CAPITULO 15: Tolerância Imunológica e Autoimunidade

 A tolerância aos autoantígenos, também chamada de autotolerância, é uma

propriedade fundamental do sistema imunológico normal.
 A falha na autotolerância resulta em reações imunológicas contra antígenos próprios
(autoantígenos ou antígenos autólogos).
 Essas reações são conhecidas pelo nome de “autoimunidade”, e as doenças causadas
pelas mesmas são denominadas doenças autoimunes.

Visão geral da tolerância imunológica

 Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos
responsáveis pelo reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou
a especificidade destes linfócitos encontra-se alterada;
 A autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos
linfoides centrais (tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos
(tolerância periférica);
 A tolerância central certifica se de que o repertório de linfócitos maduros se torne
incapaz de responder a autoantígenos que são expressos nos órgãos linfoides centrais
(timo – para as células T; medula óssea – para os linfócitos B).
 Entretanto, a tolerância central não é perfeita e alguns linfócitos autorreativos acabam
por completar sua maturação. Dessa maneira, os mecanismos de tolerância periférica
são necessários para prevenir a ativação desses linfócitos potencialmente perigosos.

Linfócitos imaturos específicos para autoantígenos podem encontrar tais antígenos nos órgãos
linfoides centrais e são deletados, mudam sua especificidade (somente células B) ou (no caso das
células T CD4 + ) diferenciam-se em linfócitos regulatórios (tolerância central). Alguns linfócitos
autorreativos podem amadurecer e entrar nos tecidos periféricos, onde podem ser inativados ou
deletados ao encontrarem autoantígenos nesses tecidos, ou podem ser suprimidos pelas células
T regulatórias (tolerância periférica).
  A tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o
encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor
de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição.
 A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem
autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados
pela reexposição àquele antígeno.
 A tolerância periférica também é mantida pelas células T regulatórias (Treg) que
suprimem ativamente os linfócitos autoantígeno-específicos.
 Antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as respostas
imunológicas por meio da indução da tolerância em linfócitos específicos.

Tolerância dos linfócitos T

 A tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4 + é uma forma eficaz de prevenir tanto as
respostas imunológicas mediadas por células quanto as respostas imunológicas
humorais a antígenos proteicos, uma vez que as células T auxiliares são indutores
necessários a todas essas respostas.

Tolerância Central da Célula T

 Durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos
com grande avidez são deletadas e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4
+ transformam-se em células T regulatórias.
 As questões que realmente são relevantes para a seleção negativa são: (1) quais são os
autoantígenos presentes no timo e (2) de que forma as células T imaturas que
reconhecem esses antígenos são deletadas.

O reconhecimento de autoantígenos por células T imaturas no timo leva à morte

dessas células (seleção negativa ou deleção) ou ao desenvolvimento de células T
regulatórias que entram nos tecidos periféricos.
 A seleção negativa ocorre em células T duplamente positivas no córtex tímico e em
células T unicamente positivas produzidas na medula. Em ambas as localizações,
timócitos imaturos com receptores de alta afinidade para autoantígenos, que encontram
estes antígenos, morrem por apoptose.
 A sinalização por receptor de célula T (TCR) em células T imaturas dispara a via
mitocondrial da apoptose.
 Claramente, linfócitos imaturos e maduros interpretam de maneiras diferentes os sinais
dos receptores de antígenos – os linfócitos imaturos morrem e os maduros são ativados.
 Esses antígenos de tecidos periféricos são expressos nas células epiteliais medulares
tímicas sob o controle da proteína reguladora autoimune(AIRE).
 A proteína AIRE pode funcionar como um regulador transcricional para promover a
expressão de antígenos restritos a tecidos selecionados, no timo.

 Função de AIRE na deleção de células T no timo. A, A proteína AIRE é parte de um

complexo que regula a expressão de antígenos restritos a tecidos (TRAs, do inglês
tissue-restricted antigens) nas células epiteliais da medula do timo (MTEC). Peptídios
derivados desses antígenos são mostrados nas MTEC e reconhecidos por células T
antígenoespecíficas imaturas, levando à deleção de muitas células T autorreativas.
 B, Na ausência de AIRE funcional, essas células T autorreativas não são eliminadas;
elas podem entrar nos tecidos onde os antígenos continuam a ser produzidos e causar
danos.
 Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram autoantígenos no timo não são
deletadas, mas, ao contrário disso, diferenciam-se em células T regulatórias específicas
para esses antígenos.

Tolerância Periférica da Célula T

 Os mecanismos de tolerância periférica são (1) anergia (não responsividade funcional),

(2) supressão pelas células T regulatórias e (3) deleção (morte celular).
Anergia (Não Responsividade Funcional)

 Aexposição de células T CD4 + maduras a um antígeno, na ausência de coestimulação

ou imunidade inata, pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno.
 O sinal 1 prolongado, quando sozinho (p. ex., reconhecimento de antígeno), pode levar
à anergia.

 M
ecanismos de anergia da célula T. As respostas das células T são induzidas quando as
células reconhecem um antígeno apresentado por uma célula apresentadora de antígeno
profissional (APC) e os receptores de ativação nas células T (como o CD28)
reconhecem coestimuladores nas APCs (como o B7).
 Se a célula T reconhece um autoantígeno sem coestimulação, a célula T torna-se não
responsiva ao antígeno, por causa de um bloqueio na sinalização do complexo TCR ou
do envolvimento de receptores inibitórios (como o CTLA-4 e o PD-1).
  O sinal de bloqueio pode ser resultado do recrutamento de fosfatases para o complexo
TCR ou da ativação de ubiquitina ligases que degradam proteínas de sinalização. A
célula T permanece viável, mas não é capaz de responder ao autoantígeno.
 O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitinas ligases celulares, que
ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação
proteolítica nos proteossomos ou lisossomos.
 Quando as células T reconhecem autoantígenos, estas podem engajar receptores
inibitórios da família CD28, cuja função é inibir as respostas da célula T.

Regulação das Respostas das Células T por Receptores Inibitórios

 Embora tenham sido descritos muitos receptores de inibição, há dois destes cujos
papéis fisiológicos estão mais bem estabelecidos na autotolerância: o CTLA-4 e o PD-1.
 CTLA-4. O CTLA-4 é um membro da família de receptores CD28 (Fig. 9-5) e, assim
como o receptor de ativação CD28, liga-se às moléculas B7.
 Em outras palavras, a eliminação deste único mecanismo de controle resulta na falha da
tolerância periférica e em doença grave mediada por célula T.
 O CTLA-4 funciona continuamente para manter as células T autorreativas sob controle.
 A expressão do CTLA-4 é baixa na maioria das células T até que as mesmas sejam
ativadas por um antígeno; uma vez expresso, o CTLA-4 termina a ativação contínua
dessas células T responsivas.
 O CTLA-4 é expresso nas células T regulatórias, descritas posteriormente, mediando a

 A, A ativação do CTLA-4 em uma célula T pode transmitir sinais inibitórios que extinguem
ativações posteriores desta célula (função intrínseca celular do CTLA-4).
 B, O CTLA-4, em células T regulatórias ou células T responsivas, liga-se às moléculas B7
nas APCs ou remove essas moléculas da superfície das APCs, fazendo com que os
coestimuladores B7 fiquem indisponíveis para o CD28, bloqueando a ativação da célula T.
A inibição mediada por CTLA-4 através de células T regulatórias é uma ação deste
receptor inibitório, extrínseca à célula (a partir do momento em que células T responsivas
são suprimidas por outra célula).
  O PD-1 reconhece dois ligantes, conhecidos como PD-L1 e PD-L2. O PD-L1 é
expresso nas APCs e em muitas células de outros tecidos, ao passo que o PD-L2 se
expressa principalmente nas APCs
 O acoplamento de PD-1 com qualquer um dos seus ligantes leva à inativação das
células T.
 O PD-1 inibe as respostas das células T à estimulação por antígeno, provavelmente
mediante indução de sinais inibitórios nas células T.
 Embora o CTLA-4 e o PD-1 sejam receptores inibitórios da mesma família, suas
funções não se sobrepõem.

Supressão pelas Células T Regulatórias

 Linfócitos T regulatórios são um subconjunto de células T CD4 + cuja função é

suprimir as respostas imunológicas e manter a autotolerância.

 As células T regulatórias são geradas a partir do reconhecimento de autoantígeno no

timo (às vezes chamadas de células regulatórias naturais) e (talvez em menor extensão)
pelo reconhecimento de antígeno nos órgãos linfoides periféricos (chamadas de células
regulatórias indutíveis ou adaptativas).
 O desenvolvimento e a sobrevivência dessas células T regulatórias requerem IL-2 e o
fator de transcrição FoxP3. Em tecidos periféricos, as células T regulatórias suprimem a
ativação e as funções efetoras de outros linfócitos autorreativos e potencialmente
patogênicos.

Produção e Manutenção de Células T Regulatórias

 Células T regulatórias são produzidas principalmente através do reconhecimento de

autoantígenos no timo e através do reconhecimento de autoantígenos e antígenos
externos em órgãos linfoides periféricos.
 Em órgãos linfoides periféricos, o reconhecimento do antígeno na ausência de fortes
respostas imunológicas inatas favorece a produção de células regulatórias a partir de
linfócitos T CD4 + imaturos; células T regulatórias também podem se desenvolver
depois de reações inflamatórias.
  A produção de algumas células T regulatórias necessita da citocina TGF-β.
 O TGF-β estimula a expressão de FoxP3, o fator de transcrição necessário para o
desenvolvimento e função das células T regulatórias.
 A sobrevivência e a competência funcional das células T regulatórias dependem da
citocina IL-2.
 A IL-2 ativa o fator de transcrição STAT5, que pode aumentar a expressão de FoxP3,
assim como outros genes que estão envolvidos na função das células T regulatórias.

Mecanismos de Ação das Células T Regulatórias

 As células T regulatórias parecem suprimir respostas imunológicas em múltiplos

estágios – na indução da ativação da célula T nos órgãos linfoides, assim como na fase
efetora dessas respostas nos tecidos.
 Elas também podem suprimir diretamente a ativação das células B e inibir a
proliferação e diferenciação de células assassinas naturais (NK, do inglês natural killer).
 Produção das citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-β.
 Habilidade reduzida das APCs em estimularem as células T.
 Consumo de IL-2. Em virtude do alto nível de expressão do receptor de IL-2, essas
células podem consumir IL-2, privando outras populações de células desse fator de
crescimento, o que resulta na redução da proliferação e diferenciação de outras células
dependentes de IL-2.
 O TGF-β e a IL-10 estão envolvidos na produção e nas funções das células T
regulatórias. Estas citocinas são produzidas e agem em muitos outros tipos celulares
além das células regulatórias.
 O TGF-β inibe a proliferação e as funções efetoras das células T e a ativação dos
macrófagos.
 O TGF-β também suprime a ativação de outras células como neutrófilos e células
endoteliais. Por meio dessas ações inibitórias, o TGF-β atua no controle das respostas
imunológica e inflamatória.
 O TGF-β estimula a produção de anticorpos IgA, induzindo as células B a fazerem a
troca para este isotipo.
 O TGF-β promove o reparo tecidual após o término da reação imunológica local e da
reação inflamatória.
 AIL-10 inibe a produção de IL-12 por células dendríticas ativadas e macrófagos.
 AIL-10 inibe a expressão de coestimuladores e moléculas de MHC classe II em células
dendríticas e macrófagos.

Deleção de Células T Via Morte Celular por Apoptose

 Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são estimulados
repetidamente por antígenos podem morrer por apoptose.
 A apoptose é induzida pelas vias mitocondrial e de receptores de morte celular, que
culminam na fragmentação da célula morta e fagocitose de corpos apoptóticos.
 A via mitocondrial (ou intrínseca) é regulada pela família de proteínas Bcl-2.
 Alguns membros dessa família são pró-apoptóticos e outros são antiapoptóticos.
 Esta via inicia-se quando as proteínas citoplasmáticas da família Bcl-2, que pertencem à
subfamília BH, são ativadas em reposta à privação de fator de crescimento, estímulos
nocivos, dano ao DNA ou certos tipos de sinalização mediada por receptor.
 As proteínas BH3 são sensores de estresse celular que se ligam a efetores e reguladores
do processo de morte celular.
 Em linfócitos, o mais importante desses sensores é uma proteína chamada Bim. A Bim
ativada liga-se a duas proteínas efetoras pró-apoptóticas da família Bcl-2, chamadas
Bax e Bak, que se oligomerizam e se inserem na membrana mitocondrial externa,
levando a um aumento da permeabilidade mitocondrial.
 Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência induzem a expressão de
membros antiapoptóticos da família Bcl-2, como a Bcl-2 e a Bcl-XL, que funcionam
como inibidores da apoptose ao bloquearem as proteínas Bax e Bak.
 A inibição dessas proteínas mantém a mitocôndria intacta.
 Quando as células são privadas de sinais de sobrevivência, a mitocôndria deixa
extravasar material interno, por causa das ações das proteínas sensoras BH-3 e das
proteínas efetoras Bax e Bak, além da deficiência relativa de proteínas antiapoptóticas
como a Bcl-2 e a Bcl-XL
 Como resultado, muitos componentes mitocondriais (incluindo o citocromo c) vazam da
mitocôndria para dentro do citosol.
 Essas proteínas ativam as enzimas citossólicas chamadas caspases, inicialmente a
caspase-9, que, por sua vez, cliva as caspases que estão abaixo na cascata; essas
caspases levam à fragmentação do DNA e a outras alterações que culminam na morte
celular por apoptose.
 Na via do receptor de morte celular (ou extrínseca), os receptores de superfície da célula
(homólogos aos receptores de fator de necrose tumoral – TNF) são ativados por seus
ligantes, que são homólogos à citocina TNF.
  Os receptores oligomerizam e ativam proteínas adaptadoras citoplasmáticas que
recrutam a prócaspase-8;, quando oligomerizada, a pró-caspase-8 sofre autoclivagem,
produzindo caspase-8 ativa.
 A caspase-8 ativa cliva outras caspases da cascata, resultando novamente em apoptose.
 Em muitos tipos celulares, a caspase-8 cliva e ativa uma proteína BH3, chamada Bid,
que se liga às proteínas Bax e Bak, induzindo apoptose pela via mitocondrial.
 Portanto, a via mitocondrial pode servir para amplificar a sinalização da via do receptor
de morte celular.
 Células que estão em apoptose desenvolvem bolhas na membrana; fragmentos do
núcleo e do citoplasma são segregados em estruturas ligadas à membrana, chamadas de
corpos apoptóticos.
 . Também há alterações bioquímicas na membrana plasmática, incluindo a exposição de
lipídios como fosfatidilserina. Essas alterações são reconhecidas por receptores nos
fagócitos, e os corpos apoptóticos e células são engolfados e eliminados rapidamente,
sem que tenham sequer suscitado qualquer resposta inflamatória.
 Células T que reconhecem autoantígenos na ausência de coestimulação podem
ativar a proteína Bim, resultando em apoptose pela via mitocondrial.
 Quando as células T reconhecem autoantígenos avidamente, elas podem ativar a Bim
diretamente, o que dispara a morte celular pela via mitocondrial.
 Por causa da relativa falta de coestimulação e fatores de crescimento, os membros
antiapoptóticos da família Bcl-2 (Bcl-2 e Bcl-XL) são expressos em níveis baixos; dessa
maneira, as ações das proteínas Bim, Bax e Bak não são combatidas.
 A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de receptores de
morte celular e seus ligantes, e a ativação dos receptores de morte celular leva à
morte por apoptose.
 Em células T CD4 + , o receptor de morte mais importante é o Fas (CD95), sendo seu
ligante denominado ligante de Fas (FasL).
 Quando as células T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na superfície
celular, ligando-se ao Fas de superfície na mesma célula ou em outras células T
adjacentes.
 Isso ativa uma cascata de caspases, que, por fim, causa a apoptose das células.

Tolerância Periférica em Linfócitos T CD8 +

 Parece que, se as células T CD8 + reconhecerem peptídios associados à MHC de classe

I sem coestimulação ou ajuda da célula T, as células CD8 + tornam-se anérgicas.
 Nesta situação, as células CD8 + encontrariam o sinal 1 (antígeno) sem sinais
secundários, e o mecanismo de anergia seria essencialmente o mesmo dos linfócitos T
CD4 +.
 Células T regulatórias CD25 + podem inibir diretamente a ativação de células T CD8 +
ou suprimir células auxiliares CD4 + , que são necessárias para respostas completas das
células T CD8 + . Células CD8+ que são expostas a elevadas concentrações de
autoantígenos também podem sofrer morte celular por apoptose.

Fatores que Determinam a Tolerogenicidade de Autoantígenos

  Os autoantígenos apresentam diversas propriedades que os tornam tolerogênicos.

 A natureza da célula dendrítica que apresenta antígenos para os linfócitos T é um

determinante importante da resposta subsequente.
 Células dendríticas que residem em órgãos linfoides e tecidos não linfoides podem
apresentar autoantígenos para linfócitos T e manter a tolerância.
 As características das células dendríticas que as tornam tolerogênicas ainda não estão
definidas, mas presumivelmente incluem baixa expressão de coestimuladores.

Tolerância dos linfócitos B

 A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não responsividade dos

autoantígenos timo-independentes, como polissacarídios e lipídios. A tolerância dos
linfócitos B também desempenha papel na prevenção de respostas dos anticorpos a
antígenos de proteínas. Estudos experimentais revelaram múltiplos mecanismos pelos
quais o encontro com os autoantígenos pode abortar a maturação e ativação da célula B.

Tolerância Central da Célula B

 Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta

afinidade mudam sua especificidade ou são deletados.

Tolerância central da célula B

Células B imaturas que reconhecem

autoantígenos na medula óssea com alta
avidez (p. ex., matrizes polivalentes de
antígenos nas células), morrem por
apoptose ou alteram a especificidade de
seus receptores de antígenos (edição de
receptores). Um fraco reconhecimento
de autoantígenos na medula óssea pode
levar à anergia (inativação funcional) das
células B.
  Deleção. Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por apoptose. Os
mecanismos de deleção não estão bem estabelecidos ainda.
 Anergia. Se células B em desenvolvimento reconhecerem autoantígenos fracamente (p.
ex., se o antígeno é solúvel e não apresenta muitas ligações cruzadas com receptores de
antígenos ou se os receptores da célula B reconhecem o antígeno com baixa afinidade),
as células tornam-se funcionalmente não responsivas (anérgicas) e saem da medula
óssea nesse estado de não responsividade. A anergia deve-se à regulação negativa da
expressão do receptor de antígeno, assim como a um bloqueio na sinalização do mesmo.

Tolerância Periférica da Célula B

 Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na

ausência de células T auxiliares específicas podem ser considerados funcionalmente
não responsivos ou podem morrer por apoptose.
 Assim como nas células T, o reconhecimento de antígeno sem estímulos adicionais
resulta em tolerância.
 Os mecanismos de tolerância periférica também eliminam clones de células B
autorreativos que podem ser gerados como uma consequência não intencional da
mutação somática em centros germinativos.

Tolerância periférica da célula B

Células B que encontram autoantígenos em

tecidos periféricos tornam-se anérgicas ou
morrem por apoptose. Em algumas situações,
o reconhecimento de autoantígenos pode
disparar receptores inibitórios que impedem
a ativação da célula B.

 Anergia e deleção. Algumas células B autorreativas que são estimuladas

repetidamente por autoantígenos tornam-se não responsivas a ativações
subsequentes.
 Células B que se ligam com grande avidez aos autoantígenos na periferia também
podem morrer por apoptose através da via mitocondrial.
 Sinalização através de receptores inibitórios. Células B que reconhecem
autoantígenos com baixa afinidade podem ser impedidas de responder através do
acopla. mento de vários receptores inibitórios.

Tolerância induzida por antígenos proteicos externos

 Antígenos externos podem ser administrados de maneira que induzam,

preferencialmente, a tolerância em detrimento das respostas imunológicas.
Mecanismos de autoimunidade

 As questões fundamentais a respeito da autoimunidade são (1) como a autotolerância

falha e (2) de que forma os linfócitos autorreativos são ativados.
 Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a
suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais, como infecções e lesão local no
tecido.
 Genes de suscetibilidade podem prejudicar os mecanismos de autotolerância; a infecção
ou necrose nos tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação
dessas células, resultando em lesão tecidual.

Mecanismos propostos de autoimunidade.

Neste modelo proposto de uma doença
autoimune mediada por célula T órgão-
específica, vários loci genéticos podem
causar suscetibilidade à autoimunidade, em
parte por influenciarem a manutenção da
autotolerância. Fatores ambientais, como
infecções e outros estímulos inflamatórios,
promovem o influxo de linfócitos para dentro
dos tecidos e a ativação de células T
autorreativas, resultando em lesão tecidual.

Características Gerais das Doenças Autoimunes

 Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da

distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos.
 Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação.
 os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez que a resposta
imunológica se inicia, muitos mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam
essa resposta.
 Uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na
liberação e alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos
para esses outros antígenos e na exacerbação da doença

Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade

 A autoimunidade resulta da combinação de algumas das três aberrações imunológicas

principais.
  Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos mecanismos de autotolerância em
células T ou B, levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a
causa subjacente de todas as doenças autoimunes.
 A perda da autotolerância pode ocorrer se linfócitos autorreativos não forem deletados
ou inativados durante ou após a sua maturação;
 também pode ocorrer se as APCs forem ativadas, de modo que autoantígenos sejam
apresentados ao sistema imunológico de forma imunogênica.
 mecanismos a seguir pode contribuir para a falência da autotolerância:
 Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em
células B durante a maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais.
 Defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios
 Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros
 Função inadequada de receptores inibitórios
 Apresentação anormal de autoantígenos
 Inflamação ou resposta imunológica inata inicial

Associação de Alelos de MHC com Autoimunidade

 Dentre os genes que estão associados à autoimunidade, as associações mais fortes são
com os genes MHC.
 A associação dos alelos HLA-DR e HLA-DQ classe II com doenças autoimunes tem
recebido muita atenção, principalmente porque as moléculas MHC classe II estão
envolvidas na seleção e ativação das células T CD4 +.

Polimorfismos em Genes Não HLA Associados à Autoimunidade

 Os estudos associativos de mapeamento genômico levaram à suposta identificação de

polimorfismos de nucleotídios (variantes) de diversos genes que estão associados a
doenças autoimunes;
  Parece que combinações de múltiplos polimorfismos genéticos herdados, em interação
com fatores ambientais, induzem as anormalidades imunológicas que levam à
autoimunidade.
 Polimorfismos diferentes tanto podem proteger contra o desenvolvimento de uma
doença quanto aumentar a incidência da mesma.
 PTPN22. Uma variante da proteína tirosinofosfatase PTPN22, em que a arginina na
posição 620 é substituída por um triptofano, está associada a artrite reumatoide, diabetes
tipo 1, tireoidite autoimune e outras doenças autoimunes.
 NOD2. Polimorfismos neste gene associam-se à doença de Crohn, um tipo de doença
inflamatória intestinal.
 Insulina. Polimorfismos no gene da insulina, que codifica números variáveis de
sequências repetidas, estão associados ao diabetes tipo 1.
 CD25. Polimorfismos que afetam a expressão ou função do CD25, a cadeia α do
receptor de IL-2, estão associados a esclerose múltipla, diabetes tipo 1 e outras doenças
autoimunes.

Papel das Infecções na Autoimunidade

 Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento e exacerbação

da autoimunidade.
 Portanto, as lesões da autoimunidade não se devem ao agente infeccioso por si só, mas
resultam das respostas imunológicas do indivíduo, que podem ser disparadas ou
desreguladas pelo microrganismo.

A, Normalmente, o encontro de uma célula T autorreativa

madura com um autoantígeno apresentado por uma célula
apresentadora de antígeno (APC) em estado quiescente com
deficiência de coestimulador resulta em tolerância
periférica por anergia. (Outros mecanismos possíveis de
autotolerância não estão ilustrados.) B, Microrganismos
podem ativar as APCs para que expressem coestimuladores;
quando essas APCs apresentam autoantígenos, as células T
autorreativas são ativadas em vez de se tornarem tolerantes.
C, Alguns antígenos microbianos podem apresentar reação-
cruzada com autoantígenos (mimetismo molecular).
Portanto, respostas imunológicas iniciadas por
microrganismos podem ativar células T específicas para
autoantígenos.
  Parece paradoxal que as infecções possam funcionar como gatilhos da autoimunidade e,
ao mesmo tempo, possam inibir doenças autoimunes. Ainda se desconhece a forma pela
qual as infecções podem reduzir a incidência de doenças autoimunes.
 A microbiota intestinal e cutânea pode influenciar o desenvolvimento de doenças
autoimunes.

Outros Fatores na Autoimunidade

 Alterações anatômicas em tecidos, causadas por inflamação (possivelmente secundárias

a infecções), lesão isquêmica ou trauma, podem levar à exposição de autoantígenos que
normalmente são ocultados do sistema imunológico.
 Influências hormonais têm papel em algumas doenças autoimunes.
 Muitas doenças autoimunes têm maior incidência em mulheres do que em homens. Por
exemplo, o SLE afeta mulheres com 10 vezes mais frequência do que homens.