Controle do Ciclo Celular

Profa. Suzana T. Cunha Lima

Instituto de Biologia (IBIO)
Universidade Federal da Bahia (UFBA)

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 Regulao do ciclo celular por crescimento
celular e sinalizadores externos
A manuteno da diviso celular controlada por sinalizadores
extra--celulares do ambiente e por sinalizadores internos.
extra
Um ponto regulador da maioria das clulas na estapa G1, mt
estudado em leveduras conhecido como START.
O contedo em nutrientes do ambiente, assim como a possibilidade
de acasalamentos so captados pela START.

Regulao do ciclo celular em leveduras

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 START em clulas animais
chamado de ponto de restrio
Proliferao nas clulas animais regulada
primeiramente por fatores de crescimento
externos que sinalizam propagao celular.
Passando do ponto de restrio as clulas
entram em fase S e no restante do ciclo celular.
celular.
Se os sinalizadores ambientais no estiverem
disponveis a clula entra em quiescncia e fica
no estgio G0.
G0.
Neste estgio elas ainda esto metabolicamente
ativas,, porm no em diviso.
ativas

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 Regulao do ciclo em clulas
animais por fatores de crescimento

A disponibilidade dos fatores de crescimento controlam o ciclo

celular em clulas animais num ponto do G1 tardio chamado ponto de
restrio.

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 Pontos de checagem
(check points)
points) do ciclo celular
Servem para assegurar que o
genoma completo tenha sido
passado para as clulas filhas.
G2 ir checar o DNA danificado
ou no replicado.
A presena de DNA danificado
tambm pode levar a suspenso
do ciclo no checkpoint em G1.
Na fase M um ponto de
checagem suspende a mitose se
os cromossomos no estiverem
corretamento alinhados nos
raios mitticos.

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 Controle do Ciclo Celular
1. Protenas citoplasmticas (principais agentes nas clulas animais)

2. Ciclinas
Ciclina D (G1); ciclinas E e A (S); ciclinas B e A (M)
Seus nveis de expresso se alteram durante o ciclo
3. Cdks (Cyclin-dependent kinases)
Cdk4 (G1); Cdk2 (S); Cdk1 (M)
Nveis estveis; deve ligar ciclina especfica (nveis flutuantes) para
ser ativada
Adiciona grupos fosfato para diferentes substratos proticos que
controlam o ciclo celular
4. APC (anaphase-promoting complex ou ciclossomo)
Ativa degradao de coenzinas permitindo a separao das
cromtides irms
Degrada ciclina B

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 Etapas do Ciclo Celular

1. Ciclina D (aumento da expresso em

G1) liga Cdk especfica e sinaliza a
preparao dos cromossomos para
replicao
2. Aumento da expresso de FPS (fator
de promoo da fase S).
3. FPS entra no ncleo e prepara a
clula para a duplicao do DNA
4. Nveis de ciclinas mitticas comeam
a cair (em G2)
5. FPM (fator de promoo da fase M)

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 Controle do Ciclo Celular

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 Ciclo celular embrinico

Clulas embrinicas iniciais se dividem rapidamente em clulas menores.

Durante o ciclo elas no crescem (faltando as fases G1 e G2) alternando
apenas as fases S e M.

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 Controle do Ciclo Celular na Meiose

1. O comportamento
diferenciado dos
cromossomos na meiose
requer alguns controles
especiais

1. Apesar disso, o controle

feito por muitos dos
complexos que controlam
a mitose (exs., FPM e APC)

2. Na meiose, FPM tbm

chamado de Maturation-
Promoting Factor por seu
papel no desenvolvimento
de ocitos

Saccharomyces cerevisiae
http://genesdev.cshlp.org/content/12/16/2560/F7.expansion

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 Controle de qualidade do Ciclo Celular
1. A clula pode interromper o ciclo celular por alguma falha
2. Dano severo e no-reparvel do DNA apoptose

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 p53
1. A protena p53 identifica DNA
danificado e bloqueia ciclo celular
em G1
2. P53 um gene supressor de
tumor
3. As duas cpias do gene p53
devem estar mutadas para que o
sitema falhe (recessiva)
4. Tem um papel na apoptose de
clulas danificadas, forando o
suicdio celular
5. Mais da metade dos cnceres
humanos apresentam mutaes
no gene p53 e protena p53
disfuncional

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 ATM
1. A proteina ATM esta
relacionada com a deteco
de danos no DNA (com a
ajuda de p53)
2. Mutaes no gene ATM
produzem uma protena
defectiva, incapaz de
controlar o ciclo celular e
iniciar o reparo do DNA
3. ATM (ataxia telangiectasia
mutated), alm do nome do
gene ou protena, tbm define
a doena
4. Pacientes com ATM
apresentam um risco elevado Ataxia se refere a coordenao ruim
(~100 vezes) de desenvolver telangiectasia a dilatao de vasos
cncer Afeta o cerebelum.

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 G0

1. Muitas vezes uma clula pode deixar temporaria ou

permanentemente o ciclo celular
2. A clula deixa o ciclo em G1 e entra em G0
3. Em G0 muitas esto fisiologicamente ativas (secreo,
ao imune, etc.) e muitas no reentram no ciclo
(diferenciao terminal)
4. Outras G0 reentram no ciclo; a maioria de nossos
linfcitos esto em G0, mas podem reiniciar o ciclo celular
em G1 e procedendo novos rounds de fases S e mitoses
5. Clulas G0 reprimem os genes necessarios para mitose
6. Clula tumorais no entram em G0 e so destinadas a
repetir ciclos celulares indefinidos

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 APOPTOSE

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 Introduo
1. Morte celular programada (organismos multicelulares)
2. Eventos bioqumicos levam a :
Alteraes de membrana,
Vesiculao
Encolhimento
Fragmentao nuclear
Condensao da cromatina
Fragmentao cromossmica
3. Determinam a morte da clula
4. Remoo dos debris

Necrose morte celular traumtica que resulta de injrias

celulares agudas

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 Apoptose
1. Confere vantagens ao organismo
2. Ex., diferenciao dos dedos
durante embriognese depende
de apoptose das clulas
interdigitais
3. Apoptose: ~ 60 bilhes de clulas
morrem/dia (humano)
peso de um indivduo/ano
4. Apoptose defeituosa doenas
5. Apoptose insuficiente
proliferao celular sem controle
Fgado murino com indicao de
(hipertrofias, megalias, cncer) clula apopttica

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 Funes

1. Terminao Celular
Clulas infectadas por vrus ou sob condies de estresse
(ex. carncia nutricional)
DNA danificado por radiao ionizante ou qumicos txicos

2. Homeostase
Organismo adulto nmero de clulas relativamente
constante
Proliferao deve ser compensada por morte celular
Se a taxa de diviso celular for superior a morte celular,
pode haver desenvolvimento de tumores
Se a taxa de morte celular for superior a de diviso celular,
pode haver hipotrofias

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 Execuo da Apoptose
1. Existem diferentes mecanismos e vias
sinalizadoras, h somente um mecanismo
efetor: ativao de caspases proteolticas
2. A clula apopttica tem morfologia
microscpica carcaterstica:
Encolhimento e arredondamento em
funo da protelise do citoesqueleto
Citoplasma denso com
empacotamento de organelas
Condensao de cromatina na regio
do envelope nuclear (picnose, marca
fundamental da apoptose)
Fragmentao do envelope nuclear e
cromatina.

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 Controle da Apoptose
1. Indutores extrnsicos
passam a membrana plasmtica ou transduzem um sinal
para efetuar resposta + ou
toxinas, hormnios, fatores de crescimento, xido
ntrico, citocinas, etc.
2. Indutores intrnsicos
em resposta ao estresse suicdio celular
calor, radiao, denutrio, baixa oxigenao, infeco
viral, ativao de receptores nucleares, variaes de pH
e ionicidade, etc
Ambos ativam a cascata de eventos sinalizadores que vo
culminar com a degradao programada da clula atravs
da ao de enzimas

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 Overview of signal transduction pathways

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 Controle da Apoptose

A complexidade do sistema permite que a clula

interrompa ou aborte a sinalizao da apoptose em
diferentes pontos do processo

Mltiplas protenas envolvidas entre dois mtodos

principais de regulao:

1. Regulao mitocondrial
2. Ativao de receptores de morte celular e caspases

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 Regulao Mitocondrial
Protenas apoptticas podem
atuar sobre mitocndrias

formao de poros nas

membranas das
mitocndrias
aumento da permeabilidade
vazamento de efetores da
apoptose, como SMACs
(second mitochondria-
derived activator of
caspases), citocromo c, etc.

Oxido ntrico pode alterar o

potencial de membrana nas
mitocndrias o que leva a um
http://www.reading.ac.uk/nitricoxide/intro/apoptosis/mito2.jpg
aumento de permeabilidade

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 Receptores de
morte celular e
caspases
1. A ligao de Fas ao seu receptor
induz apoptose pela ativao direta
da caspase-8. O ligante de Fas
consiste de 3 cadeias polipeptdicas.
2. Sua ligao induz a trimerizao do
receptor.
3. A caspase-8 ligada ao receptor via
molculas adaptadoras ento
ativado por autoclivagem.
4. Leva a ativao da cascata de
caspases e morte celular.

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 Remoo dos debris
1. Clulas em apoptose final exibem molculas fagocticas (ex.,
fosfatidilserina) na superfcie celular (marcadores de fagocitose)
Normalmente encontrada na superfcie interna da clula, mas se
re-distribui para o lado externo
2. Macrrfagos identificam estas molculas e promovem fagocitose
ordenada sem sinais de resposta inflamatria

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 Protooncogenes, Oncogenes e
genes supressores de tumor
Proto-oncogene:
Proto-
Gene normal, que qd alterado por mutao se torna um
oncogene, que contribui para o cncer.
Regulam a morte celular

Coreografam o ciclo vital celular

Promovem o crescimento, diferenciao e proliferao

celular.
Quando mutado, o proto-
proto-oncogene pode causar
multiplicaes excessivas.
include growth factors,
factors, growth factor receptors,
receptors, and cyclins
cyclins..
Oncogenes:
Verso defeituosa do proto-
proto-oncogene
Induz o crescimento celular desregulado.

Pode ocorrer na ausncia de fatores de crescimento

adequados
Uma nica cpia deste gene mutado pode levar
deregulao do ciclo.

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 Genes supressores de tumor: previnem a diviso celular. Mutaes
nos genes supressores de tumor resultam em perda deste controle
da diviso.

As 3 classes
de genes
envolvidas
com o
cncer

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 Fatores de crescimento (EGF) e
receptores

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 Referncias Bibliogrficas
A clula. Uma abordagem molecular. Cooper, G.M. E Hausman, R.E. 3
Edio. Editora Artmed. 2007. 716p.
Biologia Celular e Molecular. De Robertis (Jr.) Editora Guanabara
Koogan. 2003. 413p.
Growth of the plant cell wall. Cosgrove, D.J. Nature Reviews Molecular
Cell Biology 6, 850-
850-86 (2005).
Biologia celular e Molecular. Junqueira L.C.U.; Carneiro, J.; Guadalupe,
C; Andrade, T. J.; Jordo, B.Q.(2000). Ed. Glossrio: p. 316-
316-25.
Sociedade Brasileira de Bioqumica e Biologia Molecular (SBBQ): (SBBQ):
http://www.sbbq.org.br/v2/
Revista Brasileira para o Ensino de Bioqumica e Biologia Molecular.
http://www.bdc.ib.unicamp.br
Human Molecular Genetics. Strachan , T. e Read, A., BIOS Scientific
Publishers Ltd, 1999. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Molecular Biology of the Cell (on line),
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Walter,P. e Roberts, K. Ed. Taylor & Francis Group, 2008.
O papel do cido flico na preveno e na teraputica. Baluz, K. et al.
Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(4): 597- 597-607
www.garlandscience.com
http://images.google.com

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