membran no cílio primário e induz o
desligamento de Sufu do fator de
transcrição Gli, possibilitando o
deslocamento desse fator até o núcleo
onde ativa os genes alvo.
 O processo da diferenciação celular

A célula progenitora tem

numero limitado de
replicação e depois vão para
diferenciação.

** dar uma olhada em

células tronco.

CT multipotentes
Células progenitoras
 Células tronco
Generalidades

autorenovação
Célula progenitora
tem capacidade
limitada de
proliferação ...........................................

prgenitores quiescência
Diferentes células de diferentes tecidos
plasticidade
 Células tronco embrionárias

Mórula até 8 blastômeros ectoderma

Multipotentes mesoderma
endoderma
Totipotentes

Pluripotentes
Células tronco no adulto

Célula tronco
mesenquimal

ILCs

MAITs

Célula tronco
hematopoiética
 Células tronco induzidas
SERIA O PROCESSO DA DIFERENCIAÇÃO REVERSÍVEL?

Céluls tronco ectodérmica Células tronco neuroectodérmica

Célula da basal ? neuroblasto

?
(progenitora) Cada célula tronco
segue
queratinócito neurônio
um programa
para sofrer
diferenciação
Células tronco mesenquimal
Céluls tronco endodérmica
Célula progenitora ? mioblasto
?
Hepática (célula oval)
Hepatócitos e epitélio biliar músculo cardíaco
A CÉLULA DIFERENCIADA
PODERIA SER DESDIFERENCIADA
E REPROGRAMADA
PARA NOVAS DIFERENCIAÇÕES?
 Núcleo de células diferenciada (epitélio intestinal) de sapo foi
colocado no citoplasma do ovócito do sapo e a células resultante
evoluiu e formou o embrião que evoluiu para girino e sapo adulto
Sir John B. Gurdon Campbell et al
1962
1997

Célula epitelial
intestinal
O núcleo da
células
diferenciadas
contem a
informação necessária
para formar
Novo todo o corpo
ovócito

Nesses experimentos o
Adult frogs derived from the nuclei of single somatic cells.
rendimento é baixo:  1%
GURDON JB.
Dev Biol. 1962 Apr;4:256-73
 Desdiferenciação e retorno ao estado de células tronco com ratomada
da diferenciação existe na natureza

Regeneração de Transdiferenciação tembém

membros em tritão existe na natureza

epitélio

mesenquima

Regeneração do
Cristalino no tritão
A indução de reprogramação celular obtida artificialmente em
células de mamíferos
Shinya Yamanaka
2006
Introdução via vetor viral dos 4YTF (Oct3/4,Sox2,Klf4,c-Myc_

O rendimento da
reprogramação
completa
é
baixo <1%

Pode ser induzida a se

diferenciar
Pode ser implantada em
em vários tipos
uma blástula
celulares in vitro
e se diferenciar em células
ectodérmicas,
hepatócitos endodérmica ou
mesodérmicas
Perspectivas abertas com a reprogramação celular e
Geração de iPSC
 Principais distúrbios do crescimento , proliferação e diferenciação das células

Crescimento
Hipotrofia
Hipertrofia
Proliferação e diferenciação
Hiperplasia
Hipoplasia
Metaplasia
Transdiferenciação
Displasia – neoplasia interepitelial (benigna) – é aquela que tem proliferação, diferenciação
mas não tem implantação em outros tecidos.
Neoplasia
HIPOTROFIA DE MÚSCULO ESQUELÉTICO
 Hipertrofia do miocárdio

Hipertrofia
concêntrica
normal

Hipertrofia
Hipertrofia e dilatação
normal
concêntrica

Hipertrofia
excêntrica

Hipertrofia
normal
concêntrica Hipertrofia
HIPERTROFIA NO MIOCÁRDIO excêntrica
HIPERTROFIA
 Hipertrofia excêntrica
(e dilatação)
Hipertrofia
normal concêntrica Hipertrofia
concêntrica

Hipertrofia
excêntrica
 HIPERPLASIA

Hiperplasia do epitélio estratificado pavimentoso

 HIPERPLASIA

Epitélio pseudoestratificado normal da fossa nasal

hiperplasia, com pregueamento do epitélio pseudoestratificado .

Ductos dde mama normal Hiperplasia do epitélio ductal
normal

HIPOPLASIA
MEDULA ÓSSEA
 Hipoplasia renal

Hipertrofia de gengivas
Junção escamo colunar
do epitélio cervical.

METAPLASIA

Metaplasia escamosa do epitélio colunar

 METAPLASIA

Metaplasia escamosa do epitélio respiratório

Epitélio pseudoestratificado ciliado (respiratório)

METAPLASIA
 METAPLASIA

MCOSA GÁSTRICA NORMAL

METAPLASIA INTESTINAL DA MUCOSA GÁSTRICA

 Metaplasia intestinal da mucosa gástrica
completa incompleta

CÉLULAS DE PANETH
METAPLASIA ÓSSEA EM ARTÉRIA DE DIABÉTICO COM CALCIFICAÇÃO DA MÉDIA
 PSEUDOMETAPLASIA

Tireoide normal

Bócio coloide com dilatação do folículo e compressão do epitélio

 Perda ou redução da
da diferenciação: DISPLASIA (NEOPLASIA INTRAEPITELIAL)
Neoplasia intraepitelial
(displasia)
O prognostico
(estadiamento) do câncer
vai ficando pior a partir de
quando a vai ficando
infiltrado na camada
adventícia (mais
profunda) e pela maior
quantidade de linfonodos
encontrados.

Quando piora o
estadiamento piora a
sobrevida.

Câncer in situ – já tem características de células neoplásicas mas ainda não invadiu outros tecidos . Mas é considerado maligno
já. Localizado apenas no epitélio .
 NIC I NIC 2 NIC 3

DISPLASIA (NEOPLASIA INTRAEPITELIAL) NO COLO UTERINO

ESTÔMAGO: METAPLASIA INTESTINAL COM DISPLASIA (NEOPLASIA INTRAEPITELIAL
GASTRICA)