Introdução

O ciclo celular é o processo biológico que permite que uma célula se divida em
duas células-filhas geneticamente iguais. Durante o ciclo celular, a célula necessita
não só de duplicar a quantidade de DNA, mas também a quantidade das restantes
macromoléculas e organelos. O tamanho da célula também aumenta, uma vez que, se
isso não acontecesse, a cada divisão as células ficariam cada vez mais pequenas. É
composto por duas etapas: a interfase, que compreende a fase G1, S e G2 e a mitose
que compreende a prófase, a pro-metáfase, a metáfase, a anáfase, a telófase e a
citocinese. A figura do ciclo celular não se encontra à escala: a fase G1 é muito longa e
a fase M é a muito curta.
No ciclo celular existem vários checkpoints, que evitam que a célula progrida no ciclo
celular se a fase anterior não estiver completa.
A duração do ciclo celular varia consoante o tipo de célula, como podemos ver nesta
tabela. Em células embrionárias de sapo o ciclo celular demora cerca de 30 minutos,
enquanto que células do epitélio intestinal de mamíferos demoram cerca de 12 horas.
A divisão celular é bastante importante uma vez que é responsável pelo crescimento
nos organismos pluricelulares, pela reprodução em organismos unicelulares, pela
renovação e regeneração de tecidos e pela manutenção da estabilidade genética ao
longo das gerações.

Interfase
A interfase é um período relativamente longo quando comparado com a fase mitótica.
É caracterizado por uma intensa atividade biossintética, transcrição de genes e síntese
proteica, reunindo as condições necessárias à divisão celular (crescimento em massa e
replicação do DNA). Compreende 3 períodos: G1, S e G2. Por vezes, a célula pode
entrar G0, um período de repouso no ciclo celular.

G1
Decorre imediatamente após a mitose. É o período mais variável do ciclo celular em
termos de duração, no qual ocorre uma intensa atividade biossintética,
nomeadamente ao nível da síntese de proteínas estruturais, enzimas e RNA,
necessárias à síntese de DNA. Há também aumento do número de organelos celulares,
o que leva a um notório crescimento da célula. Na transição entre a fase G e a fase S
inicia-se a duplicação dos centrómeros.

Caso a célula não apresente as condições intra e/ou extracelulares favoráveis entra em
fase G0, um estado de repouso. Continua a verificar-se um metabolismo ativo, mas, no
entanto, as células não têm capacidade para se dividir, ocorrendo também a repressão
ativa de genes necessários para a mitose. Esta etapa pode ser temporária (estado
quiescente) durante dias ou anos, até que, através de estímulos (condições ambientais
favoráveis, por exemplo), a célula reentra no ciclo celular (células hepáticas, por
exemplo), ou permanente, ocorrendo em células altamente diferenciadas,
incapacitadas de se dividir (por exemplo, células nervosas, neuronais, cardíacas).
Checkpoint G1/S
A progressão em G1 é regulada por dois checkpoints: Ponto de restrição e checkpoint
de danos de DNA.
O checkpoint ponto de restrição verifica se existe um ambiente extracelular favorável à
proliferação celular. Se o ambiente não for favorável à proliferação celular, a célula
entra então em G0.
O checkpoint de danos no DNA em G1 impede a progressão no ciclo celular na
presença de erros no DNA.
A estrutura do DNA é monitorizada de forma constante, já que qualquer alteração tem
de ser corrigida rapidamente, de modo a evitar a indução de mutações ou alteração
nos cromossomas, que na maioria dos casos causa morte celular.
Quando o DNA se encontra danificado, várias cinases aproximam-se do local do erro
no DNA permitindo a paragem do ciclo celular.
Ambos os checkpoints estão ausentes em várias células tumorais, sendo que estas
continuam a proliferar-se na ausência de sinais ambientais favoráveis ou com danos no
DNA.

Fase S
 Relicação semiconservativa do DNA (Bidirecional direção 5 para 3) – no final
teremos o dobro da quantidade de DNA.
 Síntese de histonas
 Replicação dos centríolos

Replicação do dna
 DNA helicases vão promover abertura da dupla cadeia de DNA, à frente da
forquilha de replicação este processo vai exigir a hidrolise de ATP – ruptura de
pontes de H. (esta forquilha sera assimétrica)
 SSB single strand DNA biding proteins – vao estabilizar as cadeias simples de
DNA que serviram de molde para a síntese das novas cadeias.
 Inicia-se nas origens de replicação onde será colocado um primer de RNA com
terminal 3oh livre (enzima primase) para permitir que a DNA polimerase se
consiga ligar
 Ler 3-5 e construir de 5-3
 DNA tem cadeias antiparalelas (5’-3’, e outra 3’-5’)
 Na cadeia leading (3 para 5) a DNA polimerase vai promover a replicação de
forma continua
 Na cadeia lagging (5 para 3) vamos ter múltiplos primers de RNA a que a DNA
polimerase se vai ligar promovendo a síntese de DNA entre os primers –
fragmentos de okasaki. Posteriormente a RNAse remove o primer de rna e a
polimerase de reparação sintetiza DNA
 DNA ligase faz a junção dos fragmentos de DNA (estabelece lig fosfodiester)

Nota: sliding clamp

A DNA polimerase tem ainda a capacidade de corrigir possiveis erros que possam
ocorrer. Estes erros podem ser devido:
 a alterações na geometria da helice formando-se pontes de h entre g e t
ou
 à incorporação de formas tautomericas das 4 bases de dna formando-se pares
do tipo C-A ou T-G sem alterar a geometria da helice.
Proofreading
 dna polimerase muda de conformação apos a lig do nucleótido antes de ser
ligado convalentemente, verificando o emparalhamento.

 Actividade exonucleolitica 3 para 5.

 Paragem da polimerização por não emparalhamento de bases nao
complementares
 Dna polimerase pela atividade exonuclease remove os nucleótidos não
emparelhados
 Continua a polimerização

Dna topoisomerases vão impedir enrolamentos da cadeia de dna originados pela

abertura da mesma pela helicase, ao originar nicks nos quais a cadeia de DNA poderá
rodar.
Para garantir que a re replicação do ADN não ocorra a fase de iniciação da replicação
do dna esta dividida em 2 etapas . No final da mitose inicio de G1 o complexo pré-
replicativo liga-e as origens de replicação (a síntese de Dna só é possível em origens
que comtem um pré-RC). No incio da replicação os componentes deste complexo vão
nuclear a formação do complexo pré-iniciação que vai conter as enzimas necessárias à
replicação que enumeramos anteriormente.

Fase G2
 Incluída na interfase
- Crescimento da célula continua
- Síntese de proteínas
- 4 horas de duração
- Dobro da quantidade de DNA (4n )
 - Síntese de moléculas necessárias à divisão celular (por exemplo centríolos-
duplicação inicia na fase s e termina no fim do período G2)
- Cromossomas bem visíveis em microscopia

Check-point G2-M

 sistema de controlo que atrasa a entrada da célula em mitose

Na transição da fase G2 para a fase M o sistema de controlo é responsável por verificar

se o DNA não se encontra lesado e se a replicação ocorreu com sucesso.

 A ciclina que atua em G2 responsável pela entrada da célula na mitose é

a M-ciclina que forma o complexo ativo M-Cdk

 Quando este complexo é formado, este é imediatamente fosforilado em

dois locais adjacentes por uma proteína inibidora (cinase)-Wee 1
 Esta modificação deixa o complexo M-Cdk inativo até os dois grupos
fosfatos serem removidos por uma proteína ativadora (fosfatase-Cdc25).

Na transição de G2-M a ativação deste complexo é suprimida por inibição da

fosfatase requerida para a sua ativação.
Para a célula entrar em mitose os fosfatos têm de ser removidos por ativação do
Cdc-25.
Assim:
 Quando o DNA se encontra lesado ou não está completamente replicado
o Cdc-25 é inibido não havendo remoção dos grupos fosfatos.
 Como resultado a M-Cdk permanece inativa e a Fase M é atrasada até os
danos serem reparados e o DNA todo replicado.

Os complexos M-Cdk acumulam- se durante a fase G2 sendo só ativados no fim

desta fase.

Se não tiver ocorrido nenhum dano e o DNA tiver ficado todo replicado; ou se os
erros tiverem sido reparados o complexo M-Cdk é então ativado.
 Quando ativado este complexo consegue ativar indiretamente mais complexos
M-Cdk adicionais (fosforilação e ativação de mais Cdc25).
O complexo M-Cdk também desliga a cinase inibitória(Wee1), promovendo
assim a produção de mais complexos M-Cdk ativados.
O aumento abrupto deste complexo conduz à saída da célula de G2 para iniciar
a fase M.

A M-Cdk é responsável por alguns rearranjos que ocorrem no início da mitose:

 Induz a formação do fuso mitótico
 Ajuda à preparação dos cromossomas sendo responsável pela
fosforilação das condensinas que se associam ao DNA e que são
responsáveis pela sua condensação.
 Fosforila microtúbulos associados a proteínas influenciando assim a
estabilidade dos mesmos. ( reorganização do citoesqueleto)
 Quebra invólucro nuclear
 Perda de adesão entre as células e a matriz extracelular
 Reorganização do retículo endoplasmático e do complexo de golgi

Mitose
Após o checkpoint G2/M segue-se outra etapa do ciclo celular, a fase mitótica, que
dura entre 2% a 5% do tempo total de duração do ciclo. Sendo que é nesta etapa
que o núcleo da célula mãe se divide dando origem a dois núcleos filhos
geneticamente idênticos entre si e à célula mãe. Note-se que os novos núcleos
possuem um número diploide de cromossomas.
Esta etapa compreende cinco fases sendo estas a profase, a prometafase, a
metafase, a anafase e a telofase. É importante realçar que, paralelamente à mitose,
ocorre a citocinese onde se verifica a divisão do citoplasma.
Profase
A M-Cdk é uma proteína cinase que proporciona a maioria dos acontecimentos nos
estágios iniciais da mitose, pelo que a sua quantidade aumenta abruptamente no
inicio da mitose.
Na profase os cromossomas replicados, cada um composto por dois cromatídios
irmãos, condensam-se.
Inicia-se a formação do fuso acromático sendo este uma estrutura especializada e
temporária formada por microtúbulos que medeiam o movimento e posicionamento
dos cromossomas durante a mitose. Este fuso apenas existe devido à presença de
centrossomas que são organelos que atuam como centros organizadores dos
microtúbulos, sendo separados no fuso por motores de dineína, cinesina 5 e 14.
Estes garantem a bipolaridade do processo.
O fuso é constituído por três classes de microtúbulos:
- Microtúbulos astrais- estendem-se dos centrossomas ao córtex celular, orientam o
fuso no eixo da divisão celular
- Microtúbulos dos cinetocoros-envolvidos na ligação dos polos do fuso aos
cinetocoros dos cromossomas (responsáveis pela captura dos cromossomas)
- Microtúbulos polares- estendem-se de um centrossoma até ao outro, estando
envolvidos na manutenção da estrutura do fuso.
Nesta fase verifica-se, ainda, o aumento da instabilidade dinâmica dos microtúbulos,
devido à M-Cdk fosforilar proteínas relacionadas com a estabilidade dos filamentos
dos microtúbulos. Daqui resulta o rápido crescimento (adição de tubulina) e
encolhimento dos microtúbulos, permitindo a orientação destes no fuso. Note-se
que esta instabilidade não é exclusiva da profase.
Prometafase
Caracteriza-se por ser a fase mais longa da mitose. Verifica-se a desintegração do
invólucro nuclear, por fosforilação de uma lamina nuclear, formando pequenas
vesículas de membranas. Assiste-se, também, à ligação dos microtúbulos aos
cromossomas através de um complexo proteico - o cinetocoro. Aquando da
aproximação lateral entre o microtúbulo e o cinetocoro, uma variante
citoplasmática de dineína leva à captura dos cromossomas sendo estes depois
movimentados. Cada cromossoma, visto ser constituído por dois cromatídios
irmãos, apresenta dois cinetocoros (em lados opostos do cromossoma).
Eventualmente, os microtúbulos ligam-se aos cinetocoros e por sua vez o
microtúbulo cinetocoro liga o cromossoma a um polo do fuso acromático. Visto cada
 cinetocoro estar em faces opostas do cromossoma, cada cromatídio é levado para
polos opostos do fuso. Contudo, podem existir erros nas ligações entre os
cinetocoros e os microtúbulos.
É nesta etapa que os cromossomas iniciam o alinhamento no equador da célula.
Note-se que o final desta etapa é marcado pela ligação de todos os cinetocoros
cromossomais a microtúbulos. Na espécie humana, cada cinetocoro liga-se a 20-40
microtúbulos.

Metafase
 Os cromossomas vão-se alinhar no plano equatorial da célula, ou seja, (equidistantes
dos dois polos.

 Nesta fase o balanço entre as forças de tensão (que direcionam os

cromossomas para os polos) e as forças de coesão (entre os cromatídeos que
impedem a sua separação até que tenham sido estabelecidas todas as lig ao
fuso acromático).

Na formação do plano equatorial vão estar envolvidos os microtúbulos e motores que

vao auxiliar a sua organização na separação dos centrossomas teremos a
 Cinesina 5 vai promover arranjos de feixes paralelos, desliza os microtúbulos que estão
orientados em sentidos opostos uns sobre os outros.

 Cinesina 4 direciona-se para as extremidades mais dos microtúbulos e impulsiona as

extremidades menos para longe dos cromossomas

 E a dineina citoplasmática e a kinesina 14 vao igualmente ligar-se em + e mover-se para

– promovendo a formação dos polos do fuso

As Cinesinas 4 e a 10 vao ter o papel de puxar os cromossomas para o centro do fuso

acromático.

Na transição entre a metáfase e anafase.

A ligação dos cromossomas aos polos do fuso acromático e a formação da placa
equatorial vai ser monitorizada sendo que só se dará o desencadear da anafase após o
alinhamento de todos os cromossomas no plano equatorial.
 O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo
promotor da anáfase (APC/C), uma ubiquitina ligase que promove a destruição
proteolítica de principalmente duas enzimas a securina e as M ciclinas. Estas
proteínas ubiquitadas serão destuidas nos proteossomas. O atividade do APC/C
depende da sua ligação ao Cdc-20. Este processo vai ser explicado em maior
detalhe pelo grupo seguinte.

 O ponto de controlo de montagem do fuso - SAC (Spindle-Assembly

Checkpoint) - vai atrasar a progressão da célula para anáfase, até que todos os
cromossomas estejam corretamente ligados aos polos do fuso. Esta paragem
ocorre devido ao bloqueio da ativação do Cdc20-APC/C.

Anafase
Os cromatídeos irmãos separam-se de uma forma sincronizada e são puxados
lentamente para o polo do fuso ao qual estão agarrados.
Os microtúbulos do cinetocoro ficam mais pequenos e os polos do fuso também
se afastam contribuindo assim para a segregação do cromossoma.

 Esta fase inicia-se com a quebra da ligação da cohesina que une os

cromatídeos irmãos. Isto permite que cada cromatídeo ( agora
denominado cromossoma) seja puxado para o polo do fuso
correspondente.
 Isto permite que dois cromatídeos irmãos idênticos vão para
extremidades opostas.

 A ligação da cohesina é destruída por uma protéase denominada por

separase.
 Antes do inicio da anafase esta protéase encontra-se inativa devido à sua
ligação a uma proteína inibidora denominada de securina.
 No início da anafase a securina é marcada para destruição pelo APC
(anaphase promoting complexe). Uma vez removida a securina, a
separase fica livre para quebrar a ligação cohesina que une os
cromatídeos irmãos.

A anafase pode ser dividida em anafase A e B que ocorrem aproximadamente

em simultâneo.
Anafase A
Os microtúbulos do cinetocoro ligados aos cromossomas encurtam movendo-se
em direção ao polo respetivo.
A força motora provem essencialmente da perda das subunidades de tubulina
de ambas as extremidades dos microtúbulos dos cinetocoros.

Anafase B
Os polos do fuso afastam-se entre eles .

A força motora provem de dois tipos de proteínas motoras :

Cinesinas(vão do –end para o + end) - fazem deslizar os microtúbulos de polos

opostos uns sobre os outros na zona equatorial do fuso afastando assim os polos
do fuso um do outro.
Dineínas ( vão do +end para o –end)- estão ancoradas ao córtex da célula que
se encontra inferiormente à membrana plasmática e puxam os polos do fuso
para sentidos opostos.
Telófase
A telófase é caraterizada pela reorganização do involucro nuclear, pela desintegração
do fuso mitótico (despolimerização dos microtúbulos, incluindo os microtúbulos no
cinetocoro), pela formação membranar na região da placa equatorial, pela inflexão do
plasmalema e pela descondensação dos cromossomas. Verifica-se ainda a formação
dos núcleos filhos, através da desfosforilação do envelope nuclear e o
reposicionamento dos organelos celulares (o retículo endoplasmático e o complexo de
Golgi fragmentaram-se e migraram em direção aos polos das células filhas através de
interações com os microtúbulos dos centrossomas).

Citocinese
Como já foi referido anteriormente, a citocinese é um processo que ocorre
paralelamente à mitose, sendo que se inicia aquando da anafase (surge o anel
contrátil) e termina com o fim da telofase (anel desintegra-se). Na anafase verifica-
se a formação de um sulco na membrana perpendicular ao fuso mitótico. São os
microtúbulos os responsáveis por enviar sinais que determinam o plano de divisão
da célula. A ativação local da GTPase e RhoA e a desfosforilação dos substratos das
Cdks desencadeiam a montagem e contração do anel. Durante a citocinese, o
citoplasma de uma célula animal divide-se em dois em resultado da contração do
anel contrátil constituído por filamentos de actina e miosina. A atina e a miosina II
acumulam-se no anel e ao contraírem geram a força necessária à contração do anel.
Esta separação do citoplasma resulta na formação de duas células filhas cada uma
com um núcleo. Uma vez terminada a citocinese, as novas células restabelecem
 ligações com o substrato e reajustam contato com células vizinhas e com a matriz de
forma a ficarem acomodadas no tecido.
Após a citocinese a célula entra num estado estável G1 onde aguarda sinais para recomeçar
o ciclo celular.

Regulação do Ciclo Celular

Como foi mencionado anteriormente, o sistema de controle do ciclo celular ativa a

progressão do ciclo celular em 3 principais pontos de transição reguladora ou pontos
de verificação:
• PONTO DE RESTRIÇÃO no final da fase G1
- célula compromete-se à entrada no ciclo celular e à duplicação dos cromossomas
• PONTO DE VERIFICAÇÃO G2/M
- desencadeamento dos eventos mitóticos iniciais que levam ao alinhamento dos
cromossomas no plano equatorial da célula
• TRANSIÇÃO ENTRE A METAFASE E A ANAFASE
- estimula da separação dos cromatídeos irmãos para polos opostos, o que leva à
conclusão da mitose e à citocinese

CONTROLADORES POSITIVOS que estimulam a progressão da célula no ciclo celular:

Proteínas cinases: enzimas que fosforilam proteínas (adição de um grupo fosforilo) e
ativam-nas.
Proteínas ciclinas: só se tornam ativas quando ligadas a cinases; a sua concentração
varia de forma cíclica durante o ciclo celular.
Proteínas cinases dependentes de ciclinas (Cdks): proteínas cinases do ciclo celular,
sempre presentes mas podem não estar ativas.
Complexo ciclina-Cdk: intervém no controlo do ciclo celular, sendo constituído por
cinases heterodiméricas, formadas por ciclinas (subunidade reguladora) e Cdk
(subunidade catalítica).
CONTROLADOR NEGATIVOS inativam as funções dos controladores positivos que
param a progressão do ciclo celular:
Cdki: proteínas inibidoras de Cdk.
Complexo ubiquitina: impede a progressão da célula no ciclo celular através da
degradação das ciclinas.
Fosfatases Específicas: Removem o fosfato essencial para ativção do complexo Cdk-
ciclina OU adicionam mais um fosfato, bloqueando a atividade da cinase.

O controlo do ciclo celular é efetuado por uma família de cinases heterodiméricas –

CINASES DEPENDENTES DE CICLINAS (Cdks)

A atividade das Cdks aumenta e diminui durante o ciclo celular, o que leva a mudanças
cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais
eventos do ciclo celular. No entanto os níveis de Cdk mantêm-se constantes ao longo
do ciclo celular.
Estas mudanças cíclicas das Cdks são reguladas por um complexo de enzimas e de
outras proteínas que regulam essas cinases, sendo o mais importante dos reguladores:
a CICLINA, razão pela qual as Cdks têm de estar fortemente ligadas a uma ciclina para
terem a atividade da cinase.

NOTA: As ciclinas, contrariamente às Cdks, vão-se sintetizando e degradando ao longo

do ciclo celular, pelo que os seus níveis sofrem alterações.

Para além disto, vários mecanismos adicionais ajustam precisamente a atividade das
Cdks em estágios específicos do ciclo celular:
• Cinases e fosfatases que modificam Cdks:
Cinase Ativadora de Cdk (CAK) Fosfatase Cdc25
Cinase Wee1

• Proteínas inibidoras de Cdk (CKls):

P27 P16
P21

• Ligases de ubiquitina e seus ativadores:

APC/C
Cdc20
Cdh1
SCF
Atuação dos complexos ciclina-Cdk:

1. G1

2. G1/S

Transição G1-S:
Ciclina D
A sua sintetização resulta da estimulação por parte de fatores extracelulares de
crescimento que controlam a progressão das células ao longo do ponto de restrição
da fase G1

Assim enquanto estiverem presentes os fatores de crescimento na fase G1, os

complexos de Cdk4-6/Ciclina D conduzem as células através do ponto de restrição

IMPORTANTE:
Alterações na regulação da Ciclina D contribuem para a perda da regulação de
crescimento - característico das células cancerígenas.
Assim, as mutações resultantes de uma contínua expressão não regulada da
Ciclina D contribuem para o desenvolvimento da variedade de cancros humanos, como
é o caso do cancro da mama.

O ponto de restrição regula a expressão de genes necessários à progressão no ciclo

celular através das proteínas:
 pRb
 E2F.

Proteína E2F:
• Fator de transcrição, ativando vários genes que codificam proteínas envolvidas
na síntese de DNA
• Atua no final de G1
• Estimula a transcrição de genes que codificam as ciclinas A e E e Cdk2, que
permitem a progressão do ciclo celular

Proteína Rb (proteínas de retinoblastoma):

• Promove a desacetilação e metilação das histonas, o que leva a que a
cromatina assuma uma forma tridimensionalmente inativa

NOTA: Gene Rb – Retinoblastoma ----------- GENE SUPRESSOR DE TUMOR que leva à

inativação do desenvolvimento do tumor

Enquanto estiverem presentes os fatores de crescimento da fase G1, os

complexos Cdk4-6/ciclina D conduzem a célula através do ponto de restrição
 inicialmente, a E2F encontra-se inativa através da sua ligação à pRb
A interação pRB e EF2 com regiões promotoras alvo impede a transcrição de vários
genes, bloqueando a progressão no ciclo celular

A E2F liga-se à sequência alvo na presença ou ausência da pRb. No entanto, a

pRb atua como repressor, pelo que o complexo pRb/E2F suprime a transcrição dos
genes reguladores E2F

Assim, para passar o ponto de restrição é necessário:

1. Fosforilação da pRb pelo complexo Cdk4-6/Ciclina D
2. Dissociação da pRb e da E2F
3. Ativação da E2F
4. Ativação da transcrição dos genes necessários à entrada na fase S (gene alvo)

A progressão ao longo do ponto de restrição e a entrada na fase S é mediada

pela ativação do complexo Cdk2/Ciclina E
1. Fosforilação do p27 e a sua marcação para ubiquitação
2. Ativação do Cdk2
3. Degradação do p27
4. Ativação do complexo Cdk2/Ciclina E
5. Ativação da proteína helicase MCM na origem de reploicação
6. Iniciação da Fase S
A síntese de Ciclina E é estimulada pela proteína E2F seguida da fosforilação da pRb

A atividade da CDk2/ciclina E é inibida em G0 e na fase incial de G1 pelo Cdk inibidor

p27, sendo esta inibição aliviada por diversos mecanismos à medida que a célula
progride na fase G1
1. Ligação do p27 ao complexo Cdk4-6/Ciclina D
2. Aumento da Ciclina E
3. Complexo Cdk4-6/Ciclina D deixa de estar ligada ao Cdk2/Ciclina E

Checkpoint de danos do DNA em G1:

A paragem do ciclo celular nos pontos de verificação de DNA danificado é iniciada
pelas proteínas quinases ATM ou ATR – componentes de complexos proteicos que
reconhecem DNA danificado ou não replicado.

A proteína p23 – proteína supressora de tumores – é essencial neste ponto de controlo

(encontra-se mutada em cerca de 50% dos cancros humanos)

Os níveis de p53 são regulados pela proteína Mdm2 – promove a degradação da p53
quando os seus níveis são elevados
A fosforilação estabiliza a p53, caso contrário esta degradava-se rapidamente,
resultando num rápido aumento nos níveis de p53 na resposta ao DNA danificado
A p53 é um fator de transcrição que quando estabilizada promove a transcrição da
proteína p21 – inibe os complexos ciclina-Cdk em G1, essenciais para a célula entrar na
fase S
 Assim, NIVEIS ELEVADOS DE P53 impedem a célula de entrar na fase S,
permitindo-a CORRIGIR OS DANOS PRESENTES NO SEU DNA

1. Danos do DNA

2. Fosforilação da p53 pela cinase ATM

3. Estabilização da p53

4. A Mdm2 fica impedida de se ligar à p53

5. Não ocorre a degradação da p53

6. Transcrição da p21

7. Inibição do complexo Cdk2/Ciclina E

8. Célula não entra na fase S

9. Reparação dos danos do DNA

IMPORTANTE:

A perda de funcionalidade da p53 tem como resultado mutações que impedem

a paragem do ciclo celular como resposta ao DNA danificado, assim o DNA é replicado
e passado às células-filhas em vez de ser corrigido

Estas transmissões de DNA danificado provocam um aumento da frequência de

mutações e geralmente instabilidade no genoma celular, o que contribui para o
desenvolvimento do cancro

Checkpoint G2 – M

• Proteínas que intervêm na regulação da transição da fase G2 para a fase M.

• Tipos de sinalização que transmitem.
• O DNA está todo replicado?
• Todo DNA danificado foi reparado?

Checkpoint de danos no DNA em G2:

o Impede a entrada em mitose de células com DNA danificado ou em caso de
replicação incompleta.
o Possibilita à célula a correção de erros no DNA antes de entrar em mitose.
o No caso de impossibilidade de reparação vão ser desencadeados mecanismos
de apoptose ou morte celular.
o Envolve 3 componentes: sensores (Rad1 e Rad9), transmissores (cinases como
ATM), e efetores (Chk1).

A entrada da célula na fase mitótica requer a atividade de uma proteína

heterodimérica – o MPF (Fator de Promoção da Maturação) que é composto pelo
complexo ciclina B/Cdk 1 e que se encontra presente no citoplasma não estando ativo,
apresentando-se em maior quantidade quando a célula vai entrar em mitose e em
menor quantidade quando chega ao fim da mesma.

Funções do MPF:
Promove a entrada em mitose, desencadeando uma série de acontecimentos como:
• Desintegração do invólucro nuclear;
• Condensação da cromatina;
• Reorganização radical do citoesqueleto;
• Perda de adesão entre as células e a matriz extracelular;
• Reorganização do retículo endoplasmático e complexo Golgi.
Para que ocorra a ativação deste composto é necessário que:
o As duas subunidades estejam ligadas entre si;
o Fosforilação do Cdk1 no T-loop através da cinase ativadora CAK (Cdk–activating
kinase);

Ocorre também, ao mesmo tempo, a fosforilação inibitória numa tirosina localizada no

local onde se liga o ATP (promovida pela enzima Wee1). Pelo que este complexo se
mantém inativo durante a fase G2.
No momento em que as fosfatases Cdc 25 são ativadas (sofrem fosforilação) por
proteínas como Plk (polo-like kinase), estas vão também desfosforilar a tirosina
inibitória na Cdk1, permitindo a ligação do ATP ao complexo ciclina B-Cdk1 e ativação
do mesmo.
A partir do momento que a célula continua o seu ciclo celular, passando para a fase
mitótica, a ciclina B vai ser degradada e a Cdk1 vai sofrer a fosforilação.

No caso de existirem danos no DNA, as proteínas cinases como a ATM (ataxia

telangiectasia) ou ATR (ataxia talangiectaisa-related protein) e RAD 1 e RAD 9 vão ser
ativadas, tendo como alvo outra cinase, a Chk1, que vai regular a atividade de
diferentes complexos Cdk-ciclina, incluindo o Cdk1.
Esta regulação vai ocorrer através da fosforilação da proteína Cdc 25, por parte da
Chk1, que a vai tornar inativa.
Como já sabemos a proteína Cdc 25 tem um papel importante na entrada da célula em
mitose (desfosforilação do Cdk1), logo, a sua inativação vai impedir que a célula possa
progredir no ciclo celular.
A célula vai então manter-se neste estado de vida latente até que ocorra uma de duas
opções:
Reparação dos danos ocorridos durante a replicação semiconservativa do DNA;
Na eventualidade de não ser possível essa reparação – a apoptose.
No caso de existir uma falha neste checkpoint pode levar ao aparecimento de células
cancerígenas.

Checkpoint M/ Spindle Assembly Checkpoint (Ponto de controlo/restrição M)

• Função
Este checkpoint inicia-se após a formação do fuso acromático (depois do início da
mitose, na protometafase) de modo a compreender se a estrutura deste se encontra
em boas condições para que ocorra a separação dos cromatídeos-irmãos na célula.
Assim, o checkpoint assegura que os microtúbulos do fuso estão bem ligados e que os
cromossomas estão alinhados corretamente na placa metafásica para que possam ser
distribuídos corretamente pelas células-filhas.
Se o fuso acromático se encontra bem formado, ocorre um processo que empurra a
célula para o início da anafase. Caso contrário, a mitose é impedida de progredir da
metáfase para a anafase.
• Como funciona
Os microtúbulos que formam o fuso mitótico crescem durante a protometafase,
formando ligações com os cinetocoros.
- Se a orientação é bipolar (cada cromatídeo se encontra ligado a um microtúbulo de
pólos diferentes) e todos os cromatídeos se encontram ligados aos microtúbulos pelo
cinetocoro, então a ligação destes ocorreu normalmente, pois significa que cada
célula-filha receberá uma cópia de cada cromossoma da célula-mãe. Assim, ativa-se o
complexo promotor da anafase ou ciclossomo (anaphase promoting complex, APC/C),
que é o principal regulador da transição da metáfase para a anáfase no ciclo celular
quando ativo. O APC/C é uma ubiquitina ligase que estimula a proteólise de proteínas
reguladoras envolvidas na saída da mitose, como a securina (protege as ligações que
mantêm os cromatídeos-irmãos unidos) , M-ciclinas e S-ciclinas, mas o APC necessita
de se associar às subunidades ativadoras Cdc20 e Cdh1 para que estas regulem a
proteólise.
Assim, o APC catalisa a ubiquitinação e destruição da securina e das M-ciclinas.
A securina inibe a separase, uma enzima que degrada as coesinas presentes nos
cromossomas, separando os cromatídeos irmãos e começando a anáfase.
- Se o checkpoint deteta que a ligação entre os microtúbulos e o cinetocoro é fraca,
monopolar ou o fuso se encontra danificado, acumulam-se certas proteínas no
cinetocoro, as MAD (Mitotic Arrest Deficient; Mad1, Mad2 e Mad3) e as BUB (Budding
Unhibite by Bensimidazole; Bub1 e Bub2), impedindo a progressão para a anáfase que
enviam um sinal (wait anaphase signal) que inibe a ativação do complexo APC/C ao
ligarem-se à proteína Cdc20. Isto mantém os cromatídeos-irmãos unidos, e
consequentemente a célula em mitose até o problema ser resolvido. Quando isto
acontece, as Mad e as Bub separam-se dos cinetocoros, ativando o complexo APC/C.
A progressão do ciclo celular nesta fase ocorre pela destruição de proteínas, e não pela
fosforilação destas como se verifica no resto deste ciclo.

• Erros no Chekpoint
Se separação dos cromatídeos-irmãos tiver ocorrido com erros, estes vão afetar as
células filhas negativamente – perdem ou ganham cromossomas (aneuploidia), o que
leva à apoptose da célula na maioria dos casos, excerto raras exceções como a
trissomia 21.
COMO É QUE AS CÉLULAS SE DIVIDEM EM DUAS?
Um dos pressupostos fundamentais e principais da biologia celular é que as células se originam
a partir de outras pré-existentes, através de um processo designado mitose. A mitose é portanto
um processo contínuo de divisão celular no qual a partir de uma célula mãe se originam duas
células filhas com a mesma composição genética (mesmo número e tipo de cromossomas),
mantendo assim a composição e teor de DNA característico da espécie. A mitose integra o ciclo
celular (espaço que decorre entre duas mitoses) pois para que se formem duas células filhas
geneticamente iguais, tem de haver, anteriormente uma sequência de eventos que preparem a
célula. O ciclo celular compreende duas etapas: a interfase e a fase mitótica. A interfase é
caracterizada pelo crescimento celular e pela replicação do DNA, tratando-se de um período de
grande atividade biossintética, transcrição genética, síntese proteica e crescimento em massa.
Compreende 3 fases distintas: fase G1 na qual a célula se encontra metabolicamente muito
ativa e cresce continuamente; fase S onde ocorre a replicação semiconservativa do DNA; fase
G2 na qual o crescimento continua com a síntese das proteínas necessárias para a mitose. A fase
mitótica engloba a profase (condensação do DNA, início da formação do fuso acromático e
desintegração do invólucro nuclear), metafase (alinhamento dos cromossomas no plano
equatorial), anafase (separação dos cromatídeos) , telofase (regeneração do invólucro nuclear,
desintegração do fuso mitótico e descondensação dos cromossomas) e citocinese (divisão do
citoplasma por um anel contráctil). Alguns autores consideram que entre a profase e a metafase
ainda se pode inclui uma outra etapa, a prometafase.

O QUE CONTROLA A DIVISAO CELULAR?

A divisão celular é controlada por pontes de controlo, que impedem erros durante a divisão
celular, uma vez que funcionam como pontos de verificação e retroalimentação que previnem
a entrada na fase seguinte do ciclo até que os acontecimentos da fase anterior estejam
completos com sucesso. Deste modo garantem a estabilidade energética e evitam que os
cromossomas incompletos ou danificados se repliquem e sejam transmitidos para as células
filhas. No ciclo celular existem 3 checkpoints: G1 ou start ou ponto de restrição, G2/M e M.

PORQUE É QUE AS CÉLULAS NORMALMENTE SE DIVIDEM DE FORMA CONTROLADA E

NÃO SE DIVIDEM SEMPRE DESCONTROLADAMENTE?
As células não se dividem sempre descontroladamente devido à existência de genes supressores
do tumor. Estes são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou
indicam quando as células devem morrer (processo conhecido como apoptose ou morte celular
programada). Reduzem portanto a probabilidade de uma célula num organismo se tornar um
tumor, o que pode ocorrer quando os genes supressores de tumores não funcionam
corretamente pois há inativação da sua função inibitória.

https://www.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-
cancer/a/cell-cycle-checkpoints-article

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9894/

O QUE É O BRCA1 E PARA QUE SERVE?

O BRCA1 (breast cancer 1) é um gene humano, presente no cromossoma 17. É constituído por
1863 aminoácidos e divide-se em três domínios: “RING domain” composto por duas hélices-α
(responsáveis pela ligação deste gene com o BARD1, o que aumenta a atividade da ubiquitina
ligase, o que é essencial para a função de supressor de tumores deste gene, sendo que a proteína
em questão deteta proteínas mal-formadas, para que sejam degradadas; um ring finger e dois
catiões de zinco ligados que estabilizam a estruturada molécula. O segundo domínio são os
exões 11-13, que têm uma zona (SCD) que é fosforilada por ATMs, ativos quando há danos no
DNA. O último domínio é formado por dois C-terminal domains ou BRCT domains, que atuam
como domínios de ligação fosfo-proteíca.
Este é um gene supressor de tumores ou anti-oncogene, ou seja, é um gene que codifica uma
proteína (com o mesmo nome) que tem efeito repressivo na regulação do ciclo celular e/ou que
promove a apoptose.
No caso do BRCA1, as proteínas codificadas por este gene atuam como proteínas de reparação
do DNA, o que o torna num "caretaker gene", pois atua como estabilizador do genoma ao
reparar quebras na dupla hélice ou erros na divisão celular, podendo até levar à morte celular.
Assim, uma mutação no BRCA1 que faça com que a proteína resultante não se forme ou não
funcione corretamente leva a uma não reparação ou reparação deficiente dos erros do DNA.
Isto aumenta a probabilidade de desenvolvimento de alterações no genoma o que pode levar a
cancro. 1 em cada 1000 pessoas herda este gene com a mutação.
Normalmente, este gene está ativo nas células mamárias e uma mutação hereditária nele
aumenta o risco de cancro da mama e/ou cancro dos ovários, nos indivíduos do sexo feminino.
Nos do sexo masculino, aumenta a probabilidade de cancro na próstata, embora o BRCA2
aumente a possibilidade de cancro da mama, nos homens.
Segundo as estatísticas, nas mulheres, 20/25 em cada 100 cancros da mama causados por
fatores hereditários provêm de mutações no BRCA1 e BRCA2 (outro tipo de supressor de
tumores ativo nas células mamárias) e 15 em cada 100 cancros dos ovários advém de alterações
nestes mesmos genes.
Esta mutação nestes genes pode ser herdada tanto pela mãe, como pelo pai do indivíduo e, caso
isso aconteça, os efeitos da mutação no BRCA1 (ou no BRCA2) são visíveis mesmo que a pessoa
em questão apenas tenha um dos genes mutados. Isto significa que o gene mutante de BRCA1
é dominante sobre o "gene normal".
Resumindo, o BRCA1 é um gene que controla a proliferação de células deficientes,
maioritariamente da mama e dos ovários, através da correção de erros no DNA, impedindo que
células mutantes se dividam e, consequentemente, dificultando o aparecimento de cancros
nessas zonas.

PORQUE É QUE A ANGELINA JOLIE APESAR DE TER NASCIDO COM ESSA MUTAÇÃO
NÃO DESENVOLVEU LOGO CANCRO DA MAMA?
Começando do início, a Angelina Jolie, depois da mãe ter morrido com cancro do ovário, desco
briu que tinha um gene BRCA1 mutante herdado da mãe, o que, como já referi, aumentava-lhe
o risco de ter o mesmo cancro ou até o da mama. Por ter uma grande probabilidade de vir a d
esenvolver estes cancros, decidiu fazer uma dupla mastectomia e removeu os ovários.
Apesar de ter herdado a mutação da mãe, não teve logo à nascença nem na infância nenhum d
os cancros, pois este gene repara erros no DNA, erros esses que aparecem devido a fatores am
bientais externos, como o álcool, tabaco, drogas, exposição solar excessiva ou radiações, ou ao
aumento de falhas na replicação do DNA, transcrição ou tradução de RNA no ciclo celular com
o avanço da idade. Assim, a mutação existente no BRCA1 que lhe retira a capacidade de repara
r estes erros só afetará seriamente o indivíduo, podendo vir a causar-lhe cancros, em idades m
ais avançadas em que as mutações celulares sejam mais recorrentes.

WEBGRAFIA
https://en.wikipedia.org/wiki/BRCA1#Function_and_mechanism
https://en.wikipedia.org/wiki/BRCT_domain
http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2013/05/14/angelina-jolie-inherited-breast-cancer-and-the-br
ca1-gene/
https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-fact-sheet
https://www.youtube.com/watch?v=PPTN1RBQtu8
https://pt.wikipedia.org/wiki/Ubiquitina

O QUE SE DEVE FAZER QUANDO SE DESCOBRE QUE SE TEM ESTE TIPO DE MUTAÇÃO?

Quando se descobre que se tem uma mutaçao no BRCA1 o risco de vir a desenvolver certos
cancros é mais elevado;
Segum as estatisticas mais recentes, 55% a 65% das mulheres que heredam uma mutacao no
BRCA1 vem a ter cancro da mama ate aos 70 anos.
39% de mulheres que heredam uma mutacao no BRCA1 iram desenvolver cancro do ovario ate
aos 70 anos.
Estas mutacoes no BRCA1 tambem elevam o risco de desenvolver cancro das trompas de falopio
e cancro peritonal.
Homens e mulheres com mutacoes no BRCA1 tem um maior risco de desenvolver cancro no
pancreas.
Quando se obtem um resultado positivo no teste genetico existem varias opcoes disponiveis
para tratar o risco de vir a desenvolver cancro num futuro,
1. Triagem reforcada: E recomendado que mulheres que tenham uma mutacao no BRCA1
facam testes clinicos ( mamografias, resonancias magneticas etc) a partir dos 25 anos
periodicamente. Isto ajuda a detetar o cancro o mais rapidamente possivel e aumentar
a probabilidade de poder tratalo com éxito.
2. cirurgia profilactica: Consiste em remover a maior porcao de tecido ‘em risco’ posivel.
As estatisticas mais recentes mostraram que o risco de desenvolver cancro e reducido
por um 80% gracas a este tipode cirurgia preventiva.
3. Quimioprevencao: E o uso de drogas, vitaminas ou outros agente para reducir o risco
ou atrassar o desenvolvimento do cancro. Contraceptivos orais mostraram reducir o
risco de cancro de ovario por um 50% .

COMO TORNAR UMA CÉLULA NORMAL NUMA CÉLULA CANCERÍGENA?

Existem fatores externos e fatores internos que estão interrelacionados e que dependendo de
cada organismo podem causar cancro.
Os fatores externos relacionam-se ao meio ambiente e aos hábitos de um ambiente social e
cultural.
Os fatores internos são na maior parte das vezes geneticamente pre-determinados e estão
ligados a capacidade do organismo de se defender dos fatores externos.
Ambos fatores podem interagir aumentando a probabilidade de mutações malignas nos genes
eventualmente causando cancro.

De todos os casos, 80% a 90% dos cânceres estão associados a fatores ambientais. Alguns deles
são bem conhecidos: o cigarro pode causar câncer de pulmão, a exposição excessiva ao sol pode
causar câncer de pele, e alguns vírus podem causar leucemia. Outros estão em estudo, como
alguns componentes dos alimentos que ingerimos, e muitos são ainda completamente
desconhecidos.

O envelhecimento traz mudanças nas células que aumentam a sua suscetibilidade à

transformação maligna. Isso, mas o facto das células terem estado expostas mais tempo aos
fatores externos explica a razão por a qual o cancro e mais frequente em pessoas de idade mais
idade. Os fatores de risco ambientais de câncer são denominados cancerígenos ou
carcinogéneos. Esses fatores atuam alterando a estrutura genética (DNA) das células.

O surgimento do câncer depende da intensidade e duração da exposição das células aos agentes
causadores de câncer. Por exemplo, o risco de uma pessoa desenvolver câncer de pulmão é
diretamente proporcional ao número de cigarros fumados por dia e ao número de anos que ela
vem fumando.
Fatores de risco de natureza ambiental
Os fatores de risco de câncer podem ser encontrados
no meio ambiente ou podem ser herdados. A maioria dos casos de câncer (80%) está relacionada
ao meio ambiente, no qual encontramos um grande número de fatores de risco.
Hereditariedade
São raros os casos de cânceres que se devem exclusivamente a fatores hereditários, a pesar de
os fatores genéticos exercerem um grande papel no seu desenvolvimento.

GENES SUPRESSORES DE TUMORES E PROTO-

ONCOGENES
Os genes que poderão dar origem a cancro podem ser classificados em dois
grupos: genes que sofreram o ganho de função após a sua expressão e genes que
perderam a sua função, sendo que esse ganho ou perda contribuiu para a
desregulação do ciclo celular, não sendo possível o seu controlo. Como mutações que
resultam do ganho de funções temos o caso dos oncogenes.
Proto-oncogenes são genes que podem ter diferentes funções na célula, tais
como: emitir sinais que levam à divisão celular, regular a apoptose, ou até sinalizar
enzimas. As enzimas sinalizadas no interior da célula ativam proteínas chamadas
fatores de transcrição que, por sua vez, ativam os genes necessários para o
crescimento celular. A exposição a radiações e a certas substâncias, como alguns
químicos, pode contribuir para a ocorrência de mutações nos genes. Uma versão
mutada ou defeituosa de um proto-oncogene é designado de oncogene. A mutação
dos proto-oncogenes é dominante, logo basta que um dos alelos do proto-oncogene
seja mutado para que este deixe de exercer a sua função. Um oncogene aumenta a
produção das proteínas que estimulam a divisão celular, conduzindo assim a uma
divisão celular descontrolada, a uma taxa mais lenta de diferenciação celular e a um
aumento da inibição da morte celular programada (apoptose). Juntas, essas
características definem as células que se tornam cancerosas.
Existem três mecanismos que permitem produzir oncogenes a partir de proto-
oncogenes:
 mutações pontuais ou deleções num proto-oncogene, que resultam numa
proteína mutada capaz de conduzir a uma divisão descontrolada da célula;
 amplificação do gene de um segmento de DNA que contenha um proto-
oncogene, levando à sobre-expressão da proteína codificada;
 rearranjo cromossómico que ocorre principalmente por translocações que
podem originar novas sequências reguladoras ou criar um gene fusão que
induz a formação de uma proteína.
 Um oncogene formado pelo primeiro mecanismo codifica uma oncoproteína que
difere ligeiramente da proteína normal codificada pelo proto-oncogene
correspondente. Em contraste, os dois últimos mecanismos geram oncogenes cujas
proteínas são idênticas às proteínas normais; o seu efeito oncogénico deve-se ao facto
de serem expressos em níveis mais elevados do que o normal ou em células em que
normalmente não são expressas.
https://www.youtube.com/watch?v=2wIVwZksIt4

EXEMPLOS DE PROTO-ONCOGENES MUTADOS

Proto-oncogenes da família de proteínas RAS
As proteínas da família RAS encontram-se em todas as células animais. Estas
pertencem a um grupo de proteínas chamadas GTPases e estão envolvidas na
transmissão de sinais entre células. Nas células normais, a RAS encontra-se inativa,
associada a GDP (guanosina difosfato). Ao receber um sinal de um fator de
crescimento, a RAS transforma o GDP em GTP (guanosina trifosfato), ativando-se. A
RAS ativa outras proteínas, que levam à transcrição de genes responsáveis pela divisão
celular, permitindo continuar o ciclo.
Mutações nos proto-oncogenes RAS podem levar à produção de proteínas RAS
permanentemente ativas. A RAS ativa os genes envolvidos no crescimento,
diferenciação e sobrevivência das células e estes provocam o crescimento rápido e
descontrolado das células nos tecidos, levando à formação de tumores.
Nos humanos, existem 3 tipos de genes RAS. Estes são os oncogenes mais
comuns associados ao cancro nos humanos, encontrando-se em cerca de 30% dos
tumores, estando relacionados principalmente com o cancro pancreático. Por este
motivo, estão a ser estudados inibidores de RAS para o tratamento de tumores.
Proto-oncogene MYC
O MYC é um gene que codifica uma proteína nuclear com diversas funções, entre elas:
regulação do ciclo celular e participação na apoptose (morte celular programada) e na
diferenciação celular.
Quando este proto-oncogene apresenta uma mutação, leva à expressão desregulada
de outros genes envolvidos na proliferação celular, levando à formação de tumores.
Este oncogene está associado a várias patologias, como linfomas de Burkitt e ao cancro
do cérvix, do cólon, da mama, do pulmão e do estômago. Assim, estão a ser
desenvolvidos medicamentos anticancerígenos contra este oncogene.

Genes supressores de tumores

 Os genes supressores tumorais codificam proteínas que possuem um importante papel na
regulação do ciclo celular e apoptose, inibindo a formação de tumores.

Cinco grandes classes de proteínas são geralmente reconhecidas como sendo codificadas
por genes supressores de tumores:

 Proteínas que regulam ou inibem a progressão através da supressão de genes

essenciais para a ocorrência do ciclo celular. Se estes genes não forem expressos, o
ciclo celular é interrompido, inibindo a divisão da célula
 Recetores para hormonas segregadas, que inibem a proliferação de células
 Proteínas de controlo de pontos de verificação que interrompem o ciclo celular se o
DNA estiver danificado ou os cromossomas anormais
 Proteínas envolvidas com a adesão celular impedem a metástase de células
tumorais, conhecidas como supressoras de metástase
 Proteínas que promovem a apoptose
 Enzimas que participam na reparação do DNA
Tendo em conta as diversas funções desempenhadas no controlo da divisão celular, os genes
supressores de tumores podem ser agrupados em duas categorias: a dos "gatekeepers" e a dos
"caretakers".

 Genes Caretakers:

Funcionam como uma primeira linha de defesa contra o cancro, codificando proteínas que,
atuando após a replicação do DNA, asseguram a sua fidelidade e exatidão, garantido que não
ocorreu, por exemplo, oxidação de bases ou erros de emparelhamento, e, caso isso seja
detetado, removendo os nucleótidos defeituosos. Isto é possível, uma vez que danos no DNA
alteram a configuração espacial da dupla hélice e tais alterações podem ser detetadas pela
célula. Uma vez que o dano seja localizado, moléculas específicas de reparação da classe dos
caretakers são enviadas para o local, formando um complexo “reabilitador”. Assim, os genes
caretakers suprimem indiretamente o crescimento neoplásico, codificando proteínas que atuam
na manutenção da integridade do genoma.

 Genes Gatekeepers:

Regulam negativamente a proliferação celular ou positivamente a morte celular programada

(apoptose), protegendo a célula de um crescimento desordenado. Assim, através da indução da
morte de uma célula danificada (potencial geradora de cancro), este tipo de genes (por
intermédio das proteínas que codificam) suprime diretamente o crescimento neoplásico.
Este tipo de genes atua, por norma, quando os genes caretakers falham no desempenho da sua
função.)
As mutações chamadas de “perda de função” ocorridas nesses genes contribuem para o
desenvolvimento de tumores através da inativação de sua função inibitória. Estas mutações
vão levar a que as proteínas sintetizadas deixem de cumprir a sua função, originando células
incapazes de inibir normalmente o crescimento e divisão celulares, levando ao crescimento
e proliferação descontrolado das células.

A mutação dos genes supressores de tumores é recessiva, sendo necessários dois eventos
mutacionais para que ambos os alelos fiquem mutados
 Exemplos de genes supressores tumorais:
 p53: é um gene que está localizado no cromossoma 17. Na célula, a proteína resultante deste
gene liga-se ao DNA de modo a estimular um outro gene a produzir a proteína p21. Por sua
vez, a proteína p21, interage com com CDK2, impedindo que a divisão celular continue.
Caso o gene supressor sofra uma mutação, consequentemente, não ocorrerá a
produção de p21. Assim, na ausência desta proteína que agia com “sinal stop” da divisão
celular, as células passam a dividir-se descontroladamente, originando tumores.

De facto, a mutação do p53 está na origem da maioria dos diferentes tipos de

tumores, tais como: cerebrais, da mama, do cólon, do esófago, carcinomas do fígado e do
pulmão, sarcomas, leucemias e linfomas.

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22268/)

 Rb: a proteína resultante deste gene, pRb, é essencial na divisão celular e é

maioritariamente responsável pelo G1 checkpoint, pelo que reprime a transcrição genética
necessária à transição da fase G1 à fase S, bloqueando também o posterior crescimento das
células.
Num gene rb mutante, não se irá produzir pRb e o processo de divisão celular não
será bloqueado e poderá dar origem a um tumor, tal como no p53. Neste caso, a mutação do
Rb está muitas vezes relacionada com retinoblastomas, sarcomas e carcinomas da bexiga,
da mama e do pulmão.

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16936740)