GENÉTICA do CANCRO

BASE MOLECULAR DO CANCRO

O cancro:
- é causado por alterações genéticas em células normais.
- não é o mesmo que dizer que seja sempre uma doença herdada.
- não é tanto uma doença mas o estadio final de um organismo
pluricelular.
Assim, segundo Darwin:
- uma população evolui por selecção natural;
- genotipos que se reproduzem mais rapidamente são os dominantes;
- este fenómeno aplica-se às células do organismo multicelular –
HOMEM;
Tanto o nascimento como a morte estão sob controlo genético.
Uma mutação somática pode criar uma variante que tende a assumir o controlo
de todo o organismo.
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• Uma possível definição de cancro:

Processo evolucionário natural, como resultado de uma série de mutações
somáticas que pode apresentar predisposição genética (herdada).

• Qual a finalidade da genética do cancro?

- perceber quais as mutações envolvidas e o caminho selectivo.

• Existência de mecanismos de protecção:

- a evolução (um bilião de anos) permitiu o desenvolvimento de mecanismos
de protecção contra tumores (mecanismo reparador e apoptose) pelo menos
no período de vida reprodutivo.
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Uma só mutação não contorna estes mecanismos e transforma uma célula normal
numa célula tumoral – investigações demonstraram que, em média, são necessárias 6
a 7 mutações consecutivas para que tal aconteça.

A – epitélio normal
B – epitélio displásico
C - Carcinoma
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Considerando os genes como sendo o alvo destas mutações, podem

distinguir-se duas grandes categorias:

- Oncogenes;

- Genes supressores de tumores.

Oncogenes
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Oncogenes:

- Descobertos na década de 60.

- Leucemias de algumas espécies de animais (felinos, aves, etc) causadas

por vírus.

- Raros são os vírus complexos a DNA (ex: SV40).

- Em geral são simples retrovírus RNA com três unidades de transcrição:

(gag -proteínas do core; pol - proteínas da polimerase; env – proteínas do envelope).

- Descoberta que estes vírus possuíam um gene com efeito transformador –

oncogene – na base do aparecimento do tumor.

- Este factor é uma cópia de um gene celular normal – proto oncogene.

Origem dos oncogenes – aquando de uma infecção viral por incorporação de

um proto – oncogene.
…origem de um oncogene
viral…
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A partir do sarcoma de Rous, demonstrou-se que o princípio transformante pode

induzir o cancro.
 Sarcoma de Rous

O oncogene viral purificado tem a

capacidade de transformar a célula.

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Em 1983 foi descoberto o oncogene viral v-sis (sarcoma do macaco) que derivava do
gene celular normal do factor B do crescimento das plaquetas.

PAPEL DOS FACTORES DE CRESCIMENTO NA DIVISÃO CELULAR

Desenvolvimento
Diferenciação Regulação precisa aquando da divisão celular =>
Manutenção funções vitais FACTORES DE CRESCIMENTO

- Cada factor de crescimento => um receptor específico.

- Cada factor de crescimento => só regula um tipo celular.

- A regulação efectua-se por estimulação ou inibição.

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TIPOS DE FACTORES DE CRESCIMENTO (alguns exemplos):

Classe I - EGF
- Hormona de crescimento
- Eritropoietina
- PDGF
Classe II – receptores hormonais (superfície das células).
Classe III – Transmissores intra celulares de sinais - transdutores:
- Proteína src
- Proteína Ras
Casse IV – Factores transcripcionais nucleares
- myc
- myb
- p53
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…alguns dos factores que

regulam a progressão da
célula eucariota ao longo
do ciclo celular mitótico…

A chave deste processo é a

proteína pp34 que é uma
quinase…
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…algumas funções dos oncogenes…

- Secrecção de factores de crescimento; ex: SIS

- Receptores da superfície celualar; ex: ERBB

- Componentes dum sinal intracelular de transdução; ex: RAS

- Componentes da família das ciclinas; Quinases dependentes das

ciclinas e inibidores das quinases que regulam o progresso do ciclo

celular; ex: MDM2

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As quinases são habitualmente

fosforiladas em serina e

treonina. Esta, para além disso,

é fosforilada também em

tirosina.
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Tipos de oncogenes virais e celulares

Locus de alguns oncogenes
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Mecanismos de ativação dos proto oncogenes

 Leucemia mieloide crónica

Formação de um gene de fusão bcr-abl: codifica para uma tirosina –

quinase que não responde ao controlo normal do ciclo celular.
 Linfoma de Burkitt

O c-myc, estruturalmente normal, apresenta sobre-expressão em virtude da

proximidade do gene IgH
…transformação de uma célula normal numa célula tumoral…
Genes supressores de tumores
Retinoblastoma
Locus: 13q13 a 14.2

UNILATERAL ou BILATERAL

Herdados ou de novo
Tumor de Wilm’s
Em geral UNILATERAL
Locus: 11p13 a p15

O produto do gene WT1 apresenta

características de um fator de
transcrição.

Na forma bilateral existência de

raros casos de S. WAGR:
-Aniridia
- Malformações genito-urinárias
-Atraso mental
 Síndrome de Li-Fraumeni

I-1: Cancro do cólon (59)

I-2: Carcinoma da mama (40)
II-1: Tumor cerebral (35)
II-3: Sarcoma dos tecidos moles (19) e
cancro da mama (33)
II-5: Carcinoma da mama (32)
III-3: Osteosarcoma (8)
III-4: Leucemia (21)
III-5: Sarcoma dos tecidos moles (3)

Em algumas famílias aparenta ser uma transmissão dominante. Na verdade trata-se de uma
substituição de uma só base do gene p53. Inativação de um só alelo => supressão dominante ou
inativação dominante negativa.