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GENTICA DO

CNCER
ODONTOLOGIA FACIG
Profa. Me. Luciana Nogueira

INTRODUO
TERMINOLOGIAS
Oncologia: o estudo dos tumores.
Neoplasia: Crescimento Novo.
uma massa anormal de tecido de
crescimento
descontrolado
e
persistente, mesmo aps fim do
estmulo que provocou sua alterao,
e ultrapassa o crescimento normal do
tecido de origem.

INTRODUO
TERMINOLOGIAS
Tumor: Atualmente o termo sinnimo
de neoplasma.
Originalmente o termo tumor era utilizado para
designar
inchao
(edema)
nos
processos
inflamatrios.

Cncer: Outro sinnimo de neoplasma,


porm utilizado para tumores malignos.
A designao vem do latim e significa
caranguejo, nome dado pela aparncia do
tumor a medida que se amplia para tecidos
vizinhos.

ORIGEM DAS CLULAS


TUMORAIS
Quando uma clula escapa dos controles
normais de sua taxa de diviso, ela forma
um crescimento chamado tumor.
Benigno: so relativamente inofensivos,
localizado (no se espalha para tecidos
vizinhos), acessvel remoo cirrgica.
Maligno: a leso pode invadir e destruir
estruturas adjacentes e se disseminar para
locais distantes (metstase) e causar a morte.

EXEMPLOS DE TUMORES
BENIGNOS
Fibroma: tumor do tecido fibroso.
Lipoma: tumor do tecido adiposo.
Adenoma:
Tumor
epitelial
derivado glndulas.
Condroma: Tumor cartilaginoso.
Papiloma: Tumor epitelial.
Plipo: Tumor com projeo
macro visvel sobre mucosas.

ADENOMA

ADENOMA DA TIREIDE

http://anatpat.unicamp.br/pecasendo21.html

EXEMPLOS DE TUMORES
MALIGNOS
Sarcoma:
Derivados
de
tecido
conectivo
(mesenquimal):
fibrossarcoma, condrossarcoma.
Carcinoma: Originados de clulas
epiteliais: adenocarcinoma, carcinoma
de clulas escamosas.
Indiferenciado:
Quando
no

possvel identificar o tecido de origem.

ADENOCARCINOMA

Teratoma: Os teratomas surgem a


partir de clulas-tronco, possuem a
capacidade de se diferenciar em
qualquer um dos tipos celulares
encontrados no adulto e podem dar
origem a neoplasias que imitam, de
uma maneira confusa, trabculas
sseas, epitlio, msculo, gordura,
nervos e outros tecidos.

TERATOMAS

TERATOMA EM ADULTO

NOMENCLATURA
A nomenclatura mais comum est na tabela
a seguir.
Algumas
excees
como
linfoma,
mesotelioma, melanoma e seminoma so
usados para neoplasias malignas de modo
inapropriado, mas j est firmemente
inserido na terminologia mdica.

ANAPLASIA
Falta de diferenciao, reverso da
diferenciao para um nvel mais
primitivo.
Marca de malignidade de um
tumor.
Tumores bem diferenciados: clulas
derivadas de clulas tronco teciduais
capacidade de diferenciao.
Tumores pouco diferenciados: perda
da capacidade de diferenciao.

A falta de diferenciao (anaplasia), est


frequentemente associada a muitas outras
alteraes morfolgicas:
Pleomorfismo: variao de tamanho e
forma (clula e ncleos).
Inclusive com formao de clulas gigantes

Ncleo anormal: contm cromatina


abundante que cora fortemente, so
grandes em comparao clula,
normalmente irregular.
Cromatina grosseira e aglomerada.
Nuclolo pode estar muito aumentado.

DISPLASIA

uma
proliferao
desordenada
no
neoplsica.
Consiste na perda da uniformidade das clulas
individuais e da sua orientao arquitetnica.
Pleomorfismo
e
mitoses
so
mais
proeminentes que o normal e frequentemente
apresenta ncleos hipercromticos.
Frequentemente encontradas adjacentes os
focos de transformao maligna.
Podem ser reversveis e nem sempre evoluem
para malignidade.

MENINGIOMA

MELANOMA

METSTASE
Indicador de malignidade.
Significa a implantao de tumores
secundrios separados do tumor primrio.
Quanto maior e mais anaplsica for a
neoplasia primria, mais provvel a
disseminao metasttica;
Vias de disseminao de tumores
malignos:
1) Implantao nas cavidades corporais.
2) Disseminao linftica
3) Disseminao hematognica.

PROCEDIMENTOS DE
DIAGNSTICO
Mtodos citolgicos e
histolgicos.
Imunohistoqumica
Citometria de fluxo
Diagnstico molecular

Amostras:
Exciso ou bipsia
Aspirao por agulha
Esfregao citolgico

SOME SEROLOGICAL MARKERS ASSOCIATED


WITH MALIGNANT TUMORS

ORIGEM DAS CLULAS


TUMORAIS
O cncer um grupo de distrbios
que surgem de alteraes nos genes.
90% induzidos pelo meio ambiente.
Diferente das mutaes mendelianas,
onde todas as informaes defeituosas
esto presentes nas clulas desde o
nascimento, as mutaes nos genes
causadores de cncer ocorrem em
clulas ao longo da vida.

ORIGEM DAS CLULAS


TUMORAIS
Portando, o cncer uma doena
gentica no nvel celular (no no
nvel de corpo inteiro).
Em geral leva anos para se
desenvolver e ocorre medida
que uma sequncia de genes
mutam no tecido afetado.

A LESO GENTICA
A Leso gentica pode ser:
Adquirida: ocorre pela exposio a carcingenos
ambientais.
Herdada: mutaes encontradas em genes
especficos (p. ex. Genes supressores de tumor),
presentes nas clulas germinativas.

A energia radiante (UV), produtos qumicos e alguns


vrus constituem as principais causas conhecidas de
cncer, sendo que os dois primeiros causam
mutao no DNA e o terceiro introduo de genes
anormais.

ALGUNS CARCINGENOS
QUMICOS
Lista Ministrio do Trabalho e Emprego
Carcinognicos para humanos
Benzeno
Tricloroetileno
Azatioprina.

Lista completa:
DOU Seo 1
Provavelmente carcinognico paraN
humanos.
194
Azacitidina
08/10/2014
Cisplatina
Hidrato de cloral

Possivelmente carcinognico para humanos.


Acrilato de etila
Chumbo
Clorofrmio

VRUS
Vrus que causam ou que
associados canceres humanos.
VRUS

Vrus Epstein-Barr

GENO
MA
DNA

Hepatite B

DNA

Hepatite C

RNA

Herpesvirus tipo I
Vrus do Papiloma

DNA
DNA

esto

CNCER

Cncer de
nasofaringe,
Linfoma de clulas
B
Carcinoma
hepatocelular
Carcinoma
hepatocelular
Sarcoma de Kaposi
Cncer do colo do

CAUSAS DO CNCER
Vrus
HPV

Podem
causar

Podem
ser

Como o

Sintti
cos

Benze
no

DANOS AO
DNA

PROLIFERA
O
CELULAR
DESCONTR
OLADA
Levando
ao

Como a

Raios
Como os UV

Pode resultar
em

Aflatox
ina B1

Radiao
eletromag
ntica

Como o

Agente
s
Qumic
os
Natura
is

Podem
causar

CNC
ER

Podem
causar
Mutao
Gentica

Herda
da

Podem
ser

Espont
nea

O CRESCIMENTO
DESCONTROLADO
A morte e o nascimento celular esto
sob controle gentico. Lembrando
Mutaes que
criam
mutaes mais
uma variante que se prolifera
ocorrem o tempo
rpido por:
todo, porm o
sistema imune
destri a maioria
Aumento na taxa de crescimento
das clulas
neoplsicas,
Diminuio na taxa de morte
reconhecendo
antgenos

HEREDITARIEDADE
Dcada de 80: pesquisa nos genes
causadores em famlias com alta
incidncia do mesmo tipo de cncer.
Identificado partes do genoma
anomalia que eram compartilhados.

com

Na
sequncia
identificaram
genes
especficos que afetavam o controle do
ciclo celular.

GENES AFETADOS EM UM
TUMOR
So 4 classes principais de genes que,
quando afetados, podem resultar no
desenvolvimento de um tumor.
ONCOGENES (genes que quando ativados
causam o cncer).
GENES SUPRESSORES TUMORAIS (genes
que quando deletados ou inativados tambm
causam o cncer).
GENES
DNA.

ENVOLVIDOS

NO

REPARO

GENES ENVOLVIDOS NA APOPTOSE.

DO

ONCOGENES
So genes que promovem a
proliferao celular. Codificam uma
ampla variedade de protenas que
afetam o crescimento das clulas e
a morte celular.
Quando presentes nas clulas
Um oncogene pode ser definido como
normais
so
denominados
protoum gene alterado, cujo produto atua
oncogenes.
Aps ativao
o gene
de maneira dominante
para acelerar
o
crescimento
celular ou diviso
da
anormal
denominado
oncogene.
clula.

ONCOGENES
http://cancer.sanger.ac
So divididos em cinco classes:
.uk/census/
Lista de oncogenes
Fatores de crescimento secretados
(SIS)
Receptores de superfcie celular (ERB-B,
FMS)
Componentes do sistema de transduo
de sinal intracelular (RAS, ABLI)
Protenas nucleares de ligao ao DNA,
incluindo fatores de transcrio (MYC, JUN)
Componentes da rede de ciclinas, cinases
dependentes de ciclinas e seus ativadores
e inibidores (CCNDI, MDM2)

ATIVAO DE ONCOGENES
Envolve ganho de funo.
Quantitativo: aumento na gerao de um
produto inalterado.
Qualitativo: gerao de um
modificado ou novo produto.

produto

Essas mudanas so dominantes e em


geral afetam s um nico alelo do gene.

ATIVAO DE ONCOGENES
Podem ser gerados por:
Mutaes espontneas (insero, deleo ou substituio);
Vrus (criao de gene quimrico);
Amplificao gnica (aumento de genes estruturalmente
normais);
Translocao de segmentos de DNA (troca de segmentos
de cromossomos no homlogos).

Geram com isso protenas defeituosas, que perdem


suas funes naturais como:
Receptores
do
tipo
tirosina-quinase,
fatores
de
crescimento, protenas envolvidas no processo de morte
celular programada (apoptose), fatores de transcrio,
enzimas de reparo do DNA, ciclinas e protenas que
participam de mecanismos especficos de sinalizao
celular (transduo).

Quatro formas de ativao de proto-oncogenes


Mecanismo de ativao

Oncog
ene

Tumor

ATIVAO DE ONCOGENES
Amplificao
(aumento de genes
estruturalmente normais)

Mutao de ponto
(alterao de um nico par de
bases ou pequeno nmero de
bases adjacentes por insero,
deleo ou substituio)

ERBB2 Mama, ovrio,


(HER2) gstrico, pulmo de
clulas no pequenas,
cncer de colo.
MYCN

Neuroblastoma.

HRAS

Bexiga, pulmo,
cncer de colo,
melanoma.

KIT

Rearranjo cromossmico que cria BCRgene quimrico


ABL1
(gene construdo pela adio
de outra parte, em geral de
outro organismo)

Tumores estromais
gastrintestinais,
mastocitose
Leucemia mielide
crnica.

GENES SUPRESSORES
TUMORAIS
a segunda principal classe de
genes mutados em tumores.
Estes genes tm a funo de manter o
comportamento das clulas sob controle.
So protenas relacionadas com o
mecanismo de controle de proliferao
celular e apoptose.

MICRO RNA
Temos ainda os microRNAs, que so
pequenas molculas de RNA (cerca de 22
nucleotdeos)
Controlam a expresso gnica agindo nos
mecanismos de traduo.

RELEMBRANDO O CICLO
CELULAR

RELEMBRANDO O CICLO
CELULAR
Fase G1: Ocorre aumento do volume celular, produo
de uma srie de enzimas, componentes estruturais e
molculas que sero utilizadas para replicao do DNA.
Fase Go: Clula se torna quiescente. Pode retornar a
fase G1 mediante estimulao por certos fatores ou
caminhar para morte celular (senescncia).
Fase S: Sntese e duplicao da molcula de DNA.
Fase G2: Finalizao do crescimento e preparao para
diviso celular.
Fase M: Mitose e Citocinese.
Nessa fase os
cromossomos so alinhados e separados e finaliza com
a diviso do citoplasma e formao das membranas e
duas clulas distintas.

CONTROLE DO CICLO
CELULAR
O Sistema de Controle constitudo por
protenas regulatrias que
administram o avano do ciclo.
O ciclo celular comandado por
quinases conhecidas como Cdks
(quinases dependente de ciclinas).
As ciclinas ativam e guiam as quinases.
A [ ] de Cdks constante e a de ciclinas
sofre
oscilao.

CONTROLE DO CICLO
CELULAR
Os vertebrados possuem 4 ciclinas.
Cada complexo Cdk-ciclina fosforila
um substrato diferente.

A ativao completa do complexo Cdkciclina ocorre com a fosforilao pela CAK


(Quinase ativadora de Cdk)

CONTROLE DO CICLO
CELULAR
A inativao pode ocorrem por uma
segunda fosforilao, pela ao da
enzima quinase Wee1, ou pela ligao de
protenas inibidoras.

CONTROLE DO CICLO
CELULAR
Mesmo estando inativa, ela pode ser
reativada, por ao enzimtica (p.ex.
fosfatase Cdc25).

CONTROLE DO CICLO
CELULAR
O complexo pode ainda ser degradado,
tambm mediada por ao enzimtica
das
ubiquitinas-ligases
(APC),
que
marcam as ciclinas para serem
destrudas por proteossomos.

CONTROLE DO CICLO
CELULAR
Controla o incio da
replicao do DNA
evitando que ocorra
mais de uma vez.
Permanec
e inativa
at
completa
replicao
do DNA

O ponto de verificao
da fase S certifica que o
incio da mitose no
ocorra at que o ltimo

CONTROLE DO CICLO
CELULAR
FASE M: A M-Cdk ativa induz a reunio do
fuso mittico, garante que os cromossomos
replicados estejam ligados ao fuso (ponto
de
verificao),
desencadeia
a
condensao
do
cromossomo
e
o
rompimento do envelope nuclear.

CINASES E CDKS (CINASES


DEPENDENTES DE CICLINA)

Aps separao dos


cromossomos, a MCdk inativada por
protelise pela
ubiquitina.

O complexo promotor
da anfase (APC)
promove a transio
da metfase para
anfase ,
caracterizada pela
separao das

FATORES DE CRESCIMENTO
Os sistemas de controle do ciclo celular
so tambm regulados pelos fatores
de crescimento e outras molculas
sinalizadoras
extracelulares,
que
inibem ou promovem a proliferao
celular.
Os fatores de crescimento se ligam
receptores de superfcie e ativam a
via de sinalizao intracelular que
estimula o crescimento e a diviso
celular.

FATORES DE CRESCIMENTO

FATORES DE CRESCIMENTO

FATORES DE CRESCIMENTO

PERDA DO CONTROLE DO
CICLO CELULAR
Caminhos da clula
no ciclo celular

Progredir a longo do ciclo


at completar outra rodada
de diviso
Evitar o ciclo celular (se
torna uma clula no
divisora)
Morrer (apoptose)

Estmulos internos e externos direcionam a


clula para um desses caminhos.
A desregulao do ciclo caracterstica
primordial de clulas cancergenas.
Lembrando que a progresso controlada por
ciclinas e cinases dependentes de ciclinas e

FASE G1
GENES SUPRESSORES TUMORAIS DE G1
pRb: protena nuclear que inativa um fator de
transcrio necessrio para a progresso do
ciclo celular.
p53: chamado de guardio do genoma, induz
uma cascata de reaes que leva ao reparo do
DNA ou induz apoptose (quando o reparo no
possvel).
CDKN2A: Inibe ciclinas que estimulam a
continuidade do ciclo para fase S e protege p53
da destruio.

FASE G2
Clulas so bloqueadas de adentrar na
mitose a menos que a replicao e o
reparo de qualquer dano no DNA estejam
concludos.
A entrada da mitose depende da ativao
de Cdk1/ciclina B e pela fosfatase
Cdc25C.
Replicao incompleta do DNA gera um
sinal que inibe a ativao enzimtica e
consequentemente a entrada na mitose.

FASE M
A verificao da fase M ocorre no fuso
mittico.
A separao das cromtides-irms ocorre
por ao de um complexo enzimtico que
degrada ciclinas A e B e a coesina que
mantm a unio das cromtides.
Quando h a presena de cinetcoros
que no esto anexados ao fuso, este
libere um sinal que inibe o complexo
enzimtico.

TELMERO
A perda do controle do tamanho do
telmero tambm pode contribuir
para causar o cncer.
O telmero consiste na sequncia de DNA TTAGGG
repetida milhares de vezes. Os telmeros se encurtam
a cada diviso celular porque as clulas no produzem
telomerase. Quando os telmeros se encurtam a um
certo ponto, a clula no se divide mais.
Clulas como espermatozoides, clulas sanguneas e
clulas
cancerosas
produzem
telomerase
e
continuamente ampliam seus telmeros.

http://www.cyclacel.com/research_science_cell-cy

Mantm a
sinalizao de
proliferao

Evaso dos
Supressores
tumorais
Evita a
Destruio
pelo Sistema
Imune

Desregulao
do
metabolismo
energtico

Resistncia
apoptose

Instabilidade
no Genoma e
Mutao

Caracters
ticas das
Clulas
Neoplsic
as

Potencial
ilimitado de
replicao

Inflamao
Induz
Angiognese

Invaso
local e
meststase

Hanahan, Douglas et al. Hallmarks of Cancer: The Next Gener

Genetic determinants of cancer metastasis


Don X. Nguyen & Joan Massagu
Nature Reviews Genetics 8, 341-352 (May 2007)
doi:10.1038/nrg2101