Ciclo Celular e Meiose

Ciclo Celular

É o processo que compreende o crescimento e a reprodução das células.

Seja para manter o organismo vivo ou para dar origem a um novo ser vivo.
As células-filhas são iguais à célula-mãe.

O ciclo celular é muito bem regulado para que as células mantenham seu
volume constante. Assim, cada tipo celular precisa de um tempo necessário
para dobrar seu volume para só então conseguir se dividir.

Sua duração é extremamente variável de acordo com o organismo ou com o

tipo celular. Depende ainda de vários fatores como: disponibilidade de
nutrientes, ação hormonal, presença de fatores de crescimento, pressão
hidrostática, osmótica e de oxigênio, temperatura, entre outros. Alguns
ciclos duram 24 horas, outros duram 1 hora e meia.

De acordo com seu ciclo celular, as células podem ser classificadas em

células de divisão contínua, células que se dividem mediante
estímulos e células terminalmente diferenciadas (não se dividem).

Intérfase

Compreende o momento entre duas divisões sucessivas. É a maior

fase do ciclo celular e, em alguns tipos celulares, pode ocupar 95%
do tempo que o ciclo demora para ocorrer.

G1

Período que dura entre o final da mitose e o início da fase de

síntese. Chamado de período pós-mitótico ou pré-sintético.

Essa fase é a mais variável e mais longa do ciclo, pois sofre

influência de fatores extracelulares.

Apesar do RNA ser produzido durante toda a intérfase, no

período G1 ele alcança seu pico máximo de produção,
sobretudo do rRNA.

As proteínas também são produzidas continuamente por toda a

intérfase. Contudo, a qualidade e quantidade de determinadas
proteínas mudam de acordo com a fase. Acredita-se que as

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 enzimas necessárias para a duplicação do RNA estejam em
seu pico de produção durante essa fase.

Nessa fase existe um ponto de controle crítico onde é

determinado (por fatores extracelulares como a presença de
fatores de crescimento) se a célula entrará na fase S ou entrará
no estado G0 (dormência). Esse ponto é chama de ponto de
restrição ou R e somente é transposto para a fase S quando a
célula consegue acumular moléculas o suficientes e crescer de
forma adequada.

Outro ponto de controle da fase G1 está relacionado com a

proteína p53, que se torna presente quando o DNA sofre dano.
Assim, a alta presença dessa proteína interrompe o ciclo e ele
somente retorna após os reparos necessário no genoma. A
disfunção dessa proteína predispõe à formação de células
cancerígenas.

É nessa fase que ocorre a duplicação de seu material genético.

Dura de 7 a 8 horas e sofre influência apenas de fatores
intracelulares.

Além dos material genético, a produção das histonas e a

duplicação dos centríolos se restringem a essa fase.

Replicação do DNA

É semiconservativa, pois cada fita parental servirá de molde

para a formação da fita filha. Dessa forma, cada molécula
duplicada é formada por uma fita parental pareada a uma
fita filha.

A replicação é assincrônica, pois os genes se duplicam em

tempos diferentes e, mesmo dentro de um mesmo gene, a
eucromatina inicia sua duplicação no início de S, enquanto
a heterocromatina somente o faz no final da fase.

Na célula procarionte, a velocidade de replicação é alta e

ela se inicia em somente uma extremidade e termina na
outra. Contudo, em células eucariontes a velocidade de
replicação é muito menor e seu genoma, maior. Logo,
existem vários pontos de origem onde a replicação se inicia

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 de forma simultânea. Cada gene possui cerca de 200
pontos de origem.

Cada unidade de replicação que acontece em um ponto de

origem é chamado de réplicons e as famílias de réplicons
são formadas pelos réplicons que atuam ao mesmo tempo.

O complexo de reconhecimento de origem (ROC) se liga

a esses locais e atrai proteínas reguladoras da replicação,
como o complexo pré-RC, que se liga ao local de origem,
fosforila e inicia a replicação que ocorre para os dois lados
da molécula de DNA até cada lado encontrar a extremidade
dos réplicons adjacentes. Após ele se desligar, não é
possível ocorrer outra replicação, pois o DNA somente se
replica uma vez a cada ciclo celular.

A duplicação do DNA somente ocorre na direção 5’→ 3’.

Dessa forma, como as cadeias são antiparalelas, a cadeia
líder tem sua duplicação ocorrendo de forma contínua, mas
a outra cadeia precisa ser duplicada em fragmentos, os
fragmentos de Okazaki, que serão, posteriormente,
unidos, para que possa seguir a direção 5’→3’. Dessa
forma, a replicação é semidescontínua.

A enzima DNA polimerase é a principal enzima da

replicação, pois ela liga os nucleotídeos para forma a nova
fita sempre tendo a fita parental como molde. Ela é incapaz
de formar fita de DNA sem a existência de um molde
(primer) e a energia para a formação da fita advém das
ligações de fosfato do nucleotídeo livre.

Outras enzimas participam do processo como: DNA ligase,

DNA topoisomerase, DNA helicase, proteínas SSP e a
proteína DNAa.

Após o DNA já está replicado, existem muitos fatores

externos que podem danificá-lo e a célula possui métodos
para corrigir as agressões: antioxidante, degradação de
superóxidos, melanina, etc.

Contudo, as endonucleases são enzimas que retiram uma

porção da fita de DNA emparelhada de forma incorreta para

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 que seja reposta por uma correta.

G2

Período entre a síntese e a mitose. Chamado de período pré-

mitótico ou pós-sintético. Dura de 2 a 4 horas.

Nessa fase há uma intensa reparação das moléculas de DNA

recém-formadas que podem ter algum erro.

As proteínas não histônicas continuam a ser produzidas.

Maior produção de RNA não ribossômico.

Existe um ponto de checagem fundamental em G2 que avalia a

integridade do DNA. Caso algo seja detectado, sinais negativos
são enviados que impedem a célula de progredir para a divisão.

Em G2 ocorre o acúmulo da proteína ciclina-Cdk, que possui

função indispensável em alguns eventos que ocorrem na
mitose.

Divisão Celular (Mitose e Citocinese)

Compreende o momento em que o material genético da célula se

divide e ela se divide para formar duas células-filhas.

Prófase

Ocorre gradualmente a condensação da cromatina até se tornar

cromossomos visíveis.

O processo de condensação envolve as proteína condensina e

todo esse processo é induzido pelo complexo ciclina-Cdk que
fosforila outras proteínas, inclusive as histonas, para aumentar
o grau de condensação.

Como há a condensação da cromatina, o processo de

transcrição cessa e o nucléolo se desmonta liberando parte de
seus componentes no citoplasma ou na região periférica dos
cromossomos.

Nessa fase há a formação do áster: estrutura formada pelo

centrossomo e as fibras radias de microtúbulos. A tubulina vai
se polimerizando com a desmontagem do citoesqueleto que
iniciou-se na intérfase e montando as fibras do fuso que ficam
associadas aos centrossomos (os centríolos também são

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 duplicadas na intérfase). Então, os centrossomos migram para
polos opostos da célula.

Após a condensação dos cromossomos e polarização dos

centrossomos, há a desmontagem do envoltório nuclear para
que as fibras do fuso possam se ligar aos cromossomos na
região que fica no centrômero, o cinetócoro. A a partir disso,
os cromossomos são direcionados para a região equatorial da
célula.

Metáfase

O início é marcado pelo alinhamento dos cromossomos na

região equatorial da célula, a placa metafásica.

Nessa fase, os cromossomos atingem um estado extremamente

avançado de condensação que permite a melhor visualização
das cromátides.

Anáfase

Ocorre a degradação da coesina dos centrômeros pela enzima

separase e as fibras do fuso puxam as cromátides-filhas para
cada polo do fuso.

Os componentes do nucleolo que ficam na região

pericromossômica são levada junto com cada cromátide.

Inicia-se a reorganização do envelope nuclear.

Telófase

Se inicia com a chegada das cromátides-filhas nos polos da

célula.

Ocorre a reintegração do envoltório nuclear.

Ocorre a reorganização do nucleolo.

Todo processo se inicia com a inativação da clinica-Cdk, o que

permite a desfosforilação de proteínas.

Ocorre a citocinese e, à medida que o citoplasma é dividido, a

estrutura mitótico dos microtúbulos é desmontada. A divisão do
citoplasma ocorre pela constrição deste por molécula de actina
associadas às de miosina II. As duas células-filhas formadas
recebem voluma igual de citosol.

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 Controle Genético

Cdk e uma família de enzimas quinases que sempre estão

presentes na célula. Eles dependem da ciclina que é produzida na
intérfase e Degrada ao final da mitose. A cdk só consegue exercer
sua função de fosforilar proteínas se a cíclica, que é sua reguladora,
estiver ligada a ela.

Existem pontos onde esse complexo ciclina-cdk é extremamente

importante para que o ciclo celular possa ter continuidade.

O complexo g1-Cdk é ativado por fatores extracelulares.

O complexo G1/S-Cdk fosforila proteínas que estimulam a

duplicação dos centrossomos e aumento da taxa de várias enzimas
importantes na replicação do DNA como as polimerases.

O complexo S-Cdk fosforila o complexo ORC (reconhecimento de

origem) para que a replicação tenha início. Ele também desmonta o
complexo pré-RC para evitar que a replicação ocorra mais de uma
vez.

Os fatores PDGF e FGF são responsáveis por estimular as células

em G0 para retornar a G1, enquanto os fatores EGF e IGF
estimulam a célula a transpor o período R e entrar na fase S.

Existem também proteínas inibidoras da ciclina-Cdk que inibem o

ciclo celular e impedem a sua cotntiuidade.

Esse balanço entre a estimulação e a inibição do ciclo celular é de

extrema importância para evitar tumores e crescimento não
ordenado.

O complexo G1/S Ciclina-Cdk é responsável por duplicar o

centrossomo e fosforilar enzimas responsáveis pela replicação
como as polimerases.

O complexo S ciclina-Cdk fosforila o complexo ORC (reconhecedor

de origem) para que a replicação seja iniciada nos pontos de
origem.

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 O complexo M ciclina-Cdk é responsável por realizar um série de
fosforilações para que a mitose ocorra: fosforila alguns tipos de
histonas e as condensinas para condensar a cromatina; fosforila
proteína da lâmina e do envoltório nuclear para desmontá-lo;
responsável por iniciar a reorganização do citoesqueleto e induzir a
formação das fibras do fuso.

A ação de M ciclina-Cdk é parada pela sua marcação com a

ubiquitina que causará sua destruição pelos proteossomos. Assim,
as enzimas fosforiladas poderão ser desfosforiladas pelas
fosfatases causando a reorganização do citoesqueleto, do
envoltório nuclear, descondensação da cromatina e levando a célula
à intérfase do novo ciclo.

Meiose

Processo onde a célula sofre duas divisões celulares sucessivas (meiose I e

II) e o produto final são quatro células-filhas geneticamente diferentes entre
si e da mãe e com a metade do número de cromossomos.

Muitos eventos da meiose são similares ao da mitose, tanto que a meiose

possui as 4 fases que existem na mitose. Contudo, há particularidades
extremamente importantes.

A meiose possui um tempo de duração bem maior que o da mitose,

inclusive, a fase S pré-meiótica possui um tempo bem superior a mesma
fase pré-mitótica.

Prófase I

É o evento mais demorado de toda a meiose e uma das fases mais

importante, pois nela que ocorre o pareamento dos cromossomos
homólogos e o crossing over. Por ser um processo longo, possui as
seguintes fases: leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno e diacinese.

Leptóteno- inicia-se lentamente a condensação dos cromossomos que

se apresentam ao microscópio óptico como finas fitas. As regiões de
cada homólogo que se condesam ao mesmo tempo são chamadas de
cromômeros. Uma estrutura chamada núcleo axial se forma entre as
duas cromátides-irmãs de cada cromossomo e também se ligam a
pontos do envoltório nuclear.

Zigóteno- nessa fase se inicia o pareamento dos cromossomos

homólogos cromômero a cromômero e entre eles, os núcleos axiais se

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 transformam no complexo sinaptonêmico que mantém os
cromossomos unidos de forma ordenada. Esse processo se chama
sinapse meiótica.

Paquíteno- ocorre o crossing over entre os cromossomos homólogos

paterno e materno, o que aumenta a variabilidade genética. A proteína
Spol1 é responsável por causar danos em uma porção do DNA. Assim,
ocorre a quebra da cadeia dupla e o repareamento das bases entre os
cromossomos homólogos.

Diplóteno- nessa fase há a destruição do complexo sinaptonêmico e os

cromossomos homólogos deixam de ficar unidos. Contudo, há uma
pequena região de resquício, o quiasma, por onde eles permanecem
ligados pelos resquícios desse complexo e, geralmente, é a região em
que houve o intercâmbio de material genético no paquíteno. Essa fase
pode durar muito tempo em alguns tipos celulares podendo até haver
descondensação e transcrição durante essa fase.

Diacinese- ocorre a repulsão máximas dos cromossomos homólogos,

mas o quiasma se mantém, pois ele é importante para evitar que os
cromossomos sejam enviados juntos para a mesma célula alterando o
número do cariótipo (alteração que causa a síndrome de Down, por
exemplo). Nessa fase ocorre a preparação para os eventos da metáfase
I: condensação máxima, ruptura do envoltório nuclear, junção dos
cromossomos com as fibras do fuso, entre outras.

Metáfase I- os cromossomos são pareados na placa equatorial. Contudo,

na meiose, os cromossomos homólogos são colocados lado a lado e se
ligam às fibras do fuso opostas para garantir que cada cromossomo
homólogo será puxado para um polo diferente de célula.

Anáfase I- cada cromossomo homólogo é puxado para um polo oposto da

célula. Ocorre de forma diferente da meiose, pois a coesina degrada é
somente a dos braços cromossômicos, pois a que compõe o centrômero é
protegida da ação das enzimas pelo composto shugoshina. Assim, cada
cromossomo que vai para cada polo possui duas cromátide-irmãs ligadas.

A telófase I não possui muitas diferenças e no final são gerada duas

células-filhas já haploides, mas com 2C de DNA, pois cada cromossomo
possui duas cromátides.

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 O período entre as meioses I e II é chamado de intercinese e, apesar de
haver descondensação cromossômica completa, não há replicação.

Os eventos da meiose II são similares ao da mitose.

Controles Genéticos da Meiose

A meiose também é controlada pelo complexo ciclina-Cdk.

Existem dois pontos importantes de checagem na meiose: no diplóteno

da prófase I e na metáfase II.

Em anáfase I, o complexo promotor de anáfase (APC) regula a

degradação seletiva da coesina para que os cromossomos sejam
separados sem a separação das suas cromátides-irmãs.

O APC também é responsável por inibir o complexo ciclina-Cdk e

encerrar a meiose I. Contudo, esse complexo é reativado novamente
para que haja a meiose II e, nessa etapa, há processos específicos de
controle que permitem que a célula entre em uma nova divisão sem
passar pela fase S.

No caso dos ovócitos, a proteína Mos impede que o sistema ciclina seja
degradado em metáfase II para que a meiose II seja encerrada. Assim,
o encerramento só ocorre se o ovócito for fecundado, pois a liberação
de cálcio no citoplasma degrada Mos e permite a degradação do
complexo ciclina para que a meiose II seja completada.

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