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AUTO-IMUNIDADE
Uma das propriedades essenciais do
Sistema Imune é sua capacidade de discriminar
entre antígenos (Ag) próprios e estranhos. Desta
forma, os linfócitos (linf) funcionalmente
competentes e maduros são capazes de
reconhecer e responder a Ags estranhos, mas
não conseguem reconhecer/responder a Ags
próprios.
A falta de reatividade à estimulação
antigênica é denominada tolerância
imunológica. A tolerância pode ser definida
como a incapacidade controlada de responder a
Ags, para os quais o individuo tem potencial de
resposta. A manutenção da tolerância aos Ags
próprios é denominada auto-tolerância. A perda
da auto-tolerância resulta em reações imunes
contra Ags próprios do individuo ou Ags autólogos
(self). Essas reações são chamadas de auto-
imunidade e, as doenças que elas causam são
chamadas doenças auto-imunes.
Geralmente não se encontra em um
organismo uma resposta imune contra os
constituintes próprios, isto é, os auto-antígenos.
Durante muito tempo se acreditou que nos
organismos normais este fato ocorresse pela
incapacidade de reconhecimento e reatividade
contra os auto-antígenos. Sabe-se hoje que
existe uma reatividade normal dirigida aos
constituintes normais do corpo e que tal rea-
tividade desempenha um papel fisiológico. Na
realidade, acredita-se que a capacidade de
reconhecimento do próprio constitua a base da
resposta imune e que a produção de células e
anticorpos auto-reativos seja fundamental para a
manutenção do equilíbrio do sistema.
Assim, o baço apresenta sempre um pequeno
número de linfócitos autoreativos que
normalmente estão suprimidos de modo a de-
senvolver uma resposta muito discreta
(geralmente não-detectável pelos métodos usuais
de investigação). A estimulação destas células
por mitógenos ou antígenos não-específicos
como endotoxinas bacterianas pode provocar o
aparecimento transitório de auto-anticorpos no
soro, que embora reajam com tecidos normais
geralmente não têm efeitos prejudiciais ao
organismo.
Ocasionalmente a supressão de células auto-
reativas pode ser quebrada e clones de células
inativas podem crescer e gerar grandes
quantidades de auto-anticorpos ou células T auto-
reativas, desenvolvendo o fenômeno de auto-
imunidade ou doença auto-imune.
MECANISMOS DE AUTO-TOLERÂNCIA
Nas células, na circulação e tecido
conjuntivo de todos os indivíduos estão presentes
Ags potencialmente imunogênicos. Esses Ags
são prontamente acessíveis aos linfócitos de
cada individuo, ainda que estes não reajam
contra seus próprios Ags.
A auto-tolerância é um processo
ativamente adquirido, no qual os linfocitos
potencialmente auto-reativos são impedidos de se
tornarem funcionalmente responsivos aos Ags
próprios, ou são inativados quando encontram
esses Ags. A tolerância ao próprio é induzida
depois que os receptores antigênicos são
expressos e é na realidade uma conseqüência do
reconhecimento de Ags próprios por linfócitos
específicos, sob condições especiais. A auto-
tolerância resulta da deleção ou inativação de linf
que reconhecem os Ags próprios, via
Imunoglobulina de superfície na cel B (BCR) ou
TCR na célula T.
Durante a maturação, nos órgãos
linfóides centrais, todos linf passam por uma fase
na qual o encontro com o Ag leva à tolerância e
não à ativação. Linfócitos imaturos são mais
sensíveis a indução de tolerância que celulas
maduras. O estado de tolerância é mantido por
reconhecimento continuo do agente tolerogênico,
pelos linf imaturos que são gerados
constantemente.
A tolerância aos Ags próprios tem como
ponto fundamental a seleção dos linfócitos que
compõem o repertório de cels imunocompetentes.
Esta seleção ocorre durante o processo de
maturação dos linf e, portanto, tem lugar no timo
(linf T) e na medula óssea (linf B), que são os
órgãos linfóides primários no homem. Nestes
órgãos, os linf imaturos encontram somente Ags
próprios durante sua maturação e, os clones de
linf cujos receptores podem ser específicos para
esses Ags tornam-se tolerantes. Esse processo
foi denominado tolerância central. Dessa forma,
a auto-tolerância é um processo de seleção de
repertorio de linfócitos, baseado no
reconhecimento de Ags próprios.
O processo de seleção é responsável
pela sobrevivência apenas dos linf T que
expressem TCR úteis, isto é, aqueles que serão
capazes de reconhecer peptídeos em associação
com o MHC próprio. Para isso, ocorrem no timo,
uma seleção positiva seguida de uma seleção
negativa dessas cels.
A seleção positiva é um processo no
qual os timocitos cujos TCR se ligam ao
complexo MHC – peptídeo próprio sobrevivem e
todos aqueles que não tem afinidade com o TCR
próprio, morrem. Após esta etapa, permanecem
viáveis tanto as cels capazes de reconhecer Ags
estranhos (associados a MHC próprio) quanto as
cels que reconhecem auto-Ags associados ao
MHC próprio, e que podem trazer prejuízo para o
hospedeiro.
Durante a seleção negativa, clones de
timocitos cujos TCR se liguem com alta afinidade
ao conjunto peptídeo-MHC (auto-Ag) são
eliminados por deleção clonal ou inativados por

anergia clonal. Após esta etapa, os únicos
timocitos funcionais são aqueles que reconhecem
o MHC próprio associado a peptídeos não-
proprios e, que irão sofrer maturação e se
transformar em linfócitos T (restritos ao MHC e
auto-tolerantes).
Os linf auto-reativos que escapam a esse
processo de seleção e saem dos OL centrais,
podem ser posteriormente inativados em
decorrência do encontro com os Ags próprios,
sob condições que favoreçam a tolerância e não
a ativação. Esse processo ocorre nos tecidos
periféricos e é denominado tolerância periférica.
Acredita-se que essa tolerância seja um
mecanismo que mantém a tolerância, mesmo que
alguns linf T auto-reativos escapem da seleção
negativa do timo, amadureçam e entrem nos
tecidos periféricos. A tolerância periférica pode
ser o principal mecanismo para tolerância dos linf
T a Ags que não estejam presentes no timo. Os
mecanismos da tolerância periférica aos Ags
próprios são provávelmente semelhantes aos da
tolerância periférica a Ags estranhos. Assim, é
provável que ags próprios induzam anergia
clonal dos linf T porque são apresentados por
cels APC com deficiência de fatores co-
estimulatorios. Ex: APC não profissionais, que
não expressam constitutivamente moleculas MHC
classe II ou não estão ativadas, não expressam
fatores de co-estimulaçao como molecula B7,
importante para a transdução de sinais de
ativação da cel T, pela ligaçao a molec CD28 da
cel T.
Lesão tecidual e inflamação podem
ativar APC residentes, levando a aumento da
expressão de fatores co-estimuladores, perda da
auto-tolerancia e reações auto-imunes locais. De
acordo com esse conceito, as condições de
ativação das APC dos tecidos são importantes
determinantes para ocorrência de tolerância
periférica ou auto-imunidade.
Alguns linf T auto-reativos podem não ser
deletados ou tornados anérgicos, mas suas
atividades podem ser inibidas por outras cels.
Uma hipótese propõe que os linf T com maior
potencial para causar lesão tecidual sejam cels
Th1, mediadoras da reação de hipersensibilidade
tardia. Os efeitos prejudiciais dessas cels Th1
auto-reativas podem ser bloqueados e mantidos
reprimidos pela ativação concomitante de cels
Th2 especificas para os mesmos Ag próprios,
porque as citocinas produzidas pelas cels Th2
inibem a produção e as funções efetoras das
citocinas derivadas de Th1.
MECANISMOS DE "QUEBRA" DE
TOLERÂNCIA ou indução de auto-imunidade
Múltiplos fatores contribuem para
desenvolvimento da auto-imunidade. Estes
incluem: 1) falha na tolerância central; 2) falha da
tolerância periférica; 3) exposição a antígenos
próprios ocultos ou seqüestrados; 4) mimetismo
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molecular; 5) falha no mecanismo de células
reguladoras; 6) predisposição genética.
1) falha da tolerância central – A tolerância
central é um mecanismo de seleção de linfócitos
imaturos auto-reativos, que deleta cels com
receptores de alta afinidade para Ags proprios.
Embora, a hipótese de que a auto-imunidade
resulte de um defeito nesse processo de seleção,
há pouca evidencia formal suportando essa
hipótese. De fato é possível que mesmo se a
tolerância central falhar, os mecanismos de
tolerância periférica são adequados para manter
a tolerância a muitos Ags proprios.
2) Falha na tolerancia periférica - A tolerância
de linf T maturos a Ag self específicos é mantida
por anergia funcional, deleção por apoptose e
supressão por cels reguladoras.
A expressão aumentada de fatores de co-
estimulação (B7) nos tecidos pode resultar na
quebra da anergia de cels T e em reações auto-
imunes tecido-especificas.
Cels APC em repouso, deficientes em
fatores co-estimulatorios (B7) podem apresentar
Ags autologos para cels T auto-reativas, numa
forma que induza anergia a essas cels.
Condições que ativam essas cels, como
infecções e inflamação, aumentam a expressão
de moléculas co-estimulatórias e secreção de
citocinas pelas APC, resultando na quebra da
tolerância. Como conseqüência, cels T
autoreativas podem proliferar e diferenciar em
cels efetoras que causam as lesões teciduais das
reações auto-imunes.
3) Exposição de antígenos normalmente
ocultos. - Existem algumas áreas do corpo que
estão normalmente protegidas de contato com o
sistema imune. Assim, o tecido do sistema
nervoso central, o tecido ocular e o tecido dos
testículos não são drenados pela circulação
linfática, não entrando em contato com as células
imunocompetentes. Se o cérebro ou testículos
forem lesados, por trauma ou por infecção, a
quebra das barreiras vasculares pode permitir
que antígenos presentes nestes tecidos alcancem
a circulação e sejam reconhecidos por células
imunocompetentes, desencadeando uma
resposta imune. EX de Ags seqüestrados:
proteínas do cristalino; espermatozóides;
proteínas cardíacas – após infarto do miocárdio.
4) Mimetismo Molecular - Alguns
microrganismos como bactérias e vírus induzem a
formação de anticorpos (Ac) que reagem
cruzadamente com auto-antígenos. Isto ocorre
porque esses microrganismos possuem
determinantes antigênicos que são idênticos ou
o similares aos componentes da célula normal do
hospedeiro. Esse fenômeno é denominado
mimetismo molecular e tem sido sugerido como
um dos mecanismos que leva à auto-imunidade.
Um dos melhores ex. desta reação auto-imune é

a encefalite pós-vacinação anti-rabica a qual é
desenvolvida em alguns indivíduos que
receberam vacina anti-rábica. No passado o vírus
da raiva era cultivado em culturas de células de
cérebro de coelho e as preparações da vacina
continham os antígenos celulares da cultura de
células de cérebro de coelho.
Nas pessoas vacinadas essas proteinas
de coelho induziam a formação de anticorpos e
células T ativadas, que reagiam cruzadamente
com as células do cérebro do indivíduo vacinado,
causando encefalite.
Reação cruzada também parece ser a causa
de danos no coração, na febre reumática, que
pode ocorrer depois de uma infecção por
estreptococos beta hemolítico. Os Ac são
formados contra a proteína M do estreptococo e
reagem cruzadamente com fibras musculares
cardíacas. Infecções virais também
desencadeiam resposta de anticorpos que podem
reagir com antígenos próprios.
5. Falha no mecanismo de células
reguladoras. Defeito na supressão mediada por
células T, contribui para auto-imunidade. Alguns
Ags self induzem o aparecimento de células T
reguladoras que produzem citocinas
imunossupressoras, como IL-10 e TGF-beta, que
mantém a auto-tolerância. Perda dessas cels
podem permitir o desenvolvimento de cels T auto-
reativas e resultar em auto-imunidade.
6) Associação MHC e auto-imunidade
(predisposição genética)
Vários tipos de estudos tem sustentado
uma associação entre expressão do um certo
alelo do MHC e suscetibilidade à auto-imunidade.
As pesquisas têm demonstrado que alguns
alelos de HLA ocorrem com maior freqüência
entre os indivíduos com doenças auto-imunes do
que na população normal. A mais forte
associação entre um alelo de HLA e doença
autoimune é visto na espondilite anquilosante,
uma doença inflamatória de juntas vertebrais.
Indivíduos que tem HLA-B27 possuem 90 vezes
mais chance de desenvolver a doença do que
indivíduos com outros alelos de HLA-B. Outras
associações com alelos da região D/DR são:
artrite reumatóide, lupus eritematoso, diabetes e
esclerose múltipla.
DOENÇAS AUTO-IMUNES
As doenças auto-imunes apresentam uma
incidência de 5 a 7% na população e se
manifestam como doença crônica debilitante. As
doenças auto-imunes podem ser classificadas em
1) órgão-específicas, apresentando lesões
mediadas pela resposta imune celular ou humoral
específicas para um determinado órgão ou tecido;
ex: tireoidite, (tireoide); anemias hemolíticas
(hemácias), diabetes melito insulino-dependente
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(pâncreas). 2) sistêmicas, que apresentam
manifestações em vários órgãos e tecidos. Os
danos teciduais são mediados principalmente por
anticorpos. Ex: lupus eritematoso sistêmico,
artrite reumatóide.
MECANISMOS DE AGRESSÃO IMUNOLÓGICA
NAS DOENÇAS AUTO-IMUNES
A agressão tecidual auto-imune é
desencadeada por mecanismos de
hipersensibilidade. Nas doenças órgão-
específicas, ocorre lesão tecidual direta, mediada
por reações citotóxicas da hipersensibilidade
tipo II – auto-anticorpos das classes IgG e IgM,
fixadores do complemento, levando á lise ou
opsonização e fagocitose ou ainda por
mecanismo de citotoxicidade celular dependente
de anticorpos (ADCC). A lesão também pode ser
mediada pela reação de hipersensibilidade
tardia (tipo IV) - células T citotóxicas e
macrófagos ativados.
Nas doenças sistêmicas, a agressão é
mediada por hipersensibilidade tipo II (reações
citotóxicas) e por hipersensibilidade tipo III
(deposição de imunecomplexos nos tecidos e
reação inflamatória).
ALGUMAS DOENÇAS AUTOIMUNES
ENCONTRADAS NO HOMEM
1. Tireoidite de Hashimoto = órgão-específica.
Leva a hipotireoidismo, ou diminuição da função
da glândula tireóide. Há produção de Ac contra
proteínas tireoideanas, como tireoglobulina, e
também células T específicas. Sintomas: bócio,
apatia, baixo metabolismo, pela menor captação
de iodo.
2. Anemias hemolíticas = órgão-específica.
Presença de Auto-Ac contra hemácias. Ativação
do complemento, levando à lise da hemácia (C1 –
C9) ou opsonizaçào e fagocitose (C1 – C3).
3. Diabetes mellitus insulino-dependente = órgão-
específica (pâncreas) = Ocorre destruição das
células beta do pancreas que produzem insulina,
causada por linfócitos T, macrófagos e auto-Ac
fixadores do complemento.
4. Miastemia Gravis = órgão especifica. E uma
doença autoimune mediada por anticorpos
bloqueadores. Um paciente com esta doença
produz anticorpos contra receptor de acetilcolina,
presente na placa motora dos músculos. A
ligação desses anticorpos para os receptores
impede a ligação da acetilcolina, inibindo a
contração muscular. Os anticorpos também
induzem degradação do receptor, mediada por
complemento, resultando em um progressivo
enfraquecimento do músculo esquelético.
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5. Esclerose múltipla – é considerada doença

sistêmica porque afeta todo o sistema nervoso.
Pacientes com essa doença produzem células T
autorreativas que participam de lesões
inflamatórias ao longo da bainha de mielina das
fibras nervosas. O fluido cérebro espinal (líquor)
dos pacientes com MS contém linfócitos T
ativados, os quais infiltram o cérebro e causam
lesões inflamatórias características, destruindo
mielina. Uma vez que a mielina isola as fibras
nervosas, a destruição da mielina leva a várias
disfunções neurológicas.

6. Lupus eritematoso sistêmico = sistêmicas. Tem

maior freqüência em mulheres, na faixa etária de
20 a 40 anos. Há produção de Ac anti-DNA,
plaquetas, leucócitos. Ocorre comprometimento
de articulações, músculos, pele, rins, pulmões e
sistema nervoso central. A lesão é causada pela
deposição de complexos Ag-Ac em vasos,
articulações, tecidos, iniciando reação
inflamatória. O paciente apresenta sintomas de
febre, fraqueza, artrite e disfunção renal.

7. Artite reumatóide = sistêmicas. Os sintomas de

dor nas articulações, inflamação crônica e
deformações articulares são causados pela
deposição de imunexomplexos nas articulaçòes.
Os auto-Ac são dirigidos contra o fator
reumatóide, que é uma imunoglobulina da classe
IgM, dirigida contra porção Fc da molécula de
IgG. Ocorre então a formação de
imunecomplexos IgM-IgG que se depositam nas
articulações e nos rins.

TRATAMENTO

O tratamento das doenças auto-imunes

consiste na redução dos sintomas, para melhorar
a qualidade de vida do paciente. São empregadas
drogas imunossupressoras como corticosteroides,
azatioprina e ciclofosfamida, para diminuir a
proliferação de linfócitos auto-reativos e a
gravidade dos sintomas auto-imunes.
Por outro lado, esse tratamento
imunossupressor pode levar ao risco de
desenvolver infecções ou câncer.