Control del ciclo celular

En el control celular participan proteínas ciclinas y cinasa, una actúa como reguladora del ciclo (ciclina) y
cinasa se basa en la transferencia de ATP. El aumento de concentración de ciclina permite que la célula
avance en el ciclo celular. las enzimas con actividad cinasa se conoce como Cdk,

Puntos de control de las fases del ciclo celular

La regulación de la proliferación celular, crecimiento y síntesis de ADN, están controlados por la

maquinaria de regulación del ciclo celular2 . Este proceso tiene una duración variada entre los
organismos (tabla 1). Transición G1/S La fase G1 es la primera fase del ciclo celular, en la que existe
crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN.

Comprende el periodo que transcurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Esta
fase dura de 6 a 12 horas. Durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua
síntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresión de los genes que codifican las
proteínas responsables de su fenotipo particular. Este es un punto importante de revisión, ya que si las
células presentan DNA dañado deben ser arrestadas en esta fase para que no se sintetice DNA dañado.
La carga genética en humanos es diploide.

La fase S (síntesis) es la segunda fase del ciclo celular; en esta se produce la replicación o síntesis del
ADN, permitiendo la formación de las cromátidas hermanas. Con la duplicación del ADN, el núcleo
contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Esta fase transcurre a lo largo de 10 a
12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula de mamífero4 .
Los puntos de control evitan la progresión del ciclo celular en presencia del ADN dañado5 , dando
tiempo para que la reparación se produzca al mismo tiempo y se prevengan alteraciones genéticas
capaces de propagarse en las generaciones posteriores. Consistentemente, los puntos de control
proporcionan una barrera para el desarrollo del cáncer.

La progresión del ciclo celular es activada directamente por una serie de heterodímeros formados por
las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina (CDKs). La decisión de una célula para entrar en fase S
está estrechamente controlada por el complejo ciclina D/CDK4/6 y los complejos ciclina E/CDK2, seguido
del complejo ciclina A/CDK2 a lo largo de la fase S9 . En células de mamíferos, la progresión de la fase G1
a S también está regulada por la proteína de retinoblastoma (Rb), una proteína supresora de tumor que
desempeña un papel fundamental en el control negativo de ciclo celular y en la progresión tumoral 11.
La proteína Rb inhibe la expresión de los genes necesarios para la entrada en la fase S por el secuestro
de los factores de transcripción de la familia E2F.

La ciclina D, al formar un complejo con las cinasas dependientes de ciclina CDK4 o 6, activa la acción de
la cinasa cuyo sustrato principal es la proteína Rb13. La ciclina D1 es una proteína codificada por el gen
CCND1 localizado en el cromosoma 11q13. Esta proteína actúa sobre el ciclo celular acelerando la fase
G1.

En el estado hipofosforilado, la proteína supresora de tumores Rb, está activa y lleva a cabo su función
mediante la inhibición de la progresión del ciclo celular15, bloqueando a los factores de transcripción
E2F1, E2F2 y E2F3a, que son esenciales para la expresión de genes que le darán continuidad al ciclo16.
En células de mamíferos, la familia E2F se compone por ocho miembros y la diversidad que se encuentra
en esta familia refleja papeles distintos en la regulación transcripcional y función de las células. Los
factores E2F4 al 8 actúan principalmente como

1. Abandono del ciclo celular Sin embargo, la mayor´ıa de las c´elulas de un organismo pluricelular adulto
no se dividen constantemente, sino que abandonan el ciclo celular en la fase G1, temporal o
permanentemente. Abandonar el ciclo celular supone que la c´elula se va a diferenciar, o a quedar
quiescente, o a sufrir un periodo de senescencia o a morir por apoptosis (Figura 5). Cuando la c´elula
queda detenida en estado quiescente se dice que est´a en fase G0. Algunos tipos celulares pueden
retomar el ciclo celular a partir de los estados de quiescencia, incluso desde c´elula diferenciada. En G1,
la adquisici´on de un estado quiescente no s´olo supone la expresi´on de una serie de genes propios, sino
tambi´en la represi´on de aquellos que llevan a la diferenciaci´on, senescencia o apoptosis. Desde la
senescencia o desde la apoptosis la c´elula no puede reiniciar el ciclo celular. Una de las caracter´ısticas
de las c´elulas en quiescencia es que tienen una fuerte represi´on de la expresi´on g´enica, sobre todo de
aquellos genes implicados en el ciclo celular. Adem´as de estas cuatro decisiones posibles Figura 5:
Esquema de las posibles salidas de una c´elula desde la fase G1 (Modificado de Blomen y Boonstra,
2007). que se pueden tomar en la fase G1, hay una quinta: continuar con el ciclo celular.

2. Puntos de control

Todas las decisiones que puede tomar una célula en la fase G1 dependen de la actividad de
determinados complejos moleculares denominados puntos de control, que la célula debe ir pasando
para entrar en la fase S. Cuando uno de ellos no pasa se dice que la celula ha tomado una decision, pero
si no se detiene en ninguno de ellos la celula entrara en fase S y se dividira, siendo este el camino por
defecto. Los sistemas moleculares en los puntos de control han de ser rapidos, completos e irreversibles.

Las moleculas que mantienen la progresion del ciclo celular son las quinasas dependientes de ciclinas o
CdKs (Cyclin-dependent kinases). Estas enzimas necesitan estar unidas a unas proteınas denominadas
ciclinas y ademas ser activadas por fosforilacion. Una vez activadas son las responsables de fosforilar
numerosos sustratos, entre los que se encuentran los inhibidores del avance del ciclo celular,
inactivandolos, y permitiendo ası que el ciclo progrese. Las ciclinas deben su nombre a que son
moleculas que se sintetizan de forma periodica, cıclica, durante el ciclo celular y se han encontrado hasta
16 ciclinas diferentes, siendo las más importantes para el avance del ciclo celular las A, B, D y E. Las
ciclinas D y E son importantes para el avance de la fase G1. Tras mitosis los niveles de ciclina D.

Los puntos de control son, por así decirlo, pequeños retenes donde se revisan distintas características del
medio y de la célula misma, la célula debe estar sana y el medio debe ser lo suficientemente bueno para
que se continué el ciclo celular. Pero además de ello, los controladores implicados en estos puntos tienen
la capacidad de “llamar” a otros a reparar, cuando por ejemplo el material genético está dañado, o a
terminar distintos procesos. Puntos de control

El primer punto de control, se encuentra justo después del punto de restricción, aún en G1. En general
podríamos decir que el primer control se encarga de: 1) Revisar las condiciones del medio, buscando
factores externos que induzcan el progreso del ciclo celular. 2) Revisar que la célula haya crecido lo
suficiente 3) Que el material genético esté intacto. La búsqueda de factores externos es muy importante,
pues éstos estimulan la síntesis de proteínas como algunas cdk’s y ciclinas, y sin estas, la continuación y el
control del ciclo celular serían imposibles.

El punto de restricción se encuentra casi al final de G1 se conoce así puesto que si la célula lo pasa se
encuentra “comprometida” en entrar al ciclo celular, independientemente de lo que suceda en el exterior.
El paso por esto punto es también vigilado por la p16 (INK4), que como se describió antes, se encarga de
inhibir a los complejos cdk4, 6 –ciclina D.

La fase S no tiene como tal un punto de control, aun cuando algunos autores los consideran; sin embargo
es indispensable la presencia del complejo cdk2- ciclina A para que la síntesis de ADN se lleve a cabo Como
se explicó antes, durante la fase S el ADN se replica, para ello es necesario que se arme la “maquinaria”
específica. Dentro de ellas hay un conjunto de proteínas conocido como complejo de reconocimiento del
origen u ORC que reconocen secuencias bien definidas de bases en el ADN llamadas orígenes de
replicación. Durante la fase G1, se forma el ORC, tras el cual otras proteínas (como cdc6 y mcm) se unen
para formar el complejo de pre-replicación (pre-RC). El complejo cdk2-ciclina A se encarga de deshacerse
de las proteínas del pre-RC y de unir las enzimas necesarias para la replicación (como la ADN polimerasa).
Así se asegura que la “maquinaria” de replicación no vuelva a armarse hasta que se haya terminado el ciclo
y la replicación sólo ocurra una sola vez. Fase sin punto de control

La fase S del ciclo celular da paso a la fase G2, la cual termina con la entrada en la fase M o mitosis. En la
fase G2 se acumulan progresivamente aquellas moléculas cuyas actividades serán necesarias durante la
fase M. Tradicionalmente se ha considerado como un estado de tránsito entre las fases S y M. Durante esta
etapa, sin embargo, se comprueba si ha habido errores durante la replicación del ADN y si se ha producido
su duplicación completa. Si éstos defectos son detectados la célula no entrará en fase M y el ciclo celular se
detendrá hasta que los daños sean reparados o el ADN sea completamente copiado. Se puede entender
que estos mecanismos son críticos para la célula puesto que los errores no detectados pasarán
irremediablemente a las células hijas. Durante la fase G2 la células también aumentarán en tamaño y los
centrosomas, duplicados durante la fase S, se dirigirán a lugares opuestos de la célula para formar
posteriormente el huso mitótico.

El segundo punto de control se encuentra al final de G2. Los complejos cdk1- ciclina A y ciclina B permiten
el paso a través de este punto. En conjunto la actividad de estos dos complejos se denominó Factor
Promotor de la Mitosis (MPF). A grandes rasgos, el segundo punto de control se encarga de revisar: 1) Que
el material genético se haya duplicado completamente 2) Que el material genético no tenga errores y 3)
Que el medio extracelular sea adecuado. Segundo punto de control

Las cohesinas son proteínas requeridas para mantener unidas a las cromátidas hermanas. Es durante la
anafase cuando las cromátides se separan. Para que esto suceda es necesaria la actividad de varios
complejos proteicos. El principal de éstos es el complejo promotor de la anafase (APC). Este complejo es
activado por la unión de una proteína semejante a una cdk, llamada cdc20 (cdc= ciclo de división celular).
Una vez activado, el APC se encarga de marcar a diversas proteínas para que se degraden, una de ellas es la
securina, que inactiva a la separasa. Esta separasa es la proteína encargada de inactivar a las cohesinas
eliminando las uniones entre las cromátides hermanas . Separación de las cromátides hermanas

Este último punto de control se encuentra en la fase M, entre la metafase y la anafase. Se encarga de
revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mitótico. Si detecta que uno de los cinetocoros
no se encuentra unido, manda una señal negativa al sistema de control bloqueando la activación de
proteínas implicadas en la separación de las cromátidas hermanas. Específicamente inactiva al conjunto
APC- cdc20, lo que inhibe la liberación de la separasa, impidiendo que las cromátides hermanas se separen
hasta que la señal desaparezca.

Los principales puntos de control del ciclo celular son:

1. Punto de control del final de la fase G1 (G1/S): En este punto, la célula verifica si ha
crecido lo suficiente y si ha recibido las señales adecuadas para entrar en la fase de
replicación del ADN (fase S). Si se cumplen las condiciones, la célula pasa al siguiente
punto de control.
2. Punto de control de la fase G2 (G2/M): En este punto, la célula evalúa si se ha
completado la replicación del ADN de manera precisa y si hay daño en el ADN. Además,
la célula verifica si ha alcanzado el tamaño y la madurez adecuados para entrar en la fase
de mitosis (fase M). Si todo está en orden, la célula avanza hacia la siguiente fase.
3. Punto de control de la metafase (M): Durante la metafase de la mitosis, los cromosomas
se alinean en el centro de la célula. En este punto de control, se verifica si todos los
cromosomas están correctamente adheridos al huso mitótico antes de que se complete la
separación de las cromátidas hermanas y se inicie la anafase.

Estos puntos de control son regulados por proteínas específicas llamadas quinasas dependientes
de ciclina (CDKs) y sus subunidades reguladoras, las ciclinas. Las CDKs se activan en
momentos específicos del ciclo celular en respuesta a las ciclinas y regulan la progresión del
ciclo celular al fosforilar otras proteínas involucradas en los eventos celulares.

Si se detecta alguna anomalía o daño en el ADN durante los puntos de control, se activan
mecanismos de reparación o, en caso de que la célula no pueda ser reparada, se desencadena la
apoptosis (muerte celular programada) para evitar la proliferación de células dañadas o con
errores genéticos.

Los puntos de control del ciclo celular son mecanismos esenciales que garantizan la integridad
del ADN y la correcta progresión del ciclo celular. Estos puntos de control son cruciales para
mantener el equilibrio entre la proliferación y el control de calidad en las células.