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1. As células precisam controlar fortemente a síntese e a degradação dos ácidos graxos para que esses
processos aconteçam na “hora certa”. Quais são os mecanismos utilizados pelas células para controlar a
síntese de ácidos graxos?
Os principais pontos de regulação da síntese de ácidos graxos são: a regulação alostérica pelo citrato e a
regulação por fosoforilação induzida pela cascata de sinalização glucagon/insulina: Quando a
concentração de citrato aumenta no citosol, além deste ser utilizado como precursor da formação de
acetil-CoA, ele causa a polimerização da enzima acetil-CoA Carboxilase (ACC), ativando-a. Ou seja, esta
enzima pode ser encontrada na forma monomérica (inativa) ou polimérica (ativa). Na presença do citrato
ele é polimerizada e ativada. Por outro lado, a fosforilação inibe a enzima ACC, induzindo a sua
dissociação. A fosforilação também reduz a sensibilidade desta enzima à presença de citrato. A síntese
de ácidos graxos ocorre no citosol enquanto a oxidação ocorre na matriz mitocondrial. Esta separação
“espacial” também a importante para a regulação entre as duas vias. Para que os ácidos graxos sejam
oxidados, eles devem atravessa a membrana interna mitocondrial pelo sistema de transporte de
lançadeiras de carnitina. Quando o malonil-Coa, principal precursos da sintese de AGs, é formado pela
ACC, este inibe a atividade da enzima carnitina acil-transferase I, inibindo o transporte de AGs para a
matriz mitocondrial.
2. O nível de expressão da ácido graxo sintase (FASN) está diretamente relacionado com a progressão,
agressividade e metástase de diversos tipos de cânceres. Lee e colaboradores (2009) verificaram os
níveis de expressão da FASN em células normais e em células de câncer de mama. Os pesquisadores
utilizaram acetil-CoA marcado radioativamente. Assim, o ácido graxo formado incorporava a marcação
radioativa e com isso eram capazes de testar o efeito de uma droga (amentoflavona) na síntese de ácidos
graxos das células tumorais. Responda como e porque é possível avaliar a síntese de ácidos graxos
utilizando acetil-CoA radioativo? Se utilizássemos glicose com todos os carbonos marcados
radioativamente, também seria possível avaliar a síntese
de ácidos graxos?
O acetil-CoA citoplasmático é o bloco fundamental de construção dos ácidos graxos, já que é o substrato
da ACC que vai gerar malonil-Coa a partir da carboxilação do acetil-CoA. Na maior parte dos mamíferos,
a glicose é o principal substrato capaz de gerar este acetil-CoA. Como isto ocorre? A glicose é
metabolizada no citoplasma celular a piruvato. No interior da matriz mitocondrial este piruvato é
convertido a acetil-CoA pela enzima piruvato desidrogenase. Entretanto, o acetil-CoA aí formado é
incapaz de sair da mitocôndria. Ele então se condensa com o oxaloacetato, gerando citrato. No animal
bem alimentado, o citrato pode ser então translocado para o meio extramitocondrial, através de um
transportador específico. No citoplasma, citrato em presença de CoA e ATP, sofre clivagem, sendo re-
convertido à acetil-CoA e oxaloacetato. Portanto, se a glicose possuir todos os seus carbonos marcados
radioativamente, esta marcação aparecerá no acetil-CoA citoplasmático. Uma vez que este acetil-CoA
citoplasmático é o principal bloco de construção dos ácidos graxos, os ácidos graxos formados
apresentarão marcação radioativa. Como no experimento apresentado, os autores utilizaram células
íntegras para avaliar a síntese de ácidos graxos na presença e na ausência de uma droga, é possível
monitorar esta síntese tanto pela adição de acetil-CoA marcado, como pela adição de glicose marcada.
Resumidamente, a síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA citoplasmático ocorre da seguinte
forma: a enzima acetil-CoA carboxilase catalisa a formação de malonil-CoA, um composto de 3 carbonos,
a partir de acetil-CoA. Esta reação, chave do processo, ocorre em dois passos e requer ATP. Os malonil-
CoA(s) formados e acetil-CoA são os substratos da próxima enzima, o complexo ácido graxo sintase. Este
complexo requer NADPH como doador de elétrons. A síntese de ácidos graxos catalisada pela sintase é
quimicamente a reversão da beta-oxidação. Esta síntese ocorre em vários passos e basicamente consiste
de uma condensação (na primeira rodada, acetil-CoA com malonil-CoA), uma redução dependente de
NADPH, seguida por uma desidratação e finalmente mais uma redução dependente de NADPH). Ao final
da primeira volta temos, portanto, um composto de 4 carbonos pronto para sofrer condensação com
mais um malonil-CoA. Este processo irá se repetir enquanto o complexo tiver grande afinidade pela
cadeia que esta sendo formada. Ao atingir o número de 16C, a afinidade do complexo pelo ácido graxo
diminui, sendo este liberado no citoplasma.
3. Em relação a oxidação de aminoácidos, responda:
a) Explique a reação de transaminação.
Transaminação (caixa vermelha): transferência do grupo α-amino do aminoácido para o α-cetoglutarato.
Isso produz α-cetoácido e glutamato. O α-cetoácido corresponde ao esqueleto de carbono sem o
grupamento amino e o glutamato é a união do α-cetoglutarato com o grupo α-amino. Todo esse
processo de transferência é realizado pela aminotransferase (transaminase) e é conhecido como
transaminação.