Princípios de Imunologia - Anderson

07/08/2023

As respostas imunológicas podem ser classificadas de diferentes formas:

De acordo com os mecanismos efetores:

● Resposta imune humoral: Resposta conferida pelo sistema imunológico a partir de moléculas solúveis
presentes nos fluidos corporais.
● Resposta imune celular: Resposta conferida pelo sistema imunológico a partir de tipos celulares
especializados.

De acordo com a origem da imunidade:

● Resposta imune ativa: Resposta desencadeada a partir da atuação do sistema imunológico, mediante o
reconhecimento de elementos intrínsecos e extrínsecos ao organismo, a fim de promover a produção de
anticorpos e conferir imunidade, podendo ser estimulada de modo natural (doenças) ou artificial (vacinas).
● Resposta imune passiva: Resposta desencadeada a partir da atuação de anticorpos externos e não
intrínsecos ao sistema imunológico, ou seja, não produzidos diretamente por ele, podendo ser estimulada
de modo natural (anticorpos presentes no leite materno) ou artificial (anticorpos presentes nos soros).

De acordo com o tempo de ação:

● Resposta imune inata/natural: Resposta pré-formada conferida pelo sistema imunológico mediante
barreiras físico-químicas e biológicas, e inflamação.
● Resposta imune adaptativa: Resposta neoformada conferida pelo sistema imunológico mediante a
geração de uma memória imunológica, a partir da formação de anticorpos.

Tipos celulares
● As células imunológicas surgem da diferenciação a partir de células-tronco hematopoiéticas, podendo
seguir duas linhagens: a linhagem linfóide ou a linhagem mielóide.

Linhagem mielóide

● Neutrófilos
○ Núcleo possui de 3 a 5 lóbulos
○ Célula imunológica mais numerosa, 40-70% das células sanguíneas
○ Têm tempo de vida curto, cerca de 8 horas
○ Seus grânulos possuem diferentes conteúdos:
■ Grânulos azurófilos (primários, mais eletrondensos em ME) contêm mieloperoxidase,
serinoproteases e defensinas
■ Grânulos específicos (secundários, menos eletrondensos em ME) contêm lisozima,
colagenase e elastase
■ Também secretam espécies reativas (radicais livres) de oxigênio e nitrogênio

● Eosinófilos
○ Núcleo apresenta de 2 a 3 lóbulos
○ Menos numerosas, 1-5% das células sanguíneas
○ Têm tempo de vida de algumas semanas
 ○ Seus grânulos são cristaloides, contendo:
■ Matriz
● Proteína catiônica de eosinófilo (ECP)
● Neurotoxina derivada de eosinófilo (EDN)
● Peroxidase de eosinófilo (EPO)
● Citocinas
■ Centro (core): Proteína básica principal
● Basófilos
○ Núcleo apresenta 2 lóbulos
○ 0,5% das células sanguíneas
○ Têm tempo de vida de poucos dias
○ Grânulos contêm:
■ Heparina
■ Histamina
■ Peroxidase
■ Citocinas
● Mastócitos
○ Núcleo arredondado
○ Não presentes no sangue
○ Seu precursor (não identificado) migra da circulação para os tecidos (vasos, conjuntivo, nervos,
TGI, TResp, TUrin, Coração) e se diferencia em mastócito
○ Tempo de vida de meses
○ Grânulos contêm:
■ Aminas biogênicas vasoativas: histamina e serotonina
■ Serina-proteases neutras: triptase e quimase
■ Outras enzimas: carboxipeptidase-A e catepsina-G
■ Proteoglicanas
■ Citocinas
○ Sua desgranulação pode ser de dois tipos:
■ Não imunológica
● Não seletiva: ocorre ruptura da membrana plasmática e dano celular, ativada por
agentes como água destilada, detergentes e dano físico
● Seletiva: ocorre exocitose não citotóxica e ativação da célula, ativada por agentes
como neurotransmissores, citocinas e venenos
■ Imunológica: ocorre quando a célula é ativada por imunoglobulina E
● Monócitos
○ Núcleo reniforme
○ 2-10% das células sanguíneas
○ São capazes de migrar para tecidos específicos sem que haja necessidade de um estímulo, se
diferenciando em macrófagos
● Macrófagos
○ Podem ser de origem vitelina (macrófagos residentes) ou medular (macrófagos circulantes)
○ Performam fagocitose de patógenos, debris celulares e células morrendo ou mortas
○ Produzem radicais livres, moléculas inflamatórias e reparadoras
○ Possuem diferentes nomes ao se diferenciar em diferentes tecidos:
■ Microglia (SNC),
■ Células de Küpffer (fígado),
■ Osteoclastos (ossos)
● Células dendríticas
○ Núcleo único
○ 1-2% das células de tecidos como células residentes imaturas
○ Capazes de realizar fagocitose mas não a ponto de gerar uma resposta imunológica adequada
 ○ Apresenta projeções celulares denominadas dendritos, que auxiliam no reconhecimento e
apresentação de antígenos

Linhagem linfóide

● Células linfoides inatas (ILC) – Que secretam citocinas

- Células natural killer (NK)
○ Produzem citocinas
○ Realizam vigilância imunológica de tecidos
○ Possuem receptores ativadores e inibidores. Células sadias expressam antígenos para o receptor
ativador e MHCs de classe I, antígenos para o receptor inibidor. Ao entrar em contato com células
sadias, a NKC tem ambos os receptores ativados, de forma que a ação do inibidor impede a ação
do ativador, resultando na supressão da resposta imune. Células infectadas por vírus têm a
expressão do MHC inibida, portanto quando uma NKC entra em contato com essa célula, apenas o
receptor ativador é ativado, resultando na estimulação da morte da célula por parte da NKC.
● Linfócitos
○ Núcleo arredondado e grande
○ 20-40% das células sanguíneas
○ Linfócitos T: responsáveis pela ativação de Linfócitos B
■ Linfócitos T auxiliares (CD4)
■ Linfócitos T reguladores (CD4)
■ Linfócitos T citotóxicos/killer (CD8)
○ Linfócitos B: produção de anticorpos ao diferenciarem-se em plasmócitos
■ Células B1 ou B naturais
■ Células B2 ou foliculares
■ Células B da zona marginal (BZM)

Tecidos e Órgãos Linfoides

● Primários/Centrais/Geradores: Órgãos, como medula óssea e timo, responsáveis pela produção,

organização e maturação das células do sistema imunológico.
● Secundários/Periféricos: Órgãos (baço e linfonodos) e tecidos (tecido linfoide associado às mucosas,
como as nasais, intestinais e brônquicas) responsáveis pelo armazenamento das células imunes e geração
da resposta do sistema imunológico (por exemplo, migração de células dendríticas de determinado tecido
para o linfonodo mais próximo).

Imunidade inata - Sérgio

14/08/2023

Principais funções

● Reconhecimento de microrganismos
● Reparo tecidual
● Estimulação da resposta imune adaptativa (por exemplo as células dendrítica – célula X9 - que migra do
tecido para apresentar antígeno aos órgãos linfóides secundários)
Reconhecimento de microrganismos

● Baseado no reconhecimento de padrões de moléculas compartilhadas por diversos microrganismos

patogênicos
● Padrões moleculares associados a patógenos (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs) podem
ser:
○ Ácidos nucleicos (ssRNA, dsRNA, CpG);
○ Proteínas (pilina, flagelina);
○ Lipídios de parede celular (LPS- lipopolissacarídeo – ex: bactérias gram-negativas);
○ Carboidratos (manana, glucanas dectinas)
● Padrões moleculares associados a dano (DAMPs), moléculas resultantes de dano celular ou lesões sépticas:
○ Proteínas induzidas por estresse (HSP); [que gera Chaperonas – proteínas de choque térmico]
○ Cristais (urato monossódico) – doença gota
○ Proteínas nucleares (HMGB1)

● PAMPs e DAMPs são reconhecidos por receptores de reconhecimento de padrões

Toll-like receptors (TLRs) – PAMPs e DAMPs

● No motivo repetido rico em leucina há o reconhecimento do patógeno, e o sinal é encaminhado à porção

intracelular
● Ativação de receptores TLRs extra e intracelulares levam à ativação de fatores de transcrição
(MyD88/TRIF → +NF-kB/IRFs → ↑TNF, IL1, IL6/IFN-α e β)

São vias de resposta 1 inflamatória e outra antiviral

- TRIF : Ativa genes IRFs ->Interferons (pq interfere a replicação viral) (IFN-α e β)
- MyD88 : IL-1, IL-6, TNF-α – INFLAMAÇÃO (Anti- IL-10 e TGF- β[citocina de fator de crescimento])

Tem Toll na membrana plasmática da célula e na membrana de endossomos/fagossomo (2ª linha pra
reconhecer organismos - )

NOD-like receptors (NLRs -Domínio de oligomerização nucleotídica) – PAMPs e DAMPs

● Citosólicos (dentro do citoplasma, quando mesmo entrando na célula mas n ativou o sistema imunológico,
então tem esses receptores que ajudam a reconhecer novamente)

Família NLRP (inflamassomos)

● São NLRs contendo um domínio pirina

● Induzem/ativa caspase-1 ( cliva os precursores da citocinas
 Clivam os precursores de IL-1β[associada a quem tem gota que secreta muito IL-1β] e IL-18
 Levam à produção de gasdermina-D, proteína que abre um poro na membrana do patógeno (que ajuda
essa citocina a sair da célula) (e que consequentemente causa morte celular por desregulação
osmótica?)

Receptores de ácidos nucleicos

RIG-I-like receptors – reconhece RNA de vírus

● Induz a via do TRIF  interferon

● Também dentro dos citoplasma
 ● Induz expressão de IFNs tipo I

STING – reconhece DNA

● cGAS é enzima e STING é receptor. STING está na membrana do Ret. Endoplasmático

● cGAS cliva o DNA em pedaços e produz dinucleotídeos cíclicos que se ligam ao STING levam à ativação
(transdução de sinal)
 Que ativa as 2 vias MyD88 e TRIF
● STING é uma molécula que auxilia na translocação de fatores de transcrição (IRF-1 e NF-kB [citocinas] )
do citosol ao núcleo

Distinção entre exo-DNA e self-DNA

● É feita através da ação da enzima TREX1, que cliva seletivamente o self-DNA, impedindo que a via
cGAS/STING seja ativada

Regulação da imunidade inata

● Magnitude e duração: controle por feedback negativo

○ Para evitar danos teciduais
○ Ex.: IL-10 (master inflammatory regulator - macrófagos e linfócitos reguladores) inibe a secreção
de citocinas pró-inflamatórias (IL1, IL2 e TNF)
○ NLR → ↑IL1 → necessidade de administração de antagonista
● Autofagia
○ Degradação das próprias organelas
● Proteínas spressoras da sinalização por citocinas
○ SOCS inibe JAK-STAT (receptor ativado por IL1)
○ SHP1 inibe sinalização mediada por MyD88

A diversidade está no gene

- 1 gene para toll, 1 para NOD
 Inflamação - Anderson

21/08/2023

A inflamação é um fenômeno vascular, é um evento que necessita de presença de vasculatura para acontecer.

Para que haja inflamação são necessários vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar

A inflamação é resultado das interações entre:

● Células residentes,
● Mediadores inflamatórios e quimiotáticos
● Células endoteliais e moléculas de adesão
● Células inflamatórias

Células residentes

Mediadores inflamatórios
● Citocinas e quimiocinas: diversas
○ Quimiocinas são citocinas relacionadas ao processo de quimiotaxia
● Aminas vasoativas: histamina e serotonina
● Mediadores lipídicos: leucotrienos e prostaglandinas
● Sistema complemento: C3a e C5a

Citocinas
Três das principais citocinas têm ações redundantes:

● IL-1
● IL-6
● TNF-α
○ Ativam endotélio
○ Ativam células (macrófagos e neutrófilos)
○ Febre (indiretamente)
● IL-8 (CXCL-8) - quimiocina
○ Recrutamento de neutrófilos
○ Ativação de endotélio
● IL-12
○ Secretada por macrófagos ao fagocitarem, age sobre IL12R de células NK, que por sua vez,
secretam IFN-g, que age sobre os receptores de macrófagos, ativando-os

As citocinas IL6, IL1 e TNF-α podem ter ação endócrina, causando:

● Fígado
○ Mobilização de proteínas de fase aguda
● Endotélio de medula óssea
○ Mobilização de neutrófilos
● Hipotálamo
○ Elevação da temperatura corporal
 ● Metabolismo
○ Mobilização de proteínas e energia para permitir o aumento da temperatura corporal
● Ativação de linfócitos B e T
● Ativação de células dendríticas

Metabólitos do ácido araquidônico

A ativação de fosfolipases leva à liberação de ácido araquidônico no meio intracelular. Pela ação de cicloxigenases,
o AAq é convertido a prostaglandinas e tromboxano. Pela ação de 5-lipoxigenases, o AAq é convertido em
leucotrienos e lipoxinas.

● Prostaglandinas
○ Vasodilatação
○ Aumento da permeabilidade vascular
○ Hiperalgesia e febre
● Tromboxano
○ Promove agregação plaquetária
● Leucotrienos
○ Quimiotaxia
○ Ativação de leucócitos
○ Aumento da permeabilidade vascular
● Lipoxinas
○ Inibição da inflamação

Sistema complemento

● C3a e C5a
○ Anafilotoxinas (induzem a desgranulação de mastócitos)
○ Quimiotaxia de neutrófilos

Células endoteliais e moléculas de adesão

Quando da secreção endócrina de IL-1, IL-6, TNF-α e quimiocinas, as células endoteliais passam a expressar
proteínas adesivas:

● Selectinas - adesão fraca e rolamento

● Integrina - adesão forte e indução da migração

Células inflamatórias

Sinais clássicos da inflamação:

● Calor
○ Vasodilatação e ILs no hipotálamo
● Rubor
○ Vasodilatação
● Edema
● Dor
○ Prostaglandinas agem sobre terminações nervosas de regiões lesadas causando hiperalgesia
● Perda da função
 Imunidade adaptativa - Anderson

28/08/2023

A imunidade adaptativa acontece através da atividade de células linfóides, os linfócitos B e T. Eles possuem TCRs
e BCRs.

Tem recombinação gênica. Segmento gênicos que se recombinam para reconhecer o antígeno.

● O BCR é um anticorpo transmembrana

○ Por splicing alternativo, a célula B produz anticorpos sem o domínio transmembrana e os secreta.
● Os linfócitos têm receptores distribuídos de forma clonal, isto é, cada célula possui receptores específicos
para apenas um antígeno

● Na recombinação genica pode acontecer algo que é próprio do organismo (tem potencial)

Células apresentadoras de antígeno

● Células dendríticas
○ Promove ativação de células T naive,
● Macrófagos
● Linfócitos B

Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)

São divididas entre:

São poligênicos

Codominância – tem 2 genes de HLA-A vindos do pai e da mãe. Os 2 são expressos mas são iguais.

● MHC de classe I (A, B, C)

○ Expressas em todas as células nucleadas
○ Possuem uma cadeia α (estrutural) e uma cadeia β (chaperona)
■ Os domínios α1 e α2 formam uma fenda de ligação ao antígeno, que comporta um
peptídeo do antígeno (de 8 a 11 aminoácidos)
■ O domínio α3 é transmembrana
● MHC de classe II (DP, DQ, DR)
○ Expressas apenas por células apresentadoras de antígenos profissionais (dendríticas, macrófagos
e LB)
○ Possuem uma cadeia α e uma cadeia β (ambas transmembrana e formando fenda de ligação ao
antígeno)
■ A fenda é formada entre os domínios α1 e β1.
■ A fenda comporta de 10 a 30 aminoácidos

Os genes de MHC são co-dominantes (não existe dominância/recessividade entre os genes herdados dos
progenitores), poligênicos (genes diferentes responsáveis pelas mesmas características) e haplótipos.

As subunidades α e β das MHC-II podem se associar entre si.

Polimorfismo tem mesma função, mas a sequencia é diferente.

Vias de processamento de antígenos
Via de MHC-I (intracelular)

● As proteínas antígeno são marcadas por resíduos de ubiquitina ubiquitinação e degradadas no proteassomo
que gera fragmentos de peptídeos. Os peptídeos formados (8-11 aa) são encaminhados para o MHC-I ainda
no retículo endoplasmático rugoso.
○ A TAP é responsável por internalizar os peptídeos saídos do proteassoma ao RER
○ O MHC-I é expresso na membrana plasmática já com o antígeno associado
● Ex.: o vírus da herpes infecta células epiteliais da pele da boca. Células dendríticas da pele se infectam com
o vírus, expressam o MHC-I associado ao antígeno do vírus, se encaminham ao linfonodo, ativam
linfócitos T (tornando-os citotóxicos - LTCx). Os LTCx maduros vão à pele e promovem a morte de
células epiteliais infectadas (que expressam MHC-I + antígeno).

Via de MHC-II (fagocitose)

● O MHC-II é sintetizado juntamente de uma cadeia invariante, que ocupa sua fenda de antígeno e impede a
associação de peptídeos curtos do RER (via dos MHC-I); e uma proteína DM, chaperona que estabiliza o
MHC-II quando da degradação da cadeia invariante.
● A vesícula contendo MHC-II+invariante se funde a fagolisossomos contendo proteases e fragmentos de
patógenos já degradados a peptídeos. As enzimas degradam a cadeia invariante exceto pela porção que
ocupa a fenda de antígeno da MHC-II, chamada de CLIP. Quando isso acontece, a DM se associa à MHC-
II, estabilizando-a e permitindo a liberação do CLIP. Quando a MHC-II está sem CLIP é possível a
associação dos peptídeos presentes no fagolisossomos e a expressão das MHC-II+antígeno.
● O MHC-II ativa células TCD4+

Desenvolvimento e mecanismos de diversidade dos receptores de linfócitos T e B - Anderson

11/09/2023

B Cell Receptors (BCRs)

● São anticorpos inseridos na membrana plasmática, compostos de uma cadeia leve e uma cadeia pesada.
● As estruturas primárias da cadeia pesada (heavy chain - H) e leve (light chain - L) possuem domínios
repetidos que se dobram formando globulinas
○ As pesadas possuem 4 ou 5 domínios globulina
○ O domínio mais externo da cadeia pesada é chamado de domínio variável da cadeia pesada (VH), e
o restante dos domínios, de constantes da cadeia pesada (CH1, CH2, CH3 e CH4);
○ O domínio da cadeia leve que se liga ao VH é o VL. O outro domínio é CL.
● A porção superior (de sobreposição leve-pesada) é chamada de fração de ligação ao antígeno (antigen
binding - FAB), e a porção restante, chamada de fração de cristalização (crystalising - FC) Fac função
efetora do anticorpo para opsonizar.
● Região dobradiça que confere flexibilidade.
● Por conta da curta cauda citoplasmática, não transduzem sinais por si só
● São capazes de se ligar a peptídeos-MHC, proteínas, lipídeos, moléculas intracelulares etc.
● As cadeias leves podem ser kappa ou lambda.
● As cadeias pesadas e leves podem ser de diferentes tipos: mi (IgM), gama (IgG), alfa (IgA), epsilon (IgE) e
delta (IgD).
T-Cell Receptors (TCRs)
● São semelhantes aos BCRs, mas sem a porção após a dobradiça
● Possuem uma cadeia α e uma β, cada uma com uma porção variável e uma constante
● São capazes de se ligar apenas a peptídeos associados a MHCs.

Recombinação VDJ
● As regiões do genoma que codificam as imunoglobulinas (BCRs) e TCRs são compostas diversos porções
V (variable), D (diversity) (no caso de cadeia pesada de Igs), J (joining) e C (constant)
○ Leve lambda:
■ n V ~ 30
■ nJ=4
■ nC=3
○ Leve kappa:
■ n V ~ 40
■ nJ=5
○ Pesada:
■ n V ~ 40
■ n D = 25
■ nJ=6
● As cadeias pesadas se recombinam da seguinte maneira:
○ Recombinação DJ
○ Recombinação VDJ
○ Transcrição
○ Splicing (união VDJC)
● As cadeias leves se recombinam da seguinte forma:
○ Recombinação VJ
○ Transcrição
○ Splicing (união VJC)

Mecanismos de recombinação
● Há dois tipos de cadeias leves: lambda e kappa
○ Nenhum dos dois contêm uma região D
● Genes de cadeia leve kappa
○ As sequências V e J são flanqueadas por genes ativadores de recombinação (RAGs), um
heptâmero e um nonâmero
○ Entre os RAGs há um espaçador, de 12 pb (V) ou 23 pb (J)
○ Para que haja uma recombinação, uma enzima forma um hairpin ou um laço e aproxima uma
sequencia V de uma J, clivando o loop e recombinando o DNA
■ Só podem se juntar um espaçador de 12 a um de 23 pb
○ Durante a recombinação, podem ser adicionados novos nucleotídeos, aumentando a diversidade de
cadeias

Reconhecimento de antígenos por linfócitos

 ● CD8 → MHC-I
● CD4 → MHC-II

Maturação de linfócitos
● O timo produz quimiocinas que atraem linfócitos
● Os linfócitos chegam pela circulação, entram na região subcapsular pela cápsula, sendo classificadas como
timócitos
○ Nesse momento já recombinaram seus TCRs e são duplo-positivas (CD4 e CD8+)
● As células epiteliais corticais e medulares possuem ambos MHC-I e MHC-II, que apresentam antígenos
do próprio organismo
○ Os timócitos que interagem positivamente com os MHCs ligados a antígenos próprios das células
epiteliais corticais recebem um sinal de sobrevivência e seguem para a medula. As que não
interagem são degradadas.
○ Se a interação positiva for através de CD8-MHCI, a célula sofre downregulation do CD4 e torna-se
simples-positiva para CD8. O contrário também acontece

● As células epiteliais medulares expressam o gene AIRE (fator de transcrição promíscuo), que leva à
expressão de antígenos de todas as regiões do corpo na medula
○ Os timócitos que reconhecem com grande afinidade os antígenos gerados pelo AIRE são mortos.

● No córtex é avaliada a capacidade dos timócitos de ligarem-se aos MHC por seleção positiva (ligou =
passou). Células que não conseguem ligar-se aos MHC no timo seriam incapazes de reconhecer MHCs na
periferia associados a antígenos endógenos ou exógenos, rending them useless.
● Na medula é avaliada a capacidade dos timócitos de ligarem-se aos antígenos endógenos por seleção
negativa (ligou = perdeu). Células que se ligam fortemente a antígenos endógenos induziriam a morte de
tecidos periféricos.

● A seleção positiva e negativa dos linfócitos B acontece na própria medula óssea

Ativação e Diferenciação de linfócitos T - Anderson

18/09/2023

● No baço, a arteríola trabecular tem ramificações denominadas arteríola central, delimitando a polpa
branca, região de atividade imunológica. A arteríola central se ramifica em arteríolas foliculares.
○ Ao redor das arteríolas centrais está a zona de células T (bainha linfoide periarteriolar - BLPA)
○ Ao redor das arteríolas foliculares está a zona de células B (folículos).
○ Há uma zona marginal que também contém células B.
○ As células B foliculares interagem com as células T da BLPA, as da zona marginal não.

● Os linfonodos possuem regiões cortical, paracortical e medular

○ No córtex estão os folículos, onde estão localizados os linfócitos B
○ Na região paracortical estão os linfócitos T
 ○ As células dendríticas chegam da periferia a partir dos vasos linfáticos aferentes e se direcionam à
medula.
○ Os antígenos chegam ao linfonodo de duas formas
■ Associados a células dendríticas
■ Solúveis, ligam-se diretamente aos BCRs no córtex

Complexo TCR/CD3/ζ
● A ativação dos TCRs e sua atividade está associada a outras enzimas, o CD3 e a cadeia ζ.
○ CD3 é composto por dois dímeros, um deles epsilon-gama e outro epsilon-delta
● Cada CD3 possui 2 ITAM, motivos da proteína ricos em aminoácidos tirosina (Y), sítios que recebem
fosforilação (dois em cada dímero)
● Cada cadeia ζ possui 6 ITAM.

Ativação de células T
● Respostas de células T
○ As células T naive quando ativadas por uma célula dendrítica secretam citocinas (por exemplo
IL2), que agem de maneira autócrina induzindo sua proliferação
○ Células T expressam o IL2Rβγc, mas quando são ativadas por antígeno e coestimuladores, passam
a expressar a cadeia IL2Rα, que dá ao receptor muito mais afinidade do que apenas a cadeia
anterior
● MHC-peptídeo + TCR + CD
○ O TCR liga-se diretamente à região do MHC que contém o antígeno, e o CD, à região mais
próxima da membrana da célula APC
● Sinais de ativação:
1. LT = TCR + CD4/8 / APC = MHC + peptídeo
2. LT = CD28 / APC = moléculas coestimuladoras (B7.1 e B7.2 / CD80 e CD86)
● Quando a célula dendrítica, em situação de homeostase, fagocita um antígeno próprio e expressa um MHC
associado a esse peptídeo, ao apresentá-lo para linfócitos T, eles não serão ativados por não receberem
também o segundo sinal. A célula T fica anérgica ou morre nessa situação.
● Quando a célula dendrítica reconhece PAMPs ou DAMPs, além de apresentar eventuais MHCs associados
a antígenos do patógeno, ela passa a expressar as moléculas coestimuladoras. Quando encontram Tnaives,
elas apresentam o primeiro e segundo sinais, ativando-as.
● Quando forma-se a sinapse imunológica (primeiro e segundo sinais), uma tirosina quinase presente na
cauda intracelular do CD4/8 (Lck) é ativada, e ela passa a fosforilar os ITAM, que agora fosforilados,
passam a ligar o complexo ZAP-70, que é fosforilado pela Lck. O ZAP-70 passa a fosforilar outras
proteínas dando início à cascata de sinalização.
○ A cascata de sinalização leva à ativação de fatores de transcrição (NFAT, NF-kB e AP-1)

Células T
● Th1
○ Célula T naive que é ativada no linfonodo (primeiro e segundo sinais), IL12 torna os clones de
padrão Th1, que na periferia secretam IFN-γ quando interagem com APCs (e. g. macrófagos) que
apresentam o mesmo antígeno que foi responsável por sua ativação no linfonodo.
○ Os macrófagos aumentam sua atividade microbicida quando recebem IFN-γ, chamados de M1.
○ As células APC quando recebem IFN-γ passam a expressar mais MHCs
 ○ O IFN-γ está também envolvido na ativação de células B no linfonodo
● Th2
○ Célula T naive que produz clones quando interage com IL4 autócrina, gerando células Th2,
secretoras de IL4, IL5 e IL13.
■ IL5 leva à ativação de eosinófilos
■ IL5 e IL13 leva à produção de muco e ao peristaltismo intestinal, que levam ao
impedimento da fixação de helmintos no TGI
■ IL4 e IL13 levam à ativação alternativa de macrófagos, transformando-os em M2, que
passam a ter ação anti-inflamatória, secretando TGF-β e IL10.
● Th17
○ Célula T naive que produz clones quando interage com IL6 e TGF-β, sendo seus clones células
Th17, produtoras de IL17 e IL22.
■ IL17 age no recrutamento de neutrófilos
■ IL22 estimula em células teciduais a secreção de peptídeos antimicrobianos
● Células T reguladoras
○ Células T naive cujo processo de clonagem é iniciado apenas por TGF-β, clones que são células T
reguladoras que:
■ Produzem e secretam citocinas anti-inflamatórias (IL10 e TGF-β)
■ Reduz a capacidade das APCs de ativarem células T no linfonodo ao interferir no segundo
sinal
■ Reduz a quantidade de IL2 disponível no meio por possuírem IL2Rs de alta afinidade, o
que resulta na menor proliferação de células T.
○ Estão presentes em grande número no intestino graças à grande quantidade de TGF-β no meio.
● Células TCD8+ (linfócito T citotóxico - CTL)
○ Possuem especificidade para um antígeno específico. Quando reconhecem uma célula que não
expressa esse antígeno, há uma interação inespecífica e não há a presença do primeiro sinal, e o
CTL não age. Quando há a presença do antígeno na célula, há o primeiro sinal e a célula TCD8
secreta substâncias citotóxicas (perforinas e granzimas) que levam à morte da célula.
○ O CTL pode também induzir a morte celular ao interagir com a proteína Fas da célula infectada ou
tumoral (através de seu ligante de Fas), interação que induz a apoptose da célula infectada.

Tolerância imunológica, imunorregulação e autorreatividade - Marielly Rocha

06/11/2023

● A administração oral é mais tolerogênica, enquanto outras vias são mais imunogênicas

Tolerância central de células T

● Em órgãos linfóides primários (para TCs, no timo)

● Células CD4+ e CD8+ no córtex:
○ Se não reconhece MHC-pep morre por negligência
○ Se reconhece autoantígeno muito fortemente morre por seleção negativa (alguns se tornam Treg)
○ Se nenhum dos dois, tornam-se CD4 ou CD8 por seleção positiva
● Alguns autoantígenos são ubíquos (proteínas circulantes, associadas a células e em tecidos periféricos), e
são expressos naturalmente na região do timo (diferentes de antígenos periféricos específicos de outros
tecidos)

Antígenos de tecidos periféricos

 ● Apresentação desses antígenos é diferente de antígenos ubíquos, são antígenos que não são expressos
naturalmente no timo
● São expressos por células epiteliais medulares tímicas (MTECs) sob regulação da proteína reguladora
autoimune (AIRE), um fator de transcrição promíscuo
○ Mutações na AIRE levam à não-regulação de LTs autorreativas e autoimunidade
○ Gera síndrome poliendócrina autoimune e imunidade contra IL-17
■ IL contra fungos, pessoas com essa condição tendem a ser suscetíveis a candidíase

Tolerância periférica de células T

● Caso não acontecam os três eventos da sinapse imunológica (TCR-MHC, coestimulação e citocina) pode
levar o LT à anergia, ao bloqueio da sinalização ou à apoptose
● Anergia - três mecanismos:
○ Bloqueio da sinalização
■ ubiquitinação do TCR
■ recrutamento de fosfatases e desfosforilação do TCR
○ Ativação de receptores inibitórios
■ Immune checkpoints, receptores que quando ativados levam a célula a um estado de
exaustão
■ CTLA-4
● Receptor da mesma família do CD28, tem maior afinidade pelos B7-1 e 2, quando
se liga, remove o B7 da APC (ausência de coestimulação → não-responsividade de
células T)
● É expresso poucos dias depois da ativação da célula e por Tregs
● Presente em órgãos linfoides secundários
■ PD-1
● Inibe sinais de CD28 e TCR dependentes de quinase (ativação de fosfatases)
● Inibe a fase efetora, não é competidor do CD28
● Supressão por Tregs
○ são uma subpopulação de TCD4+ que reconheceram autoantígenos no timo ou em tecidos
periféricos e passaram a expressar a cadeia α do receptor de IL-2 (CD25) (não produzem IL-2) e
FOXP3
○ Produzem TGF-β e IL10, citocinas inibitórias
■ TGF-β:
■ IL10
○ Expressam também CTLA-4, atuando reduzindoa capacidade de APCs de estimularem LTs (ao
remover seus B7)
○ Reduzem a proliferação de linfócitos ao consumir IL-2 e deixá-la menos disponível para LT
● Deleção por apoptose
○ Via mitocondrial (intrínseca)
■ Proteínas BH3-only, sensores (deficiência de fatores de
■ Ligação de Bax e Bak ligam-se à Bim (uma BH3-only), que levam ao extravasamento de
citocromo C da mitocôndria, que resulta na ativação de via de caspases e na apoptose
○ Via do receptor de morte (extrínseca)
■ células expressam Fas (análogo ao TNF-R), quando ativado por FAS-L, ativa via de
caspases e Bid (BH3-only)

Tolerância central de linfócitos B

 ● Mantpem a não-responsividade a autoantígenos timo-independentes (polissac e lip) mas também participa
da prevenção de respostas de anticorpos a antígenos proteicos.
● Podem:
○ Tornar-se não-autorreativa por edição do BCR para não reconhecer autoantígeno (alta avidez)
○ Sofrer apoptose (alta avidez)
○ Entrar em anergia ao reconhecer autoantígeno com baixa avidez

Tolerância periférica de LBs

● Deleção: ligação
● Sinalização por receptores de inibição como CD22

Mecanismos de autoimunidade

● Pode ser gerada por fatores genéticos ou desencadeadores ambientais (infecções, lesão tecidual, estresse):
○ Autotolerância defeituosa:
■ Defeitos na seleção negativa de LTs e LBs
■ Defeitos na edição de BCRs
■ Defeitos nos números de Tregs
■ Defeitos nas vias de apoptose
■ Defeitos na função de receptores de inibição
○ Exibição anormal de autoantígenos em regiões imunoprivilegiadas - autoantígenos de regiões
como olhos e testículos não são apresentados no timo, mas esses antígenos não são expressos nas
células dessa região. Caso haja uma lesão, esses antígenos podem cair na circulação, chegar ao
órgão linfoide secundário, ativar células reativas não selecionadas e gerar uma doença autoimune

Papel da infecção na autoimunidade

● Algumas infecções podem proteger

● O microbioma intestinal e cutâneo podem influenciar o desenvolvimento de autoimunidade
○ A presença de microrganismos pode levar à superexpressão de coestimuladores e aumentar a
autorreatividade
○ Microrganismos podem expressar peptídeos semelhantes a autoantígenos, e quando APCs
apresentam esses antígenos, pode gerar autorreatividade.

Ativação de linfócitos B - Prof. Anderson

06/11/2023

Populações de LBs
● No fígado, são produzidas células B-1
 ● No baço são produzidas, a partir de células B-2 transicionais, células B foliculares e células B da zona
marginal
○ Os LBs que estão na região dos folículos estão muito próximos da região de LTs, e frequentemente
são ativados por LTs, por ativação T-dependente
○ Os LBs que estão na região marginal, distantes de LTs, são ativados por ativação T-independente
● Linfócitos B não-ativados (no linfonodo, no baço) produzem apenas anticorpos em forma de receptor
(BCRs), não produzem ou secretam anticorpos soúveis)
● Linfócitos B maturos e naive expressam apenas BCRs de IgM e IgD, mas secretam como solúvel apenas
IgM.
○ IgM e IgD são fruto de splicing alternativo de um mesmo gene
○ Apenas após ativação T-dependente há a produção de IgG, A e E.
○ IgG - soro
○ IgA - mucosas
○ IgE - reações contra helmintos e alérgicas
● A produção de IgG, E e A é por troca de isotipo e edição genômica

Complexo BCR/Igα /Igβ

● A cadeia citosolica do BCR é curta e não tem atividade, a ativação doBCR leva à fosforilação da ITAM

Via de acesso do antígeno a LBs foliculares (linfonodo)

● Através de células dendríticas (vai até a medula e apresenta para células da região) ou dissolvidos na linfa
coletada na periferia

Ativação T-independente

● Ligação cruzada (vários receptores ligando-se a um mesmo antígeno) a um antígeno não-proteico

(multivalente)
● Participação de patógeno ligado a elemento do complemento, amplifica o sinal do BCR levando à
proliferação e diferenciação
● Ativação de TLR de LBs, promove sinais que levam à proliferação e diferenciação

Ativação T-dependente

● Quase que exclusiva para antígenos proteicos

● A célula dendrítica apresenta para o LTCD4 (LTh) e o ativa, que começa a se proliferar, migra e encontra
LBs na região limítrofe do folículo, ativando-os
● O LTCD4 passa a secretar citocinas, e o padrão de citocinas pode induzir trocas de isotipo
● O LB possui CD40, e o LTh, CD40L. A ligação de CD40-CD40L permite a troca de isotipo. Ambos os
sinais (citocinas e CD40-CD40L precisam estar presentes para que haja a troca de isotipo)

Reação de centro germinativo e geração de células com alta afinidade (hipermutações somáticas)

Hiperssensibilidades - Prof. Anderson

 06/11/2023

Hipersensibilidade tipo I - imediata

● Grande produção de IgE

○ IgE liga-se a receptores de mastócitos e basófilos e fica disponível por mais tempo para ligação
com antígenos
○ Quando da ligação do antígeno, iniciam-se cascatas de sinalização que levam à desgranulação da
célula (liberação de histamina), expressão de citocinas e síntese de mediadores lipídicos (PGD2 e
LT cisteínicos)
● Tratamento
○ Anticorpos anti-IgE e anti-IL5
○ Corticosteroides
○ Anti-histamínicos
○ Antagonistas ou inibidor da síntese de LT
■ Paranoia
○ Terapia dessensibilizadora

Tipo II - mediada por anticorpos

● Sensibilidade a anticorpos próprios

● Estão envolvidos IgM e IgG
● Pode ser:
○ Citotóxica: Macrófago fagocitando células com o antígeno ou exocitando os lisossomos e matando
as células (por exemplo epiteliais)
■ Febre reumática: infecção por streptococcus pode levar à maturação de afinidade contra
antígenos da bactéria a ponto de gerar BCRs contra proteínas de valvas cardíacas, levando
a autoimunidade cardíaca e à necessidade de troca de valva
○ Estimuladora: produção de anticorpos contra receptores hormonais, levando por exemplo à doença
de Graves, hipertireoidismo por produção de anticorpo agonista do receptor de TSH
○ Neutralizante: produção de anticorpos que antagonizam receptores, gerando por exemplo a
miastenia gravis, causada por produção de anticorpos antagonistas do receptor de ACh da placa
motora → fraqueza muscular

Tipo III - Imunocomplexos

● Formação de um complexo antígeno-anticorpos, acúmulo desses imunocomplexos em regiões de pequena

circulação, seguida de recrutamento de proteínas do complemento e células inflamatórias

Tipo IV - Tardia

● Mediada por células, sem participação de anticorpos

● TCD4 de memória ativa fagócitos e estes causam lesão tecidual e infiltração celular na região
● Teste tuberculínico: injeção ativa DCs, que ativam células T de memória (criadas na vacinação BCG), e 2 a
3 dias depois há a infiltração de células inflamatórias na região
● Reação granulomatosa
● Dermatite de contato: a presença de um hapteno leva à possibilidade de reconhecimento de autoantígenos
 Imunologia de tumores - Prof. Sérgio

13/11/2023

Resposta imune contra tumores

● Inata
○ Células NK destroem células tumorais que expressam poucos MHC-I e ligantes para receptores de
ativadores de NKCs
■ As células tumorais reduzem a expressão de MHC-I para que não ativem TCD8s
● Adaptativa
○ O principal mecanismo de destruição de células tumorais é a TCD8
■ As TCD4 orquestram a resposta citotóxica das TCD8 através da secreção de citocinas
■ Existem populações de TCD4 capazes de induzir apoptose em outras células
○ Os anticorpos podem destruir células tumorais por ativar o complemento ou por citotoxicidade
dependente de anticorpo (ADCC)
■ Células tumorais expressam receptores para IgG, são recobertas por anticorpos, que são
reconhecidos por NKs, que induzem apoptose

Evasão imunológica dos tumores

● Tumores reduzem a expressão de antígenos tumorais expostos ao sistema imunológico e de MHC-I

○ Leva a possibilidade de não-indução de resposta imune
● Tumores podem secretar citocinas anti-inflmatórias (TGF-β)
● Antígenos tumorais podem estar escondidos por camadas de glicocálice na membrana
○ Impedindo a ligação de células T e anticorpos
● Células supressoras derivadas de mieloides secretam citocinas anti-inflamatórias e induzem a diferenciação
de Tregs e macrófagos M2

Imunoterapia contra tumores

● Estimulação da resposta imune contra tumores

○ Transferência para células dendríticas de antígenos tumorais ou plasmídeos contendo cDNA
codificante de antígenos tumorais
● Vacinação contra vírus tumorigênicos (HPV, HepB)
● Tratamento de células com moléculas coestimuladoras (B7) e IL-2
○ Leva à ativação e proliferação de TCD8s tumor-específicas
● Inibidores de checkpoint imunológico (CTLA4 e PD1 - indutores de anergia de linfócitos T)
● Anticorpos anti-CD3 - molécula ativadora de linfócitos
● Estimulação inespecífica da resposta inflamatória por administração de substâncias inflamatórias
● Anticorpos contra antígenos tumorais que auxiliam na ativação do complemento, opsonização e fagocitose

Imunodeficiências primárias e secundárias

27/11/2023

Imunodeficiências primárias que afetam a imunidade adaptativa

 ● Imunodeficiência severa combinada (SCID)
○ Deficiência em ambas as imunidades celular e humoral
○ Causas:
■ Disgenesia reticular: problema no desenvolvimento de células tronco hematopoiéticas
precursoras linfoides e mieloides - afeta a imunidade inata também
■ SCID ligada ao X: defeito na cadeia comum γc, que faz parte dos receptores de citocinas
como IL-2 (proliferação), IL-7 (manutenção na circulação), IL-4, IL-9 e IL-15
(manutenção de linfócitos circulantes e de memória)
■ SCID autossômica recessiva: mutações na cadeia do receptor de IL-7 ou JAK3-quinase;
deficiência de adenosina deaminase (ADA) ou de purina nucleosídeo fosforilase (PNP),
que levam, respectivamente, ao acúmulo de precursores de adenosina ou guanosina e
inosina, tóxicos para LTs em desenvolvimento; deficiência de RAG1 ou RAG2, que fazem
com que não ocorra recombinação VDJ em TCR e BCR; mutações de quinases de cadeia
zeta ou CD3; síndrome do linfócito nu tipo II - mutação em MHC-II, leva à não-
ocorrência de seleção positiva no córtex tímico, portanto não há LTCD4+
■ Síndrome de DiGeorge: ausência de timo causada pela falha de desenvolvimento do
terceiro e quarto arcos branquiais embrionários
■ Mutação em FOXN1: gene envolvido no desenvolvimento do timo e de folículos pilosos,
animais sem timo e sem pelos ou com alopécia
● Deficiências em LTCD8+
○ Síndrome do linfócito nu tipo I: ausência de expressão de MHC-I, falha de seleção positiva de
TCD8+
■ Deficiência ou mutações nos genes de TAP-1 ou TAP-2;
■ Infecções cutâneas granulomatosas necrotizantes e infecções bacterianas do trato
respiratório recorrentes, não ocorre aumento de suscetibilidade a viroses (especialidade das
TCD8+)
○ Linfo-histiocitose familial hemofagocítica:
■ Mutações no gene da perforina ou em genes envolvidos na maquinaria celular que controla
a exocitose de grânulos citotóxicos
■ Falha em eliminar patógenos leva ao aumento de disponibilidade de IFN- γ o que leva ao
aumento da atividade de macrófagos, que passam a fagocitar hemácias
● Deficiências em LBs e imunidade humoral
○ Agamaglobulinemia: deficiência de linfócitos B e plasmócitos que causam ausência de anticorpos
circulantes e aumento de suscetibilidade a infecções piogênicas em geral
■ Ligada ao X: mutação na Btk - quinase da sinalização pré-BCR
■ Mutação na cadeia mu
○ Imunodeficiência variável comum: aumento de suscetibilidade a infecções piogênicas em geral e
tumores
■ Redução de IgM, IgG e IgA
● Síndrome de hiper IgM ligada ao X:
○ Mutações ou deficiência de CD40L - falha de ativação de LBs por LTs foliculares - não ocorre
troca de isotipo
● Hiper IgM autossômica recessiva: mutações em CD40 ou na enzima AID

Terapias para imunodeficiências primárias

● Transplante de células tronco hematopoiéticas

● Reposição enzimática
● Suplementação com anticorpos de doadores saudáveis (imunização passiva)
● Terapia gênica (SCID por deficiência de γc comum
 ○ Inserção de gene funcional em células hematopoiéticas autólogas in vitro e posterior transplante
(autólogo)

Imunodeficiências secundárias ou adquiridas

● Infecções virais (HIV)

● Imunossupressão (transplantes ou doenças autoimunes)
● Radioterapia e quimioterapia
○ Supressão de células de rápida proliferação - afeta células da medula óssea
● Desnutrição proteico-calórica
● Toxinas ambientais
● Estresse
● Remoção do baço
● Tumores e doenças crônicas
● Hiperinfecções e hiperinfestações

HIV

● O vírus pode estar contido no sangue, sêmen, fluido vaginal e leite materno
● Retrovírus, gp120 e gp41 são proteínas responsáveis pela invasão
○ gp120 tem afinidade pelo CD4, quando interage com ele, leva a uma mudança conformacional e
ativação da gp41, processos que permitem sua associação a um receptor de quimiocina (CCR5 ou
CXCR4), o que leva à fusão das membranas
● Pode infectar TCD4 ou macrófagos
● Na fase inicial da infecção há uma redução dramática de TCD4+ e aumento da viremia
● Em seguida há uma fase latente, em que há o desenvolvimento de uma resposta adaptativa humoral e
celular citotóxica (CD8+) contra HIV, mas o vírus continua se replicando em órgãos linfoides secundários,
eliminando TCD4+ progressivamente
○ O vírus permanece no organismo por anos pois a transcriptase reversa comete muitos erros, o que
gera muitas mutações e evasão imunológica
● Eventualmente, graças a redução de TCD8, são desenvolvidas infecções oportunistas ou tumores que
levam à morte
● Doenças oportunistas relacionadas à AIDS
○ Herpes zoster
○ Candidíase oral e disseminada
○ Toxoplasmose no sistema nervoso central (transmissão por gravidez) - eclosão de cistos neurais de
T. gondii
○ Tuberculose
○ Pneumonias bacterianas ou fúngicas
○ Sarcoma de kaposi (herpes 8)
● Diagnósticos
○ Triagem: ELISA e testes rápidos
○ Testes confirmatórios: Imunofluorescência e WB
○ PCR
● Terapias
○ HAART: 2 inibidores de transcriptase reversa + 1 inibidor de protease
■ Reduz a carga viral para níveis indetectáveis
Imunossupressores

● Glicocorticóides
● Inibidores de calcineurina
○ Calcineurina envolvida na ativação de NFAT (IL2 e IL2Rα)
● Antiproliferativo
○ Inibição de parte da via de sinalização induzida por IL2
● Antimetabólitos
○ Bloqueio da síntese de nucleotídeos ou incorporação do fármaco no lugar de nucleotídeos
● Imunobiológicos
○ Anticorpos monoclonais produzidos por células de proliferação desregulada (hibridomas)
○ Agem por antagonismo, agonismo ou por facilitação de associação de complemento ou outras
células imunes