SP1 - INTRODUÇÃO

● Uma agressão faz com que um tecido perca a integridade o que causa uma
inflamação desencadeando a resposta imune
● A imunidade inata e a adquirida trabalham então em conjunto para reestabelecer a
integridade
● Imunidade natural/inata/inespecífica
○ Refere-se a proteção inicial contra infecções (células que vão fazer
fagocitose, barreiras físicas...)
○ Componentes principais:
■ barreiras - dificultam a entrada e o estabelecimento dos antígenos;

● Fagócitos - neutrófilos e macrófagos (sistema mononuclear fagocitário)

● Sistema complemento - conjunto de moléculas que ajuda a imunidade inata e
potencializam a imunidade específica
● Células natural killer

OBS: sistema complemento e fagócitos não funcionam contra vírus

● Possui uma "especificidade" mais ampla pois alguns antígenos possuem
moléculas que as células como os macrófagos conseguem reconhecer, como é o
caso do LPS (lipopolissacarídeo especial) presente em bactérias gram negativas o
qual nossos macrófagos e neutrófilos possuem receptor específico para esse LPS
conseguindo se ligar a bactéria e potencializando a fagocitose dessas bactérias
(na imunidade adaptativa o reconhecimento é específico pois em vez do linfócito
reconhecer apenas uma particularidade presente em todas as gram negativas,
como é o caso do LPS, ele percebe uma proteína específica de determinada
bactéria gram negativa, produzindo uma resposta mais certeira)
● Nas primeiras horas de uma infecção estão ativos as barreiras, os macrófagos
que estão já estão presentes na circulação (monócito) e os neutrófilos que
também já estão na circulação e em maior porcentagem em relação aos outros
leucócitos
● As células NK demoram mais para atuar e o sistema complemento é ativado
imediatamente também pois as moléculas necessárias para sua ativação já estão
presentes o sangue
● Diversidade limitada em que todas as células possuem os mesmos receptores
chamados de toll like
● Ambas as imunidades tem mecanismos de tolerância aos antígenos próprios
● Interação das células com os antígenos
○ Fagócitos (macrófagos, neutrófilos e células dendríticas) possuem
receptores na membrana para o LPS (CD14), o da manose (açúcar comum
em bactérias) e outros toll like receptors
○ Esses receptores presentes nos fagócitos reconhecem os PAMPs que são
moléculas presentes na superfície dos patógenos (LPS é um pamp)
● Imunidade adquirida/ adaptativa/ específica
○ Adaptável devido a presença de uma memória imunológica que permite
que a partir de um 2° contato com determinado antígeno nosso corpo já
tenha uma resposta pronta para atacá-lo
○ Em um primeiro contato a resposta adquirida é mais lenta que a natural
devido a necessidade de promover e "fabricar a resposta"
○ É dita como específica pois a resposta é montada de forma particular para
cada antígeno sendo bem restrita para cada pedacinho do microorganismo
○ Possui diversidade muito grande com linfócitos que têm receptores para
milhares de antígenos
○ Componentes:
■ Linfócitos B - geram anticorpos
■ Linfócitos T

Obs: possuem memória e especificidade

● Interação das células com os antígenos
○ Um pequeno pedaço do patógeno se liga a um anticorpo com um receptor
específico para cada pedaço do antígeno
○ No linfócito B existem anticorpos na sua superfície ligados a um receptor
específico para determinado antígeno
○ no linfócito T existe a molécula TCR
○ Na superfície dos linfócitos existe apenas um padrão de receptor por
célula, sendo portanto o repertório de receptores muito grande já que varia
de linfócito para linfócito (chega a 1 bilhão de linfócitos específicos com
diferentes receptores)
○ Quando um linfócito entra em contato com o antígeno para o qual ele tem
o receptor esse linfócito se multiplica, para gerar células efetoras,
anticorpos e células de memória
○ Resposta imune primária: num primeiro contato com um antígeno x os
linfócitos b com receptor para x vai se multiplicar e originar
plasmócitos/anticorpos e células de memória; predominância de IgM
○ Resposta imune secundária: num segundo contato com o antígeno x a
existência das células de memória provocam uma resposta mais rápida e
produzem anticorpos rapidamente promovendo uma resposta mais rápida
e mais forte; no fim da resposta os plasmócitos morrem e mais células de
memória se acumulam; predominância de IgG
OBS: durante infecções os linfonodos formam ínguas (incham) devido a fase de
expansão clonal em que há intensa proliferação de linfócitos

● Formação das células imunológicas (hematopoese):

○ Saco vitelínico - produz linfócitos T e alguns fagócitos no início da
gestação
○ Fígado e baço fetais - produz leucócitos até o 7° mês com pico no 4° mês
○ Medula óssea - inicia a produção dos leucócitos no 4° mês da vida fetal e
segue como principal produtor na vida adulta
○ Timo - produz linfócitos T
IMAGEM RELACIONADA A UMA PRIMEIRA ENTRADA DO ANTÍGENO
● Em um segundo contato a imunidade inata permanece quase igual sofrendo
pequena influência da adaptativa
 ● A imunidade adaptativa no segundo contato já possui memória com anticorpos e
células efetoras prontas
● A rapidez do desenvolvimento da resposta adaptativa em um primeiro contato
depende de fatores como quantidade e tipo do microorganismo, quantidade de
linfócitos meus que interagem com o antígeno, funcionalidade do meu sistema
imunológico...
● Obs: linfócito T precisa de uma APC e linfócito B não
● Quando o microorganismo é destruído a maioria dos linfócitos entra em apoptose

Órgãos e tecidos linfoides

● Primários/centrais/específicos: geram as células do sistema imune (medula óssea
e timo)
○ Timo - recebe linfócitos T imaturos vindos da medula óssea e que se
concentram e se multiplicam no córtex e posteriormente vão para a
medula, tendo a medula menos linfócitos do que o cortex devido um
processo de seleção em que células que não são capazes de interagir com
antígenos ou que interagem com antígenos próprios sofrem apoptose
● Secundários ou periféricos: geram a resposta imune específica sendo os locais
onde os linfócitos entram em contato com o antígeno e se multiplicam (baço,
linfonodos - agem como peneiras que facilitam o encontro dos linfócitos com os
antígenos- e tecido linfoide associado as mucosas e epiderme)

SP1 - INFLAMAÇÃO
● Definição:
○ resposta protetora projetada para livrar nosso organismo de micróbios,
toxinas, de células e tecidos necróticos. É uma reação mediada
principalmente por vasos sanguíneos e leucócitos
○ Durante seu desenvolvimento ocorre a liberação de citocinas que
intensificam a produção de mediadores inflamatórios
○ A característica aguda ou crônica da inflamação depende da natureza do
estímulo e da eficácia da reação inicial na eliminação do estímulo
(patógeno) ou dos tecidos danificados
○ A inflamação se encerra quando o agente agressor é totalmente eliminado
○ A inflamação pode ser prejudicial em algumas situações, necessitando
realizar o uso de anti inflamatórios por exemplo
○ Sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, edema, dor e perda de função

Aguda
● Manifestações locais:
○ Dilatação dos vasos sanguíneos = aumento do fluxo sanguíneo
○ Extravasamento de plasma (causa edema)
○ Emigração de fagócitos que se acumulam no local da lesão
● Estímulos:
○ Infecções virais ou bacterianas
○ Reações imunológicas
○ Necrose do tecido - infarto, queimaduras, traumas, radiações
● Eventos vasculares:
 ○ Vasoconstrição das arteríolas - retenção do sangue que chega para que
leucócitos acessem a periferia do endotélio; dura poucos segundos
○ Vasodilatação das arteríolas - ação da histamina que relaxa os músculos e
promove saída de líquido e aumenta o fluxo sanguíneo
○ Aumento da permeabilidade das vênulas - vasodilatam e são o local em
que os macrófagos fazem transmigração
○ O edema é causado pois a saída de líquido supera a capacidade linfática
de remover os fluidos
○ A redução da velocidade do sangue é causada pela redução na pressão
hidrostática devido ao escoamento de líquido para o tecido intersticial
○ Exsudato: saída de água e proteínas para o meio extravascular devido a
vasodilatação, estase (parada do fluxo sanguíneo) e aumento do espaço
interendotelial, contribuindo para o processo inflamatório
○ Mecanismos de aumento da permeabilidade vascular:
■ Retração das células endoteliais - induzida pela histamina e óxido
nítrico; processo rápido que ocorre apenas em vênulas
■ Lesão endotelial - causada por toxinas e queimaduras

● Eventos celulares:
○ Neutrófilos são os leucócitos primários em uma inflamação aguda
 ○ Marginação: leucócitos atingem a periferia do vaso devido a constrição
arteriolar
○ Rolamento: o leucócito começa a rolar em cima do endotélio devido a
presença a ativação de moléculas de adesão na superfície dos neutrófilos
e células endoteliais
○ Adesão: as moléculas de adesão agem firmemente sobre os leucócitos
que grudam no endotélio
○ Transmigração/diapedese: saída do leucócito do vaso sanguíneo para o
tecido intersticial onde irá combater o microrganismo
■ Exsudato - se acumula no tecido indicando o local de ação dos
fagócitos; cria um meio para diluir toxinas bacterianas e para
opsoninas, anticorpos e proteínas do complemento possam se
difundir
○ Quimiotaxia - formação de um gradiente químico que leva o neutrófilo ao
local da infecção junto com mediadores químicos (C5a, citocinas
bacterianas, IL-8) que se ligam a receptores dos neutrófilos e promovem o
aumento da motilidade dos neutrófilos pela liberação de cálcio
○ Fagocitose: opsonização (marcação dos produtos bacterianos),
acoplamento, engolfamento e digestão
● Resultados da inflamação aguda
○ Resolução completa: lesões leves em que as células conseguem repovoar
a área
○ Destruição dos tecidos e formação de cicatriz quando ocorre lesão em
tecidos permanentes
○ Progressão para inflamação crônica
● A inflamação aguda acaba porque os mediadores e neutrófilos têm meia-vida
curta e são degradados
● Ação dos neutrófilos
○ Fagocitose
○ Exocitose de grânulos - propriedades antimicrobianas
○ NETs - são liberadas em resposta a vários estímulos, como de
microrganismos, citocinas e complexos antígeno-anticorpo, e possuem o
papel de capturar microrganismos e até mesmo matá-los. Porém, quando
essas estruturas não são completamente eliminadas pelo organismo, elas
podem gerar danos à saúde, pois podem ser produzidos anticorpos contra
as estruturas que as compõem ou esses complexos podem se acumular e
causar trombose
■ O neutrófilo se desfaz e joga sua rede de cromatina (DNA) sobre as
bactérias junto com citocinas e radicais livres

Crônica
● Processo prolongado em que a inflamação fica ativa
● Ocorre alternância entre fases de destruição do tecido e fase de cura com
cicatrização
● Infiltração com células inflamatórias mononucleares incluindo macrófagos,
linfócitos e plasmócitos
● Destruição do tecido induzida por lesão persistente ou por inflamação
● Tentativas de cura pela substituição do tecido conjuntivo por meio da proliferação
vascular (angiogênese)
● Causas:
○ Infecções persistentes (hipersensibilidade tardia)
○ Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos
○ Reações imunomediadas (autoimune e alérgicas)
● Células mediadoras: macrófagos, linfócitos T, plasmócitos e eosinófilos e
mastócitos

●
Inflamação granulomatosa
○ Necrose: frequentemente presente
○ Destruição do parênquima com perda do tecido funcional e reparação por
fibrose
○ Tecido de granulação: muito vascularizado devido a recém formação de
vasos (angiogênese) e fibroblastos ativados os quais são essenciais para a
cicatrização
○ Causas infecciosas: tuberculose, infecções fúngicas sistêmicas...
○ Causas não infecciosas: sarcoidose e doença de Crohn
○ Células presentes: células epiteliódes (macrófagos super ativados) e
infiltrado mononuclear (T CD4)
 Resumo aguda:
● Inicialmente há uma vasoconstricção arteriolar transiente, isto é, de curta duração
● O próximo e fundamental evento é a vasodilatação. Ela envolve primeiro as
arteríolas e depois resulta na abertura de novos leitos microvasculares na área,
resultando em aumento do fluxo sangüíneo local. Nesse estágio, o aumento do
volume sangüíneo nos vasos dilatados pode resultar no aumento da pressão
hidrostática local, suficiente para causar transudação de fluído pobre em proteínas
para o espaço extravascular. o. A dilatação venular ocorre pela ação de
mediadores químicos liberados localmente, principalmente a histamina.
● Segue-se a diminuição da velocidade do sangue devido ao aumento da
permeabilidade vascular, com a saída de fluído rico em proteína para os tecidos
extravasculares. Essas alterações resultam na concentração de eritrócitos em
vasos pequenos e aumento da viscosidade do sangue (estase).
● Enquanto a estase se desenvolve, pode-se ver a orientação periférica dos
leucócitos, principalmente neutrófilos, ao longo do endotélio vascular, processo
denominado de marginação leucocitária. Os leucócitos se aderem à parede
endotelial, primeiro de forma transiente, depois mais avidamente; logo depois,
migram ativamente através de diapedese pela parede do vaso, por entre junções
interendoteliais, em direção ao espaço extravascular

SP2 - ANTICORPOS
● Estrutura:
Imunidade específica
● Composta por linfócitos T e B (memória imunológica e especificidade)
● Linfócito B e T - consegue perceber variações muito específicas nos antígenos
devido aos receptores TCR e no linfócito B existem os anticorpos na superfície
● Linfócito B consegue interagir diretamente com o antígeno enquanto o linfócito T
precisa que uma APC mostre um pedaço do antígeno para ele
● Linfócito B sempre tem na sua superfície anticorpos na forma de Y
● Existem em média 1 bi de linfócitos com diferentes receptores específicos para cada
antígeno
● Linfócitos estão nos órgãos linfoides secundários
● Anticorpo = imunoglobulina (Ig)
● Os anticorpos dos linfócitos B podem estar na superfície da célula ou soltos
● Os receptores TCR só são encontrados inseridos na membrana da célula B
● Pessoas que não conseguem produzir anticorpos podem tomar pílulas contendo-os

Estrutura

● Presença de uma cadeia leve e uma cadeia pesada

● A cadeia leve possui um domínio variável e um domínio constante
● A cadeia pesada possui um domínio variável e 3 constantes (podendo variar
dependendo da classe do anticorpo
● O sítio de ligação com o antígeno é na área de encontro da cadeia leve com a
pesada onde estão os domínios variáveis responsáveis por gerar especificidade
para cada antígeno
● Na região variável existem diferentes sequências de aminoácidos formando
diferentes determinantes de complementariedade para se ligar ao antígeno
● Ig ligado a membrana do linfócito B tem uma região constante da cadeia pesada
alongada que permite que ela se fixe a membrana da célula; em Ig soltas essa
parte não existe
● Região da dobradiça - permite que a molécula se abra ou feche melhorando a
interação do anticorpo (sítio de ligação) com o antígeno (epítopos próximos ou
distantes)
● Fab - região do anticorpo que contém o sítio de ligação com o antígeno e o
restante da cadeia leve
● Fc - região do anticorpo que contém parte da região constante da cadeia pesada
sem a cadeia leve; se liga na membrana das células
● Classes (relacionadas a região constante):
○ Variações da cadeia leve - kappa e lâmbda
○ Variações da cadeia pesada - alfa, delta, epsulon, mi, gama
○ As classes da cadeia pesada, principalmente na região Fc, determinam
diferentes funções aos anticorpos como cruzar a placenta que é uma
função exclusiva do IgG (cadeia pesada gama) ou como cruzar o epitélio
de mucosas que é função do IgA
○ No sangue, IgA e IgM podem se unir e formar dímeros e pentâmeros
respectivamente
● Diversidade do anticorpo:
 ○ Com poucos genes existe uma diversidade de mais de 1 bilhão de
receptores específicos para diferentes antígenos
○ A diversidade na região variável e na cadeia pesada decorre da
recombinação de genes
○ A produção de IgM não depende do contato do linfócito B com o Linfócito
T, já outras classes de ig dependem da ajuda do T que guia o que precisa
ser produzido
● Funções dos anticorpos
○ Confere especificidade ao linfócito B ao se ligar na sua membrana; o
linfócito B naive possui na sua superfície apenas IgM e IgD pois esses
anticorpos são produzidos sem a necessidade de uma célula T
○ Linfócitos B de memória possuem um isotipo em sua superfície que pode
ser IgG, IgA e IgE
○ O plasmócito secreta anticorpos
○ Neutralização de antígenos (como vírus, toxinas, bactérias...)
■ O anticorpo se liga ao antígeno fazendo com que ele perca a
funcionalidade ou bloqueando a ligação do microrganismo na célula
e consequentemente sua invasão (algumas vacinas produzem
anticorpos que se ligam aos vírus impedindo que eles entrem nas
células e se multipliquem)
■ O anticorpo se liga a uma toxina e impede a ligação dela no
receptor da célula
■ Nas mucosas a neutralização é realizada pelas IgA e no corpo pelo
IgG
○ Imunidade humoral - mediada por anticorpos
○ Opsonização - preparar e facilita a fagocitose
■ Realizada apenas por IgG
■ O anticorpo recobre o antígeno e os fagócitos reconhecem esse
complexo antígeno anticorpo mais facilmente e fagocitam o
patógeno (o anticorpo se liga na bactéria e acaba mudando de
conformação conseguindo se ligar no receptor do macrófago)
■ A ligação do macrófago com o anticorpo se dá pois o macrófago
possui receptores para a parte Fc do IgG depois que ele muda sua
conformação ao interagir com o antígeno
■ Quando o IgG se liga no macrófago, além dele emitir os
pseudópodes para realizar fagocitose, ele também intensifica a
liberação de enzimas lizossomais e radicais livres usados para
mobilizar e digerir o antígeno
○ Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC)
■ mecanismo realizado quando a célula alvo é maior que o
macrófago o que impede a fagocitose
■ Nesse mecanismo o antígeno também está recoberto por
anticorpos os quais se ligam nos receptores de Fc das células NK
ou de macrófagos
■ Essa ligação em macrófagos primeiro desencadeia uma tentativa
de fagocitose, mas por a célula alvo ser muito grande isso não
ocorre
 ■ Células NK e também macrófagos/neutrófilos irão secretar o
conteúdo de seus grânulos como citocinas e radicais livres que irão
agir matando o patógeno; também produzem interferon gama que
potencializa a ação dos macrófagos e NK
■ ADCC mediada por IgE - a célula que se liga ao IgE que está ligado
ao helminto são eosinófilos

● Funções extras dos anticorpos:

○ Proteção contra infecções e tumores
○ Desencadeia doenças autoimunes
○ Utilização de anticorpos no diagnóstico e tratamento
● A ativação clássica dos macrófagos pode ser induzida por produtos microbianos,
como uma endotoxina, que envolvem os TLRs e outros sensores, e por sinais
provenientes das células T, como a importante citocina IFN-γ nas respostas
imunes. Os macrófagos classicamente ativados (também chamados M1)
produzem NO e ROS e suprarregulam as enzimas lisossômicas, o que aumenta
sua capacidade de eliminar organismos ingeridos e secretar citocinas que
estimulam a inflamação. Esses macrófagos são importantes na defesa do
hospedeiro contra microrganismos e em muitas reações inflamatórias.
● A ativação dos macrófagos pela via alternativa é induzida por citocinas diferentes
do IFN-γ, como a IL-4 e a IL-13, produzidas por linfócitos T e outras células. Esses
macrófagos não são ativamente microbicidas; em vez disso, a função principal dos
macrófagos ativados alternativamente (M2) está no reparo tecidual. Eles secretam
fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e
estimulam a síntese de colágeno.

SP2 - IMUNIDADE NAS INFECÇÕES VIRAIS

● Imunidade natural
○ Interferon do tipo 1 (alfa e beta)
■ Cria um estado antiviral
 ■ Células infectadas por vírus são responsáveis pela produção do
interferon 1
■ Esse interferon atua nas células vizinhas
■ O interferon reduz a síntese de proteínas na célula o que causa
uma resistência a replicação viral
■ Aumenta a expressão do MHC 1 (mostra antígenos espalhados na
célula) na célula infectada para mostrar para mais linfócitos T
citotóxicos a presença do antígeno ali
■ Ativa células dendríticas que são as principais APCs (expressam os
MHCs) e aqui fundamentais para mostrar o antígeno para o LTC
■ Ativa macrófagos que vão realizar fagocitose das partículas virais
neutralizadas - limpeza
■ Além disso, células viralmente infectadas são hipersensíveis à
apoptose induzida por TNF. O TNF é produzido em abundância
pelas DCs plasmacitoides e macrófagos em reposta às infecções
virais, em adição aos interferons do tipo I.
○ Interferon do tipo 1 ativa células NK que irão matar células infectadas pelos
vírus
■ Esse mecanismo é ativado quando a célula NK detecta a ausência
da proteína MHC 1 na membrana de uma célula (receptor KIR)
● Imunidade adquirida
○ Anticorpos neutralizantes
■ IgG no corpo e IgA nas mucosas agem como neutralizantes se
ligando ao antígeno e impedindo que toxinas ou microrganismos se
liguem nos receptores celulares e infectem as células
○ Linfócito T citotóxico
■ Se liga ao MHC 1 da célula alvo pelo receptor TCR e pelo CD8
induzindo a morte dessa célula
 ● Obs: num primeiro contato os linfócitos T CD8 agem mais rapidamente e mais
efetivamente do que os anticorpos, mas em contatos posteriores a ação dos
anticorpos é predominante
● Linfócito T helper além de liberar citocinas que estimulam linfócitos T CD8, elas
também estimulam a liberação do que foi fagocitado e colocado em vesículas para
o citosol, pois esses antígenos estando no citosol são expressos no MHC 1 os
quais são "lidos" por linfócitos citotóxicos (apresentação cruzada - mostra pro
MHC 2 e depois pro MHC 1)

Imunidade nas infecções virais

● Estabelecimento da infecção viral
○ Requisitos para uma infecção bem sucedida:
■ Inóculo viral suficiente para iniciar a infecção - quantidades maiores =
infecção mais forte
■ Células no sítio inicial da infecção devem ser acessíveis, suscetíveis
(receptores) e permissivas (produtos intracelulares necessários à
biossíntese dos vírus)
■ Mecanismos de defesa local do hospedeiro devem estar ausentes ou
ineficientes (sem células de memória)
○ Tropismo: capacidade do vírus de infectar alguns tecidos do hospedeiro e
outros não
■ É determinado pela existência de receptores celulares
(suscetibilidade) e permissividade
■ Permite o vírus contra-atacar as defesas do hospedeiro
○ O padrão da infecção resultante é determinado pela rapidez da
biossíntese/replicação do vírus diante das defesas do hospedeiro
 ○ Em doenças como a dengue e ebola a presença de uma baixa quantidade de
anticorpos favorece a entrada do vírus dentro da célula devido uma ligação
do vírus com tal anticorpo que aumenta a permissividade e suscetibilidade do
vírus
○ A interação entre a ação dos vírus e as defesas do hospedeiro é dinâmica
(depende da genética, quantidade de vírus que entra, estado emocional,
estado nutricional...)
○ Evasão: mecanismos virais de evasão, modulação ou desarme das defesas
do hospedeiro
● Efeitos patogênicos direto dos vírus:
○ Dano celular - apoptose após infecção viral
○ Difusão do conteúdo dos lisossomos no citoplasma, levando a citólise
○ Interrupção de processos essenciais para o hospedeiro síntese de proteínas,
ácido nucleico e alteração na permeabilidade da membrana celular)
○ Quando a biossíntese dos retrovírus requer a inserção de cópias do DNA
pro-viral no genoma celular, pode afetar a expressão ou a integridade de
genes celulares.
● Efeitos patogênicos indiretos do vírus
○ Pode interferir com a síntese de moléculas importantes para a sobrevivência
da célula.
○ Danos causados pela resposta imunológica.
● Imunopatologia - danos causados pelo sistema imunológico por causa de infecções
○ Para vírus não cito patogênicos é possível que a resposta imunológica seja a
única causa da doença - como no HIV
○ A maioria das imunopatologias induzidas por vírus é causada por células T
ativadas, mas há exemplos de doenças provocadas por anticorpos ou
resposta inata exagerada (citocinas)
○ Síndrome da resposta inflamatória sistêmica - tempestade de citocinas
inflamatórias e mediadores de estresse que podem sobrecarregar e matar o
hospedeiro infectado
○ Imunossupressão induzida por vírus
● Viremia: presença de partículas virais infecciosas no sangue
● Imunidade nas infecções virais
○ Imunidade adquirida (adaptativa ou específica) - base da memória imune
■ Anticorpos neutralizantes - impede que o vírus entre na célula pois
aderem ao vírus impedindo que ele se ligue na célula
■ CTL - linfócito T citotóxico - junção de partes do antígeno (exógeno ou
endógeno) com as proteínas MHC. No caso do citotóxico ele age
sobre o MHC 1, o qual apresenta antígenos que já estão espalhados
por toda a célula e por isso ele mata a célula (libera toxinas que induz
a célula a apoptose)
○ Imunidade natural (inata ou específica)
■ Células natural killers - reconhecem a ausência de MHC 1 na
superfície das células (já que esse é um componente não apenas
patológicos mas também fisiológico que apresenta antígenos próprios
também) e matam essas células
■ A ausência de MHC 1 na superfície pode ocorrer em casos de
tumores e algumas infecções virais
 ■ Antes de buscar a ausência de MHC 1 a célula NK se liga a
um receptor próprio que percebe se a célula que ela se ligou é
uma célula humana
■ Interferon (IFN) do tipo 1/alfa beta - a presença de vírus no citosol
ativam receptores toll na carioteca
■ Células vizinhas percebem uma célula doente pela liberação
de enzimas que sinalizam isso
■ As células vizinhas produzem compostos para ajudar a célula
invadida os quais
■ Induz a resistência dos vírus de se reproduzir
diminuindo a produção de proteínas dentro da célula
disponíveis para uso do vírus
■ Aumenta a produção de MHC de classe 1 - ajuda a
ativação do linfócito T citotóxico
■ Ativa células dendríticas e macrófagos
■ Ativa células NK pois caso o vírus infecte totalmente a
célula a produção de MHC cessa
●

Biossíntese do vírus da gripe (influenza A)

● Possui 8 fitas simples de RNA em que cada uma traz informação para formar
alguma proteína (hemaglutinina, neuraminidase)
● Na célula hospedeira essas fitas são traduzidas pelos ribossomos
● Hemaglutinina: proteína que o vírus usa pra se ligar na célula e entrar nela (spike)
● Neuraminidase: proteína enzimática - facilita a saída do vírus da célula
● Proteína M1 - milhares ligadas envolvendo o material genético
● Proteína M2 - canal de prótons
● Presença de outras proteínas no interior do vírus responsáveis pelo
desnudamento, replicação do material genético...
● Adsorção: ligação do vírus na célula através da hemaglutinina que se liga na
célula pelo ácido siálico (receptor)
● Penetração: após o vírus se ligar ao receptor a célula faz uma endocitose
encapsulando o vírus
● Descapsidação: como o objetivo do vírus não é ficar dentro da vesícula mas sim
mandar seu material genético para o citosol ela passa por um processo de fusão
do envelope viral (antiga membrana de outra célula hospedeira) com a membrana
da vesícula (formada pela nova célula hospedeira) seguida de um desnudamento
caracterizado pela digestão das proteínas que revestem o envelope pela
acidificação do meio causado pelo canal de prótons que a proteína M2 promove
jogando H+ do citosol para dentro do endossoma
● O material genético cai no citosol e é transportado para o núcleo por uma proteína
trazida junto com o vírus
● O RNA do influenza A é negativo e os ribossomas só leem RNA positivo, por isso
o próprio vírus já traz consigo uma enzima capaz de complementar o RNA
negativo com um positivo/mensageiro (transcrição) que irá para o citosol ser
traduzido pelos ribossomos (tradução) e formará as proteínas do vírus
 (responsáveis pela acidificação da vesícula, transporte do material genético para o
núcleo...)
● Essas proteínas voltam para o núcleo e ficam junto com o novo material genético
(negativo) produzido no núcleo
● Replicação: o novo material genético (8 RNA negativo) é formado pela atuação de
enzimas que fazem a cópia do RNA - em RNA + (que vai para o citosol) e
posteriormente fazem a cópia para RNA - de novo (o qual será usado para compor
esse materíal genético do novo vírus)
● Maturação: a proteína M1 que forma o capsídeo também já é produzida pelo
ribossomo e por isso o material genético já sai do núcleo com capsídeo
● Liberação/brotamento: algumas proteínas saem do núcleo vão para o RER (onde
é produzida a membrana plasmática) e lá proteínas como a M2, HÁ, NA e M1 são
encaminhadas para a membrana da célula e, principalmente a NA é fundamental
na hora da liberação do vírus da célula

Variações antigênicas:

DRIFT: surgimento de vírions com proteínas de superfície apresentando alterações

antigênicas discretas; ocorre por mutação pontual

SHIFT: alteração drástica na composição do vírion. Alteração mais drástica nos genes que
codificam as proteínas de superfície, resultando na expressão de uma nova proteína, ocorre
após coinfecção de um hospedeiro com dois sorotipos virais.

SP3 - IMUNIDADE A BACTÉRIAS

Aspectos gerais importantes da imunidade aos microrganismos
 ● A sobrevida e a patogenicidade dos microrganismos em um hospedeiro são
criticamente influenciadas pela habilidade desses microrganismos de evadir ou
resistir aos mecanismos efetores de imunidade.
● Alguns microrganismos estabelecem infecções latentes, ou persistentes, em que a
resposta imune controla, mas não elimina o microrganismo.
● Em muitas infecções a lesão tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta
do hospedeiro ao microrganismo, em vez do próprio microrganismo em si
● Mecanismos de patogenicidade (microbiologia)
○ Inflamação aguda por toxinas - mecanismo utilizado = neutralização via
anticorpos
● Plasmídeo = material de troca entre uma bactéria e outra, contém a informação para
● Fímbrias = proteínas na superfície da bactéria que permitem a ligação de uma
bactéria a outra (anticorpos produzidos para se ligar as fímbrias)
● Parede bacteriana -
○ Gram negativa - possui lipopolissacarídeos (LPS) importante para a reação
com o sistema imune (receptor toll para LPS) permitindo que o neutrófilo e
macrófago reconheçam essas bactérias e ajam de forma mais intensa

Imunidade a bactérias extracelulares

● Imunidade inata e adaptativa
○ Obs: microcirculação - artérias, arteríolas, capilares, vênulas pós capilares,
vênulas
○ O vaso linfático está junto das vênulas (linfonodos com linfócitos)
○ Com a entrada de uma bactéria em um tecido o macrófago residente pela
presença do receptores TLR em sua membrana e o mastócito (que possui
muita histamina) pela ativação do sistema complemento percebem a
presença desse antígeno
■ Obs - os mastócitos possuem receptores para a proteína c5a que é
liberada pelo sistema complemento e ao se ligar a essa proteína o
mastócito libera leucotrienos, histamina, citocinas
■ Os macrófagos ao se ligarem com a bactéria também liberam
prostaglândinas, leucotrieno e citocinas
■ Essas substâncias produzidas vão para os capilares linfáticos e
posteriormente para o sangue que conduz para medula óssea
(liberação de células) e hipotálamo (febre)
■ Quando os mediadores inflamatórios chegam na musculatura lisa
ocorre dilatação favorecendo a vasodilatação das arteríolas (chega
mais sangue na região = aumenta o fluxo) e aumentando a
permeabilidade do vaso (saída de proteínas, sais minerais plasma,
anticorpos e proteínas do sistema complemento)
■ Numa primeira entrada do antígeno os anticorpos liberados não têm
função
■ Numa 2° entrada do antígeno os anticorpos liberados podem
neutralizar as toxinas liberadas pela bactéria ou se ligar na própria
bactéria facilitando a fagocitose dela; podem ainda ativar o sistema
complemento
■ Com a saída de substâncias do vaso, o sangue fica mais viscoso e
lento (estase) e os leucócitos ali presente começam a se aderir nas
 moléculas de adesão expressas até saírem do vaso na vênula pós
capilar (mais fina e com velocidade ainda mais reduzida)
■ Os leucócitos se dirigem para a bactéria através de quimiotaxia
■ Mecanismos de morte bacteriana - digestão do vacúolo fagocitado ou
radicais livres produzidos por macrófagos e neutrófilos e jogados
dentro do vacúolo
■ OBS - células T helper intensificam a produção de radicais
livres pelas células
○ Na imunidade inata existem as células NK que possuem receptores para IgG
e para a citocina IL12 que é liberada pelo macrófago e ao se ligar com a NK
estimula ela a produzir o interferon gama que vai deixar o macrófago mais
potente
○ Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares também ativam células T
auxiliares CD4+ , as quais produzem citocinas e expressam moléculas de
superfície celular que...
■ Inflamação local: intensificam as atividades fagocítica e microbicida
de macrófagos e neutrófilos (LTh1 e LTh17)
■ Estimulam a produção de anticorpo pelo LB (LTh2 e LTh1)

● Proteínas liberadas pelo sistema complemento (ativado tanto pela imunidade inata
quanto a adquirida):
○ C5a e em menor quantidade C3a - ativam os mastócitos (se ligam neles)
os quais liberam mediadores químicos (como histamina que ajuda no
recrutamento de células e de ativação do sistema complemento) que
induzem o processo inflamatório; também promovem a quimiotaxia (guia a
célula para o local do dano) e ativação de leucócitos (neutrófilos)
○ C3b - atua na opsonização e consequentemente fagocitose
○ MAC - realiza poros na membrana destruindo a sua capacidade seletiva
induzindo a célula a morte
● PAMPs - próprios dos microrganismos (manose) - facilitam a fagocitose
● Existem receptores de padrões moleculares de microrganismos na membrana, no
citosol e na carioteca dos leucócitos
● Macrófago M1 - faz a morte de bactéria remanescentes ao se tornarem mais
fortes pela ativação induzida pelo interferon gama produzido pelos linfócitos T
● Macrófago M2 - reparo tecidual
● O influxo de neutrófilos e macrófagos liberam citocinas pró inflamatórias as quais
causam febre, emagrecem (energia muscular), agem no fígado para produzir mais
proteínas do sistema complemento
● Em grandes quantidades as citocinas pró inflamatórias formam coágulos,
aumentam s saída de líquidos dos capilares reduzindo drasticamente o volume
sanguíneo e prejudicando o retorno venoso e o coração podendo levar a morte
● Em alguns casos o macrófago fagocita a bactéria mas não consegue matá-la
sozinho, obtendo ajuda da células NK e linfócitos T que produzem interferon gama
que deixa o macrófago mais potente. A produção de interferon gama pela NK
ocorre pois esta célula tem receptor para IL-12 produzido pelo macrófago
infectado. O macrófago também recebe ajuda do linfócto Th1 que também produz
interferon gama
SISTEMA COMPLEMENTO
● É composto por 30 proteínas inativadas circulando na corrente sanguínea
● Pode ser ativado pela imunidade inata mas uma das vias é ativada pela reação
antígeno-anticorpo
● Esse sistema causa lise das células infectadas e de patógenos e potencializa a
resposta inflamatória através da produção de citocinas além de fazer opsonização
● O complemento ataca o patógeno através de furos em sua membrana causando a
lise osmótica, esses furos são feitos pelo MAC
● As reações para formar o MAC geram proteínas que apesar de não compor ele
servem para opsonizar e fazer quimiotaxia
● 3 vias: clássica, alternativa e das lectinas
● Via clássica:
○ Via que necessita da interação com anticorpos (imunidade adaptativa)
○ Começa com o fragmento C1 que é formado por um conjunto de moléculas
(q, s e r)
○ A parte C1q se liga a fração constante do anticorpo (IgG ou IgM) e isso
causa a ativação dos fragmentos C1r e C1s os quais irão clivar as
proteínas C2 e C4 dando início a cascata de reações
○ C2 e C4 são clivados em a e b (C2a e C2b; C4a e C4b)
○ Normalmente os fragmentos a vão para a corrente sanguínea e os b ficam
na membrana mas nesse início é diferente e quem volta para corrente
sanguínea é C2b e C4a
○ C4bC2a que se adere na membrana = C3 convertase que vai gerar C3a
que vai para o sangue e C3b que vai para a membrana formando
C4bC2aC3b (C5 convertase) responsável pela clivagem de C5
 ○ Alguns C3b apenas se espalham pela membrana do patógeno não ficando
junto com as outras proteínas; isso ocorre pois o C3b é uma importante
opsonina para facilitar a fagocitose
○ C5a volta para o sangue e C5b vai para a membrana mas sem se ligar ao
complexo que já estava lá; sua função é chamar outras proteínas do
complemento C6, C7, C8 e fragmentos de C9
○ O conjunto de proteínas forma o MAC e quanto mais fragmentos de C9
mais largo é o poro formado
○ C3a e C5a (mais potente) = importante anafilotoxina que atrai mastócitos e
basófilos para o local da infecção para que essas células liberem histamina
(provoca vasodilatação permitindo que mais células cheguem no local)
○ C5a também promove quimiotaxia que é a atração de mais células do
sistema imune para o local da inflamação
● Via alternativa:
○ Ocorre na ausência de interação antígeno-anticorpo
○ Nessa via a C3 é clivada naturalmente na circulação e caso não haja
nenhum processo inflamatório acontecendo e ela não tenha utilidade ela
sofre hidrólise e é destruída; caso exista um processo infeccioso a C3 é
clivada e C3b se liga no fator B na superfície bacteriana (o fator B também
é integrante do sistema complemento que se liga na superfície da bactéria)
e C3a vai para a circulação
○ A partir disso o fator D (outro integrante do complemento) cliva o fator B
em Bb e Ba
○ Bb se liga na C3b formando C3bBb que é a C3 convertase da via
alternativa (mais C3 são clivados do que quando a proteína se cliva
sozinha)
○ Os novos C3b formados se ligam então ao complexo já existente formando
C3bBbC3b
○ C3bBbC3b é a C5 convertase e a partir disso as outras reações são iguais
● Via das lectinas:
○ É iniciada pela ligação da lectina ligadora de manose (integrante do
sistema complemento)na própria manose que é um açúcar presente na
superfície de fungos e bactérias
○ Quando a proteína se liga na manose ela funciona como o C1 quando se
liga no anticorpo, clivando C2, C4 e as outras proteínas até formar o MAC
● C5a:
○ se liga ao mastócito ativando essa célula que irá liberar histamina e outros
mediadores inflamatórios
○ Quimiotaxia - chama células como neutrófilos para os locais da infecção
○ Intensifica a expressão de adesina nas células epiteliais para que mais
leucócitos sofram diapedese
● C3b:
○ Opsonização - facilitação da fagocitose pois macrófagos e neutrófilos têm
receptores para essa proteína
○ Remoção de imunocomplexos da circulação
■ O anticorpo ligado ao antígeno ativa o sistema complemento que
gera C3b
■ O C3b consegue se ligar em receptores para C3b das hemácias
 ■ A hemácia então carrega o imunocomplexo (antígeno anticorpo)
ligado nela pela C3b pela circulação até chegar ao fígado e baço
■ No fígado e baço existem macrófagos com receptores para C3b e
para Fc de IgG favorecendo a passagem do imunocomplexo para o
macrófago que irá fagocitá-lo impedindo que eles se acumulem e
se depositem causando vasculites
■ Obs: a hemácia não sofre ação do MAC pois ela possui enzimas na
sua superfície que impede a adesão de proteínas do complemento

SP4 - ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS

● Linfócitos T
○ MHC (complexo de histocompatibilidade principal): proteína de membrana
que apresenta antígenos próprios (como hemácias velhas) ou não próprios
(como pedaços de bactérias) a partir de um processo que une a vesícula
que contém o antígeno fagocitado com uma vesícula que contém a
proteína do MHC e posteriormente apresenta esse complexo na superfície
da célula
○ Esse complexo do MHC funciona para mostrar o antígeno para o linfócito T
○ MHC 1: apresenta antígenos que estão espalhados no citosol após
invadirem ela como no caso de vírus, células tumorais ou outros parasitas
que não estejam dentro de vesículas na célula
■ O linfócito T citotóxico é quem reconhece o MHC 1 e encaminha a
célula invadida para a apoptose
■ A especificidade para o linfócito T citotóxico se dá pela presença de
receptor de CD8 no MHC 1
○ MHC 2: apresenta peptídeos de antígenos que foram gerados dentro de
vesículas após um processo de fagocitose como no caso de bactérias
■ O linfócito que reconhece o MHC 2 é o T helper o qual irá ajudar a
célula que está apresentando o MHC através do aumento de
citocinas e radicais livres para digerir o antígeno
■ A especificidade para o linfócito T helper se dá pela presença de
receptor para CD4 no MHC 2
○ O TCR que é o receptor específico para o antígeno é igual no linfócito T
helper e citotóxico
○ Os linfócitos T CD4 e CD8 que reconhecem os antígeno são virgens e a
partir desse contato no órgão linfoide elas começam a se multiplicar
gerando linfócitos T efetores e de memória
○ O reconhecimento do antígeno, juntamente com outros estímulos de
ativação, induz várias respostas biológicas nas células T: secreção de
citocinas; proliferação, levando ao aumento no número de células dos
clones antígeno-específicos (conhecido como expansão clonal); e
diferenciação de células naive em linfócitos efetores e de memória
○ Coestimuladores:
■ Microrganismos e citocinas produzidas durante as respostas
imunes inatas (produtos microbianos que se ligam a receptores do
tipo Toll e citocinas como interferon-γ) ativam as APCs a
expressarem coestimuladores, tais como as moléculas B7. As
APCs (geralmente apresentando antígenos microbianos) tornam-se
 então capazes de ativar as células T naive. As APCs ativadas
também produzem citocinas, tais como a IL-12, que estimula a
diferenciação de células T naive em células efetoras.
■ A via de coestimulação mais bem caracterizada na ativação das
células T envolve o CD28, receptor de superfície da célula T, que
se liga às moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86),
expressas na superfície de APCs ativadas.
■ CTLA-4 atua como um inibidor competitivo de CD28, pois se liga
mais fortemente a moléculas B7
○ Linfócito T CD4
■ Algumas células T CD4 + ativam macrófagos para destruir
microrganismos fagocitados (nas respostas imunes mediadas por
células contra microrganismos fagocitados, as células T
reconhecem especificamente antígenos microbianos, porém são os
fagócitos que de fato destroem os patógenos.); outras secretam
citocinas que recrutam diferentes tipos de leucócitos, tais como
eosinófilos e neutrófilos, que destroem diferentes tipos de
patógenos; e outras ainda permanecem nos órgãos linfoides e
ajudam as células B a se diferenciarem em plasmócitos secretores
de anticorpos

● A especialidade do linfócito formado vai ser definida por influência do local em que
ele é produzido (baço, linfonodos e órgãos linfoides secundários) o qual vai estar
 recebendo citocinas pela linfa de um determinado local que possa estar infectado
e as citocinas mais abundantes definem o que a célula indiferenciada precisa
originar (ela possui receptores pra essas citocinas)
● Obs: As células T reguladoras constituem outra população distinta de células T
CD4 + . Não são células efetoras e, em vez disso, atuam controlando as reações
imunes a antígenos próprios e estranhos
● Cada subpopulação de células efetoras diferenciadas produz citocinas que
promovem seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de
outras subpopulações.
● A diferenciação de cada subpopulação é induzida pelos tipos de microrganismos
que a subpopulação melhor consegue combater.
● Th1
○ Principal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro
mediada por fagócitos.
○ Para originar o linfócito Th 1 é preciso das citocinas IL-12 e interferon
gama
○ Muitos microrganismos estimulam as células NK a produzirem IFN-γ que,
em si, é uma citocina fortemente indutora de Th1 e também atua nas
células dendríticas e macrófagos induzindo mais secreção de IL-12.
Depois que as células Th1 se desenvolveram, passam a secretar IFN-γ
que promove mais diferenciação Th1 e, desse modo, amplifica a reação
○ INTERFERON GAMA
■ NK (IFN-γ atuando como mediador da imunidade inata) e as células
T CD8 + também produzem IFN-γ
■ ativa os macrófagos M1 a destruírem microrganismos fagocitados
(via clássica)
■ estimula a expressão de várias proteínas diferentes no MHC que
contribuem para uma intensificada apresentação antigênica e
ativação da célula T
■ Estimula a produção de IgG pelo linfócito B
○ Linfócito Th1 vai para a corrente sanguínea e a partir do interferon gama
ajuda o macrófago, NK e o citotóxico
● Th2
○ A subpopulação Th2 é o mediador da defesa fagócito-independente, em
que os eosinófilos e mastócitos exercem papéis centrais.
○ Para um linfócito T CD4 naive virar Th2 precisa da citocina IL-4 que é
produzida por células dendríticas ao interagirem com patógenos e por
mastócitos em resposta aos helmintos e alérgenos
○ Estimula a secreção de muco e peristaltismo intestinal
○ IL-5 estimula a ativação de eosinófilos
○ As células Th2 estimulam as reações mediadas por IgE, mastócitos e
eosinófilos, as quais servem para erradicar as infecções helmínticas e
promover o reparo tecidual
○ Desgranulação de mastócitos - hipersensibilidade imediata
○ Ativação alternativa do macrófago (M2) que produz substâncias que agem
como anti-inflamatório e tem efeito reparador que regenera o tecido (mais
comum no final da inflamação crônica)
 ○ Produção de anticorpo - ativação do linfócito B o qual no estado virgem
possui IgM e IgD em sua superfície. Ao interagir com o antígeno ela passa
pelo processo que vai mostrar o antígeno em sua superfície mostrando-a
para o helper (de memória ou efetor) que a partir do contato físico e de
citocinas estimula a multiplicação do linfócito B gerando plasmócitos que
irão secretar anticorpos específicos e linfócitos B de memória

● Th17
○ A subpopulação Th17 está primariamente envolvida no recrutamento de
neutrófilos e, em menor extensão, de monócitos para os sítios de infecção
e inflamação.
○ Estimulado por citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e IL-1) produzidas por
APCs em resposta a bactérias e fungos (por exemplo macrófagos quando
fagocitam bactérias gram negativas com LPS)
○ O Th17 produz principalmente IL-17 (ativa neutrófilos que auxiliam
macrófagos na fagocitose das gram negativas)

Obs: células dendríticas conseguem endocitar partículas virais e expressarem

isso no MHC 2 mas elas também conseguem liberar um pouco desse material
viral digerido no citosol o que possibilita que esse material seja mostrado no
MHC 1 também (para citotóxico)
● Linfócito T e resposta humoral
○ Células Th2 através da produção de IL-4 e IL-13 induzem a proliferação de
linfócitos B (a proliferação depende dessas citocinas, por isso diz que LTh2
são quem comandam a resposta humoral)
○ O linfócito B é ativado pela interação com o antígeno a partir de pelo
menos 2 anticorpos na sua superfície (clássico)

Obs: existe uma via não clássica em que o antígeno se liga a um anticorpo e um
outro correceptor da membrana do linfócito B se liga a proteína C3d
(complemento)
● A partir disso o linfócito B internaliza e expressa o antígeno em uma molécula de
MHC 2 na sua superfície e o LTh2 reconhece esse antígeno a partir do TCR e
CD4 (além dos coestimuladores - CD40 importante para a ativação de LB)
● A classe de anticorpo a ser produzida vai ser determinada pela citocina que o Th
produz a partir do reconhecimento do antígeno
○ Citocinas do Th2 - produção de IgE
○ Interferon gama - produção de IgG
○ TGF - produção de IgA
 ● OBS: só antígenos proteicos induzem memória pois o linfócito B precisa da ajuda
do linfócito T para adquirir memória e o linfócito T só reconhece antígenos
expressos pelo MHC o qual só expressa peptídeos
● Adjuvantes - substâncias usadas para aumentar a resposta imune
● Antígenos t-dependentes: precisam da ajuda de linfócito T helper para produzir
anticorpos
● Antígenos t-independentes: não obtêm ajuda de linfócito T helper pois os
antígenos são não proteicos, com isso eles precisam receber muitos sinais em
vários receptores e anticorpos; esse linfócito não gera memória e só secreta IgM
(não tem o T para ajudar a mudar a classe)

Embora o reconhecimento do antígeno possa iniciar respostas de células B, esse processo

geralmente é por si só inadequado para estimular a proliferação e diferenciação significativa
da células B, até mesmo para antígenos T-independentes. Para a indução de respostas
completas, outros estímulos cooperam com o engajamento do BCR, incluindo proteínas do
complemento, receptores de reconhecimento de padrão e, no caso dos antígenos proteicos,
células T auxiliares

CITOCINAS
● Citocinas da imunidade inata:
○ Fator de Necrose Tumoral: O Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα) é um
mediador daresposta inflamatória aguda a bactérias e outros patógenos. O
TNFα é produzido por macrófagos, células dendríticas e outros tipos
celulares. Sua principal função é o recrutamento de fagócitos e ativação de
macrófagos e neutrófilos, além de estimular a secreção de quimiocinas, a
liberação de IL-1 e a produção de proteínas de fase aguda (opsonizam
antígenos). O TNFα possui ação local e sistêmica. Devido a sua ação
pleiotrópica, o TNFα atinge o hipotálamo e induz o aumento da
temperatura corporal, desencadeando um quadro febril. A produção de
TNF é estimulada pelos PAMPs (Padrões Moleculares Associados a
Patógenos) e o principal estímulo para a sua produção é a presença de
lipopolissacarídeos (LPS) que compõem a membrana das bactérias gram
negativas.
● Interleucina-1: A Interleucina – 1 (IL-1) também é um mediador da resposta
inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF. A IL-1 é primariamente
produzida por macrófagos e monócitos, assim como por células não imunológicas,
tais como fibroblastos e células endoteliais ativadas durante lesão celular,
infecção, invasão e inflamação. Essa citocina, possui um antagonista natural: a
IL-1Ra que compete com os mesmos receptores da IL-1, atuando como um
autorregulador endógeno.
● Interleucina-6: A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias que
tem efeito local e sistêmico. Ela estimula a maturação e ativação dos neutrófilos, a
maturação de macrófagos e a diferenciação de linfócitos T citotóxicos e células
natural killer (NK). A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células
endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em
resposta a IL-1 e TNF.
● Interleucina-10: A IL-10 é a principal citocina anti-inflamatória e atua inibindo as
citocinas pró-inflamatórias e estimulando a produção endógena de citocinas
 anti-inflamatórias. Além disso, todas as células estimuladas por IL-10, tem uma
diminuição na expressão do MHC tipo 2, ou seja, a resposta imune entra em
declínio com a IL-10. Esta, também, impede a produção de IFNγ pelas células NK.
● Interleucina-12: A IL-12 é uma citocina secretada pelos linfócitos B, neutrófilos,
células dendríticas e macrófagos após a ativação por células apresentadoras de
antígenos (APC). Funciona como uma ponte entre a imunidade inata e a
imunidade adquirida. Ela estimula a produção de Interferon gama (INF-γ) pelas
células NK e pelos linfócitos T auxiliares (CD4) tipo 1, aumentando as respostas
citotóxicas, e induz a diferenciação das células TH 1. A IL-10 tem uma ação
antagônica a ação da IL-12.
● Interferons tipo 1: Os interferons induzem um estado de resistência antiviral em
células teciduais não infectadas. O vírus, ao replicar-se, ativa o gene codificante
do interferon. A proteína sintetizada deixa a célula produtora, liga-se à membrana
celular das células adjacentes não infectadas e ativa o gene codificante de
proteínas antivirais. Estas proteínas antivirais, por sua vez, vão impedir a
replicação do vírus, quando este tentar replicar-se nessas células. Os IFN são
produzidos na fase inicial da infecção e constituem a primeira linha de resistência
a muitas viroses. Os IFN da imunidade inata são os do tipo I que são divididos em
alfa e beta. A forma alfa é produzida por leucócitos e a forma beta por fibroblastos.
● Citocinas da imunidade adquirida
○ Interleucina-2: As citocinas da imunidade adquirida são, geralmente,
produzidas pelas células T e tem como função induzir a expansão clonal. A
IL-2 atua na ativação dos linfócitos, induzindo o crescimento e a
proliferação deles. Também induz a produção de outras citocinas, como,
por exemplo, IFNγ e TNF, o que resulta na ativação de monócitos,
neutrófilos e células NK. Sendo assim, a IL-2 contribui para a geração e a
propagação de respostas imunológicas específicas do antígeno.
● Interleucina-4: A IL-4 é uma glicoproteína com propriedades
anti-inflamatórias e produzida por linfócitos TCD4, mastócitos, eosinófilos e
basófilos. Tem ação sobre os linfócitos T e B, células NK, mastócitos e
células endoteliais. Essa citocina induz a diferenciação de linfócitos B para
produzir IgG e IgE, que são imunoglobulinas importantes nas respostas
alérgicas e anti-helmínticas. A IL-4 estimula a resposta humoral.
● Interleucina-13: A IL-13 tem características estruturais e funcionais semelhantes
à IL-4. Trata-se de uma citocina anti-inflamatória produzida principalmente por
células TCD4. Atua em linfócitos B e monócitos, inibindo a produção de óxido
nítrico e de várias citocinas. Além disso, aumenta a síntese de IL-1AR.
● Interferons tipo 2: O Interferon tipo 2 sempre se apresenta na forma gama. O
INF-γ é responsável por ativar macrófagos e aumentar a expressão de MHC. São
produzidos por linfócitos T e pelas células NK. Os macrófagos e as células
dendríticas após o reconhecimento dos antígenos sintetizam e secretam IL-12. A
IL-12 induz a diferenciação das células Th0 e Th1 e iniciam a produção do INF-γ;
induz também a produção de INF-γ pelas células NK. O INF-γ irá acentuar as
funções microbicidas dos macrófagos e incentivar a produção de IL-12 pelos
macrófagos.
● Fator Transformador de Crescimento β: O Fator Transformador de Crescimento
β (TGF β), é produzido pelas células T e macrófagos. São citocinas responsáveis
 pelo reparo dos tecidos. O TGF β atua nos fibroblastos induzindo a síntese de
colágeno. Atua, também, inibindo a proliferação dos linfócitos.

SP4 - AUTOTOLERÂNCIA E HIPERSENSIBILIDADES 2 E 3

AUTOTOLERÂNCIA:
● Autotolerância: não resposta a um antígeno próprio
● Tolerância imunológica: tolerância a substâncias/antígenos gerais como alimentos
● Esse mecanismo é um processo ativo em que se inativam ou eliminam linfócitos
que expressam receptores de alta afinidade para autoantígenos
● A autotolerância pode ser induzida em linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos
linfoides geradores (tolerância central) e/ou em linfócitos maduros nos sítios
periféricos como linfonodos (tolerância periférica).
● A tolerância é antígeno-específica resultante do reconhecimento de antígenos
pelos clones individuais de linfócitos
● Autoimunidade: falha nos mecanismos de auto tolerância que leva a reações
imunes contra autoantígeno. É comum apresentar essa autoimunidade em
quantidades pequenas
● A doença autoimune é causada pela autoimunidade excessiva
● Mecanismos de autotolerância
○ Linfócitos T
■ Mecanismos centrais (acontecem no timo)
■ Ocorre no momento em que os linfócitos estão sendo
produzidos (CD4 e CD8); eles vem da medula óssea como
progenitor linfoide e se diferenciam no timo (timócitos) onde
há uma seleção
■ Na célula imatura existe moléculas de expressão CD4 e
CD8
■ No timo existe uma APC com 2 MHC 2 (2 CD4) e 1 MHC (1
CD8) 1 (proporção) que mostra peptídeos produzidos pelas
próprias células do timo (antígenos próprios)
■ A célula imatura precisa interagir com essa APC do timo,
caso uma CD8 se ligue (fracamente) primeiro com o MHC 1
o CD4 que também estava presente no linfócito T maduro
deixa de existir e vice-versa
■ Como o linfócito interagiu fracamente com a APC ele
começa a se multiplicar e vira helper ou citolítico
■ Se ele interagir fortemente com a APC ele mata essa célula
(que está expressando algo próprio) e por isso, caso isso
aconteça o linfócito é levado a morte também (deleção
clonal). Na adesão forte o linfócito pode se tornar um
regulador (linfócito Treg - inibe a atividade de outros
linfócitos) também que inativa o processo inflamatório (em
casos de T CD4)
■ Se ela não interagir com a APC o linfócito também morre
pois não irá servir para nada
■ Na dúvida se a interação foi forte ou não o linfócito se torna
uma célula difícil de ser ativada
■ Mecanismos periféricos
 ■ O linfócito que interagiu fracamente e se multiplicou gerando
helper e citolítico vai para a circulação onde irá aprender a
não fazer resposta aos outros autoantígenos (não ativar
linfócito T naive)
■ Coisas necessárias para ativar um linfócito naive: TCR com
antígeno, CD4 ou CD8, moléculas CD28 e B7, IL-12
(citocina pró inflamatória) e IL-2 que age nos receptores dos
linfócitos estimulando sua proliferação
■ Anergia: quando um linfócito T interage com uma APC que
não tem o B7 (que é um coestimulador que ativa o linfócito)
ela fica traumatizada e ocorre uma redução na expressão
de TCR e de receptor para IL-2, se isso acontecer mais de
uma vez ela morre (deleção ou apoptose)

*OBS: somente célula dendrítica ativa LT naive

● Outra proteína importante presente nas células é a CTLA4 que quando se liga ao
linfócito inativa ele e tem uma expressão mais forte que a B7 que é ativadora,
precisando de uma quantidade maior de B7 para conseguir ativar o linfócito (obs -
células dendríticas tem mais coestimuladores)
● O linfócito Treg tem muito CTLA4 (que é um inibidor de linfócito) competindo com
o CD28 pelo B7 das células o que dificulta a ativação do linfócito T efetor
○ Linfócito Treg também produz citocinas que suprime a resposta de outros
linfócitos como IL-10 e TGF beta
○ Linfócito Treg também sequetra IL-2 pois tem muitos receptores para essa
citocina e isso dificulta a proliferação dos outros linfócitos T
● Receptores inibidores:
○ Intrínseco: a expressão do antígeno CTLA4 (molécula inibitória) presente
nos linfócitos T citotóxicos impedem a ativação adicional de linfócitos T
pois se liga no receptor B7 no lugar do CD28 (que ativa)
○ Extrínseco: linfócitos Treg expressam altos níveis de CTLA4 competindo
com o CD28 (que ativa) pela B7 e dificultando a ativação de mais linfócitos
○ Obs: O CTLA-4 tem uma afinidade 10 a 20 vezes maior por B7 do que
CD28
● Linfócitos T reguladores
○ Produzem citocinas imunossupressoras
○ Competem pelo B7 através dos inibidores presentes em suas células o que
permite a redução na ativação de linfócitos
○ Consomem IL2 que é um fator de crescimento para determinadas células
as quais acabam prejudicadas pela sua ausência
● OBS: PD1 - molécula inibitória que surge no fim de infecções
● Linfócitos B
○ Mecanismos centrais
■ As células pré B (não maduras) expressam apenas IgM e é nesse
estágio que ela está suscetível a adquirir tolerância (na medula
óssea)
■ Quando essa célula interage com um antígeno pelo IgM, com baixa
avidez, ele sobrevive mas fica difícil de ser ativado (anergia) pois
ele reduz a expressão de Ig na sua superfície
■ Quando ele não interage com nenhum antígeno ele fica preparado
para sair
■ Quando ele interage fortemente com um antígeno ou existem
muitos anticorpos interagindo com o antígeno ocorre uma alteração
na expressão de genes do DNA desse linfócito o que altera a
especificidade (cadeia leve - sítio de ligação) do receptor
(anticorpo) dele e se isso ocorrer mais de uma vez e ele não
conseguir alterar esse receptor esse linfócito B morre
(deleção/seleção negativa)
○ Mecanismos periféricos
■ Se o linfócito T helper ajudar o linfócito B ele produz anticorpos (só
ajuda se for antígeno proteico)
■ Se o linfócito B entrar em contato com o antígeno e não tiver ajuda
do T helper ele fica anérgico e se isso ocorrer mais de uma vez ele
sofre deleção
■ A interação através de receptores com antígenos não proteicos
também funciona como um 2° sinal o qual caso não aconteça
também pode levar a anergia e deleção
■ Receptores de inibição
● Fatores que tiram o linfócito da anergia e reativam ele - levam a quebra da
autotolerância e surgimento de doenças autoimunes (fatores genéticos e
ambientais)
○ Modificação de proteínas (epítopos)
○ Antígenos sequestrados em locais
 ○ Infecções
● Papel das infecções no desenvolvimento da autoimunidade
○ Ativação de APCs com elevada expressão de B7 e de MHC com antígenos
próprios tira o linfócito T autorreativo da anergia
○ Mimetismo molecular - APCs expressam antígenos microbianos muito
semelhantes a autoantígenos o que ativa linfócitos T autorreativos
estimulando sua proliferação os quais posteriormente irão se ligar a
autoantígenos em outras células e iniciar resposta imune (reação cruzada)
● Por que para o aparecimento de uma DAI precisa haver quebra de tolerância de
LT aos antígenos próprios, ainda que o problema seja causado por anticorpo?
○ Porque a produção de anticorpo é dependente do auxílio de um linfócito T
helper
○ Também pode ocorrer doença autoimune pela quebra da tolerância apenas
de linfócito T

Hipersensibilidade do tipo 2/citotóxica:

● mediada por anticorpos IgM e IgG (diferente do tipo 1 que o anticorpo é IgE)
● O antígeno está na superfície da célula (células soltas ou unidas)
● a resposta imune acontece em minutos/horas
● destruição celular por fagocitose ou por ADCC
○ células menores como hemácias e plaquetas com um antígeno na superfície
conseguem ser fagocitadas
○ ADCC - células muito grandes que não podem ser fagocitadas ativam a
liberação de enzimas lisossomais e toxinas a partir do fagócito para matar a
célula. Células NK também podem fazer esse trabalho pois têm receptor para
Fc de IgG
● Inflamação via sistema complemento - mastócitos, fagócitos, MAC
● exemplo - reações a transfusões
○ tipos sanguíneos (sangue tipo A possui o antígeno A na sua superfície. Tipo
O não possui antígeno)
○ Antígeno H - estrutura presente nos antígenos A,B e AB, o que muda é um
açúcar no final da cadeia caracterizando em A ou B ou, na ausência do
açúcar em O
○ O açúcar é adicionado pois o genótipo (IaIa, Iai por exemplo) dá ordens para
a produção desse açúcar
○ a produção de anticorpos contra antígenos A ou antígenos B é comum, pois
existem bactérias que contém esses açúcares desencadeando uma resposta
○ no contato com um sangue de tipo sanguíneo diferente, tipo eu tenho sangue
A e recebo sangue B, meus anticorpos anti-B irão entrar em ação
aglutinando as novas hemácias
○ os anticorpos que fazem isso são os IgM pois como o antígeno é um açúcar
linfócito T não reconhece (só reconhece peptídeo) e portanto não ativa
linfócito B
○ a produção de anticorpos IgM ativa a via clássica do sistema complemento -
lise da hemácia

● Eritroblastose fetal
○ relacionado ao Rh positivo e negativo
 ○ Mãe negativa e filho positivo
○ Rh positivo - na superfície da hemácia tem antígenos Rh
○ Quem tem genótipo heterozigoto (Rr) tem os antígenos bem espalhados pela
célula enquanto quem tem genótipo heterozigoto (RR) tem os antígenos bem
próximos
○ Na hora que o anticorpo for se ligar a esse antígeno (anticorpo precisa se
ligar em 2 antígenos para ativar complemento) ele terá mais facilidade se os
antígenos estiverem próximos
○ Quando os antígenos estão afastados não há ativação do sistema
complemento e a hemácia será morta por fagoccitose devido a opsonização
realizada pelo IgG (que se ligou só a um antígeno)
○ Na primeira gravidez de filho negativo não há problemas mas durante o parto
ele deixa hemácias com antígeno Rh na mãe e estimula a produção de
anticorpos anti Rh pela mãe (IgM e IgG)
○ Numa 2° gravidez o anticorpo IgG cruza a placenta e se liga a hemácia do
filho
○ Não há ativação do complemento pois os antígenos estão longes mas há
opsonização e fagocitose destruindo as hemácias fetais
○ prevenção - mãe recebe anticorpo que destrói a hemácia do filho recém
nascido que ficou na mãe logo após o nascimento. Essa destruição impede
que o linfócito B interaja e crie memória imunológica
● Anticorpo exercendo ação agonista e antagonista
○ Nesse mecanismo o anticorpo não ativa complemento e nem estímula a
fagocitose pela presença de um antígeno mas leva a um transtorno
○ Miastenia grave - pessoa perde a capaccidade de contrair a musculatura
(leva a morte)
■ anticorpo age como antagonista (se liga no receptor de uma
determinada substância impedindo que ela se ligue a ele e faça seu
efeito)
■ no tecido muscular existem proteínas receptoras de acetilcolina as
quais quando se ligam causam influxo de sódio e contração
■ na miastenia o anticorpo IgG é produzido contra o receptor da
acetilcolina se ligando a ele e destruindo esse receptor o que impede
a ligação com o receptor e impedindo a contração
○ Doença de graves (hipertireoidite) - produção excessiva de hormônios
■ anticorpo age como agonista
■ normalmente o TSH se liga ao receptor na superfície da célula da
tireóide e estimula a produção de T3 e T4
■ No caso da doença o anticorpo age se ligando aos receptores da
tireoide e tendo o mesmo efeito do TSH estimulando intensa
produção de T3 e T4

● Mulheres grávidas que possuem essas doenças em que o anticorpo age como
agonista ou antagonista transferem esses anticorpos (IgG) via placenta para o feto
que acaba com a mesma patologia mas de forma passageira visto que os anticorpos
não são permanentes (imunização passiva)
Hipersensibilidade do tipo 3
● mediada por imunocomplexos - antígenos soltos/solúveis em que os anticorpos se
ligam formando uma rede (IgM ou IgG)
● demora de 3 à 8 horas para se desenvolver
● doença do soro - descoberto quando começou a utilizar soro de cavalo
● imunocomplexos são formados na presença de muito antígeno e muito anticorpo

● o antígeno precisa de mais de um determinante antigênico (2 lados ou mais) para

que mais de um anticorpo consiga se ligar e seja possível formar uma rede
● C3b do complemento - se liga a esses imunocomplexos e elimina eles da circulação
● imunocomplexos de tamanho intermediário são mais patológicos pois ativam
intensamente o sistema complemento
○ complexos pequenos não ativam o complemento de forma patológica
○ complexos grandes são rapidamente retirados da circulação pelas hemácias
● imunocomplexos são formados no local que o antígeno está mas o local mais
prejudicial é no sangue
 ● imunocomplexos na circulação ativam complemento, basófilos (aumentam a
permeabilidade do vaso), plaquetas (formam trombos)
● neutrófilo tenta fagocitar e não consegue liberando citocinas e destruindo o vaso
sanguíneo (vasculite)
● mais comum em pequenos vasos - pele, cérebro, rins…
● exemplos: lúpus eritematoso sistêmico - a pessoa faz anticorpo contra as próprias
proteínas
● quadro clínico - febre, aumento de linfonodos e baços…
● a maioria dos processo evolui para casos autolimitados pois os imunocomplexos
crescem sendo então removidos pela hemácias

hipersensibilidade do tipo 4/tardia

● é mediada por linfócitos T (Th1 e 17 e T citotóxicos) e não por anticorpos
● se desenvolve entre 48 e 72 horas - demorada
● reações sistêmicas devido a recirculação de linfócitos pelo corpo
● exemplos: dermatite de contato, fotodermatites, infecções por microrganismos
intracelulares, rejeições crônicas a transplantes
● dermatite de contato
○ alérgicas
○ precisa de uma sensibilização prévia (Th1 e 17 de memória)
○ fase de sensibilização
■ hapteno (são as substâncias que em contato com a pele geram
resposta imunológica) entra em contato com a pele
■ hapteno se liga a uma proteína carreadora do meu corpo formando
um imunógeno (ativação de linfócito Th1)
■ imunógeno é fagocitados por células dendríticas e levados aos córtex
dos linfonodos
■ apresentação do antígeno para linfócito T CD4 e CD8 promovendo
expansão clonal
■ as células efetoras caem na corrente sanguínea levando a
disseminação de sensibilidade de contato
■ em contatos posteriores com esse mesmo hapteno linfócitos T agem
diretamente nele assim que entra em contato com a pele gerando
feridas na pele
○ fase de resolução
■ ao cessar o contato com o hapteno (tirou a pulseira) são liberadas
citocinas como o IL-10 pelo Th2 que inibem a secreção de outras
citocinas deprimindo a resposta imunológica
○ haptenos: níquel, bicromato (couro)...

Hipersensibilidades
● Resposta imune adaptativa e inadequada contra substâncias que para nós é
inofensivo
● O contato não confere proteção mas sim aumento de uma resposta inflamatória
patológica

Tipo 1 (anafilático)
● Presença de um antígeno proteico com uma composição que tende a levar a
produção de IgE (alergia) - os antígenos dessa hipersensibilidade são chamados de
alérgenos
● A célula ativada na resposta inflamatória aos alérgenos são mastócitos (mais
predominantes) e na corrente sanguínea são basófilos
● É uma sensibilidade imediata desencadeada por uma reação alérgica que se
estabelece logo após o contato com o antígeno (menos de 5 mi) em indivíduos
sensibilizados
● Indivíduo sensibilizado = já tem o anticorpo/IgE contra determinado alérgeno devido
a um contato prévio
● A produção de IgE contra alérgenos se dá pelo contato de linfócitos B naive com
esse alérgeno (contato com 2 anticorpos IgM ?); o linfócito B vai internalizar esse
antígeno e mostrar na superfície (MHC2) para um linfócito T helper 2 (que já teve
contato com o antígeno antes pelo contato com uma célula dendrítica que o
mostrou) e que interagindo com esse antígeno vai produzir citocinas IL4 e IL13 que
estimula a proliferação de linfócitos B e sua diferenciação em plasmócitos que
produzem IgE (tudo isso num primeiro contato - processo de sensibilização)
● Obs: o contato prévio do helper com uma célula dendrítica para reconhecer tal
antígeno e depois ajudar o linfócito B é fundamental para evitar que num contato
direto do linfócito T helper com o B o helper entre em anergia
● Reação alérgica - Numa pessoa já sensibilizada existem mastócitos que possuem
receptores para IgE os quais são tão específicos que logo que se é produzido IgE
ele já se liga ao mastócito antes mesmo de se ligar ao alérgeno
● No momento que o alérgeno entra em contato com 2 IgE presentes na superfície
dos mastócitos ocorre a liberação de grânulos (possuem histamina) e influenciam a
liberação do ácido araquidônico pela membrana o qual vira outras citocinas
inflamatórias (prostaglandinas, leucotrienos...)
● Os mastócitos liberam citocinas que são padrão linfóctio T helper 2 e isso influencia
a diferenciação de mais linfócitos Th2 para ajudar nesse processo alérgico

● Fase imediata da reação alérgica: caracterizada por vasodilatação, aumento da

permeabilidade capilar, espasmo das células musculares lisas e secreção glandular,
iniciada 5-30 min após a exposição do indivíduo sensibilizado ao alérgeno específico
 ● Fase tardia da reação alérgica: caracterizada por infiltração de eosinófilos, basófilos,
neutrófilos, monócitos, células Th, podendo haver dano tecidual
● Reação localizada - limitada a um tecido ou órgão específico (alergia alimentar pode
levar a uma reação sistêmica)
● Anafilaxia sistêmica: decorrente de uma degranulação sistêmica de mastócitos
(pode causar urticária, angioedema e redução na pressão arterial decorrente da
vasodilatação); o choque anafilático é um colapso do sistema cardiovascular
○ Coração e sistema vascular: ↑ permeabilidade capilar: edema tecidual, ↓
pressão arterial (choque anafilático), ↓ oxigenação reduzida, batimentos
cardíacos irregulares, perda da consciência
○ Trato respiratório: contração de músculo liso e constrição da garganta,
dificuldade para respirar e deglutir.
○ Trato gastrintestinal: contração de músculo liso: cólicas estomacais, vômito,
diarréia.

Imunodeficiência adquirida
● Quais células afetam? T CD4 + auxiliares, macrófagos e células dendríticas
● TIPOS DE HIV
○ Existem pelo menos dois tipos de HIV: HIV-1 e HIV-2. HIV-1
■ Se replica em níveis mais elevados no sangue e, portanto, é mais
facilmente transmitido.
■ Tem uma alta taxa de transmissão de mãe para filho (é incomum no
HIV-2).
■ Progride para AIDS mais rapidamente e com maior incidência do que
HIV-2

● Ciclo de vida viral:

○ A infecção das células pelo HIV inicia-se quando a glicoproteína gp120 do
envelope viral liga-se a duas proteínas da célula hospedeira, o CD4 e um
correceptor que é geralmente um receptor de quimiocinas.
○ O complexo de glicoproteínas do envelope viral, chamado Env, é composto
por uma subunidade gp41 transmembrana e uma subunidade gp120 externa
○ O primeiro passo deste processo é a ligação das subunidades de gp120 a
moléculas CD4, o que induz uma alteração conformacional que promove a
ligação secundária de gp120 a um receptor de quimiocinas, que atua como
um correceptor para o vírus
○ A ligação do HIV ao correceptor induz uma mudança conformacional em
gp41 que expõe uma região hidrofóbica, chamada de peptídeo de fusão, que
se insere na membrana celular, permitindo que a membrana viral se funda à
membrana da célula-alvo.

○
 ○ Os receptores de quimiocinas mais importantes que atuam como
correceptores para o HIV são o CXCR4 e o CCR5.
○ Uma vez que um vírion do HIV entra em uma célula, as enzimas no interior
do complexo de nucleoproteína tornam-se ativas e iniciam o ciclo replicativo
viral
○ O centro da nucleoproteína viral rompe-se, o genoma de RNA do HIV sofre
transcrição reversa em DNA de dupla fita por ação da transcriptase reversa
viral e o DNA viral entra no núcleo.
○ A integrase viral também entra no núcleo e catalisa a integração do DNA viral
ao genoma da célula hospedeira. O DNA integrado do HIV é chamado
provírus
○ A síntese de partículas virais infecciosas maduras começa assim que os
transcritos de RNA viral completos são sintetizados e os genes virais são
expressos como proteínas.
● patogênese da infecção
○ A doença causada pelo HIV começa com uma infecção aguda, que é apenas
parcialmente controlada pela resposta imune do hospedeiro, e evolui para
uma infecção crônica progressiva de tecidos linfoides periféricos
○ A infecção aguda (inicial) caracteriza-se pela infecção de células T CD4 +
ativadas em tecidos linfoides de mucosa e pela morte de muitas células
infectadas e de células T CD4 +
○ cerca de 2 semanas após a infecção, uma grande fração de células T CD4 +
pode estar destruída.
○ A transição da fase aguda para a fase crônica da infecção é acompanhada
pela disseminação do vírus, viremia e o desenvolvimento de respostas
imunes adaptativas pelo hospedeiro. As células dendríticas do epitélio no
local de entrada viral capturam o vírus e então migram para os linfonodos.
○ Uma vez nos tecidos linfoides, as células dendríticas podem transmitir o HIV
aos linfócitos T CD4 + por contato direto célula-célula.
○ À medida que a infecção pelo HIV se espalha, o sistema imune adaptativo
monta respostas imunes humoral e mediada por células direcionadas aos
antígenos virais
○ Essas respostas imunes controlam parcialmente a infecção e a produção
viral, e esse controle reflete-se em uma queda da viremia para níveis baixos,
mas detectáveis, por aproximadamente 12 semanas após a exposição
primária.
○ Na fase seguinte, a fase crônica da doença, os linfonodos e o baço
constituem locais de replicação contínua do HIV e de destruição celular
○ Durante essa fase da doença, o sistema imune permanece competente para
lidar com a maioria das infecções por microrganismos oportunistas, e pouca
ou nenhuma manifestação clínica da infecção pelo HIV está presente.
○ Embora a maioria das células T do sangue periférico não abrigue o vírus, a
destruição das células T CD4 + no interior de tecidos linfoides progride de
forma constante durante o período de latência e o número de células T CD4
+ sanguíneas circulantes declina proporcionalmente
 ○
● Mecanismos da imunodeficiência causada pelo HIV
○ As células T CD4 + infectadas e possivelmente as não infectadas podem ser
perdidas. Há três mecanismos principais que contribuem com a perda das
células T CD4 + infectadas – efeitos citopáticos da infecção viral, destruição
pelas células T citotóxicas antígeno-específicas, além de ativação do
inflamassomo e eliminação de células infectadas por piroptose.
○ A morte das células T CD4 + está associada à produção de vírus nas células
infectadas e pode contribuir com o declínio do número destas células,
especialmente na fase inicial (aguda) da infecção.
○ Antes do início da depleção extensiva de células T CD4 + , algumas
respostas de células T CD8 + contra o vírus são induzidas e podem contribuir
para a depleção de células T CD4 + infectadas.
○ A doença causada pelo HIV progride para a fase final, quase que
invariavelmente fatal, chamada AIDS, quando a contagem de células T CD4
+ sanguíneas cai para menos de 200 células/mm3

● Respostas imunes adaptativas ao HIV

○ Respostas imunes humorais e mediadas por células específicas para o HIV
se desenvolvem após a infecção, mas geralmente proporcionam proteção
limitada.
○ Os anticorpos contra o HIV são marcadores diagnósticos da infecção pelo
HIV amplamente utilizados para fins de triagem.
○ A resposta imune adaptativa inicial contra a infecção pelo HIV é
caracterizada pela expansão de células T CD8 + específicas para peptídeos
do HIV.
○ A importância da resposta dos CTLs no controle do HIV é realçada pela
evolução do vírus sob pressão imune, resultando em isolados virais que
perderam seus epítopos originais reconhecidos pelos CTLs
○ A evolução do vírus também resulta na perda dos epítopos reconhecidos
pelas células T CD4 + , indicando que tanto as células T CD8 + como as CD4
+ contribuem para a defesa do hospedeiro contra o vírus.
○ As respostas por anticorpos a uma variedade de antígenos do HIV são
detectáveis dentro de 6 a 9 semanas após a infecção.
HIV nas Células dendríticas e Macrófagos
○ ✓ Reservatório;
○ ✓ Redução de quimiotaxia;
○ ✓ Redução da atividade APC,
○ ✓ Redução atividade microbicida
○ (principalmente macrófagos).
Outras células
○ LT CD8
■ Função e número aumentados (Principalmente início),
■ Redução da citotoxicidade.
○ LB
■ Ativação policlonal (Hipergamaglobulinemia e Linfadenopatia),
■ Redução da eficiência.

● Mecanismos de evasão imune do HIV

○ O HIV apresenta uma taxa de mutação extremamente elevada por causa da
propensão a erros da transcrição reversa e, desta forma, pode evitar a
detecção pelos anticorpos ou células T geradas em resposta às proteínas
virais.
○ As células infectadas pelo HIV podem escapar dos CTLs por meio da
regulação negativa da expressão de moléculas do MHC de classe I.
○ Inibe a imunidade celular
■ Inibição preferencial de citocinas Th1
■ Ativação de células T reguladoras
■ Supressão de função das células dendríticas
■ Elevação do padrão Th2