PEDRO DE ANDRADE YOUNG

MED EPM - 85

1
CÉLULAS E ÓRGÃOS LINFOIDES ................................................................................................................................. 3

IMUNIDADE INATA E INFLAMAÇÃO .......................................................................................................................... 5

MHC (COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE) E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS ............................. 9

MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T .......................................................................................................... 12

MECANISMOS EFETORES DE LINFÓCITOS T ............................................................................................................ 14

MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B .......................................................................................................... 15

MECANISMOS EFETORES DE LINFÓCITOS B ............................................................................................................ 18

REAÇÃO ANTÍGENO X ANTICORPO COM FINALIDADE DE DIAGNÓSTICO ............................................................... 21

REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ......................................................................................................................... 23

HIPERSENSIBILIDADE ............................................................................................................................................... 26

AUTOIMUNIDADE ................................................................................................................................................... 29

IMUNODEFICIÊNCIAS .............................................................................................................................................. 31

RESPOSTA IMUNE A TUMORES ............................................................................................................................... 34

RESPOSTA IMUNE A TRANSPLANTES ...................................................................................................................... 37

RELAÇÃO PARASITA X HOSPEDEIRO ....................................................................................................................... 40

IMUNOPROFILAXIA ................................................................................................................................................. 43

CASOS CLÍNICOS ..................................................................................................................................................... 47

2
 ❖ Células e órgãos linfoides

- A função do sistema imune é a manutenção da homeostasia, de forma a reconhecer e diferenciar o “próprio” do

“não próprio”. As células e órgãos constituintes desse sistema são responsáveis pela chamada resposta imune, uma
reação do organismo a substâncias estranhas.

• O sistema imune se divide em imunidade inata/natural/inespecífica e imunidade

adquirida/adaptativa/específica. Elas se diferem qualitativamente, temporalmente e também são efetuadas
por tipos celulares diferentes.
✓ Imunidade Inata: consiste em mecanismos de defesa celulares e
bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da infecção e são
preparados para responder rapidamente a infecções. Atua sobre
estruturas compartilhadas por grupos de micróbios relacionados (é
inespecífica); é limitada, codificada inteiramente pela linhagem
germinal; não possui memória imunológica; é composta pela pele, epitélios da mucosa (barreiras
epiteliais), proteínas complemento do sangue, fagócitos (monócitos/macrófagos e neutrófilos),
células NK (natural killers).
✓ Imunidade Adquirida: desenvolve-se como uma adaptação à infecção,
pode reconhecer e reage a muitas substâncias microbianas e não
microbianas. Atua sobre antígenos de micróbios e antígenos não-
microbianos; sua diversidade é muito grande, pois seus receptores são
produzidos pela recombinação somática de segmentos genéticos; é muito
específica; possui memória imunológica; é composta pelos linfócitos nos epitélios, anticorpos
secretados nas superfícies dos epitélios, anticorpos no sangue e linfócitos.
• O sistema imune realiza quatro tarefas básicas: reconhece e detecta a presença de infecções, a fim de iniciar
a resposta; contem e elimina a infecção; regula a resposta imune, limitando-a e evitando que seu exagero
cause danos teciduais; cria a memória imunológica, de forma que a capacidade da resposta é melhorada e
uma nova infecção causada pelo mesmo agente seja evitada.

- Os órgãos linfoides se dividem em primários(geradores) (fígado no feto e medula óssea e timo na vida extrauterina)
e secundários (periféricos) (linfonodos, baço, tecidos linfoides frouxo e denso (placas de Peyer) localizados em
mucosas, pele e intestino).

• Medula óssea: suas células tronco hematopoiéticas poderão dar origem a um progenitor mieloide ou um
progenitor linfoide. O progenitor mieloide poderá formar eritrócitos, plaquetas, basófilos, neutrófilos,
eosinófilos ou monócitos. O progenitor linfoide poderá formar linfócitos imaturos e células NK. No caso dos
linfócitos B, a medula óssea também é local de maturação. Essa proliferação de células na medula óssea é
sinalizada por citocinas, muitas chamadas de fatores de estimulação, sendo produzidas por células do estroma
e macrófagos da medula óssea.
OBS.: Citocinas são moléculas proteicas (algumas glicoproteicas) sinalizadoras durante o desencadeamento
de respostas imunes. Exemplos: interferons (IFN), interleucinas (IL), fator de necrose tumoral (TNF), etc.
• Timo: é local do desenvolvimento dos linfócitos T, iniciando-o no córtex e finalizando-o na medula.
• Linfonodos (Gânglios linfáticos): local de destino dos antígenos provenientes vasos linfáticos. A apresentação
desses antígenos feita por células dendríticas, para os linfócitos T naïve pode desencadear respostas imunes
adquiridas.
• Baço: local de destino dos antígenos provenientes do sangue.
• Sistema imunológico cutâneo: a pele contém um sistema imunológico constituído de linfócitos e células
apresentadoras de antígenos (APCs). Além desses, queratinócitos podem produzir citocinas, e células de
Langerhans epidérmicas são células dendríticas imaturas.

3
 • Sistema imunológico associado às mucosas: tanto no trato gastrointestinal quanto no respiratório, as mucosas
são colonizadas por linfócitos e APCs que iniciam a resposta imunológica contra antígenos ingeridos ou
inalados. No TGI, linfócitos se acumulam nas chamadas placas de Peyer.

- Células da Imunidade inata:

• Monócitos/macrófagos e neutrófilos: são classificados como fagócitos, pois realizam atividade de fagocitose
e destruição de microrganismos na resposta inflamatória e também produzem citocinas. Os neutrófilos são
leucócitos polimorfonucleares e são granulares, com grânulos compostos de lisozimas, colagenase, elastase,
e outras enzimas microbicidas. Monócitos (no sangue) e macrófagos (quando adentram tecidos) são
leucócitos mononucleares, com a principal função de fagocitose, mas também coordenando mediadores
inflamatórios. As citocinas produzidas por essas células sinalizarão a expressão de moléculas de adesão sobre
as células locais, permitindo a fixação de leucócitos circulantes na região.
• Eosinófilos: são leucócitos polimorfonucleares que apresentam grânulos e estão relacionados com respostas
a alergias e verminoses.
• Basófilos: são leucócitos polimorfonucleares granulares que contribuem para a hipersensibilidade imediata
quando recrutados para o tecido onde o antígeno está localizado.
• Mastócitos: assim como os basófilos, também estão relacionadas com a hipersensibilidade imediata,
principalmente no caso de alergias e inflamações agudas.
• Células NK: são linfócitos que reconhecem células infectadas por vírus ou danificadas e as destroem,
secretando também citocinas inflamatórias.
• Células apresentadoras de antígenos (APCs): são células especializadas em capturar microrganismos e
antígenos, apresentando-os aos linfócitos, também fornecendo sinal para sua proliferação, ligando o sistema
imunológico natural às respostas do sistema imunológico adquirido. As células dendríticas são um tipo de ACP
da imunidade inata e realizam a captura de antígenos em sítios periféricos, apresentando-os nos linfonodos.
Macrófagos também podem ser APCs do sitema imune inato.

- Células da Imunidade adquirida:

• Linfócitos: reconhecem de modo específico diversos determinantes antigênicos, permitindo a especificidade

e memória à resposta imune adquirida.
✓ Linfócitos B: produzem anticorpos e se desenvolvem na medula óssea.
✓ Linfócitos T: são mediadores da imunidade celular e desenvolvem no timo.
• Células apresentadoras de antígenos (APCs): os linfócitos B podem atuar como APCs da imunidade adquirida.

4
 ❖ Imunidade inata e inflamação

- Quando se trata de um agente não infeccioso (como uma lesão), é a imunidade natural que se empenhará em reparar
o tecido. Quando o agente é infeccioso (patógeno), será a imunidade inata em conjunto com a adquirida que eliminará
o microrganismo e repararão o tecido. Esses mecanismos se dão pelo processo inflamatório.

- Os receptores da imunidade inata reconhecerão “Padrões Moleculares Associados a Patógenos” (PAMPs) dos
microrganismos, mesmo que esses microrganismos sejam diferentes. Por isso se diz que a imunidade inata é
inespecífica: ela reconhece diferentes patógenos por meio de um mesmo antígeno. Isso acontece porque na
imunidade inata todas as células possuem os mesmos e limitados receptores (uma vez que foram codificados todos
na linhagem germinativa). Esses receptores, em vez de associados a células, podem estar também solúveis no plasma
ou nos alvéolos, sendo chamados de “Moléculas de Reconhecimento Solúveis”.

• Os receptores associados a células poderão ser de superfície (interagindo com ligante hidrossolúvel ou outra
célula), endossômicos ou citosólicos (interagindo com ligante hidrofóbico).
✓ Aqueles de superfície e endossômicos serão do tipo Toll (TLRs), que reconhecem diferentes produtos
microbianos.
✓ Aqueles citosólicos serão da família CARD, que reconhecem RNA viral, ou da família NLR, que
reconhecem derivados de peptidioglicano (parede celular de bactérias) e possivelmente outros
compostos microbianos.
OBS.: Existem ainda os receptores varredores (scavenger), receptores de N-formil-metionil, receptor
a manose, lectinas, etc.
✓ Os receptores estão presentes nas células constituintes da imunidade inata e são ligados a vias de
transdução de sinal intracelulares, ativando fatores de transcrição, conduzindo à produção de
citocinas que promovem inflamação e à defesa contra microrganismos.
• No caso de moléculas de reconhecimento solúveis, temos:
✓ Pentraxinas, como a proteína C-reativa, que facilita a fagocitose por meio da opsonina, que permite
a movimentação do citoesqueleto;
✓ Colectinas, como a MBL (lectina ligante de manose), que ativa a opsonina e o sistema complemento;
✓ Ficolinas, que ativam a opsonina e o sistema complemento;
✓ Sistema complemento, que ativa a opsonina e estimula a lise celular e a resposta inflamatória.

- Componentes da imunidade inata:

• Barreiras epiteliais: são a primeira linha de resistência ao microrganismo, apresentando barreiras físicas
(epitélio contínuo na pele e mucosa, cílios, muco, tosse, espirro, fluxo de urina, saliva, lágrima, etc) e químicas
(pH ácido, peptídeos antimicrobianos, como a psoriasina).
• Células NK: são células granulares com atividade citotóxica sobre células infectadas e tumorais. São também
fonte de IFN-γ, que ativa macrófagos e ajuda na eliminação de patógenos fagocitados. Estão sujeitas à
regulação por receptores inibidores, que podem ou não estar ativados dependendo do micróbio.
• Sistema complemento: trata-se de várias proteínas plasmáticas que são ativadas pelos microrganismos e
promovem a destruição deles e a inflamação. No sistema complemento, basicamente, o reconhecimento de
microrganismos recrutará complexos de proteases, que clivarão a proteína central do sistema complemento,
a C3. A subunidade C3b é depositada na superfície microbiana, atuando como opsonina para promover a
fagocitose desse microrganismo. A subunidade C3a atrairá neutrófilos estimulando a inflamação. O C3b
formará uma protease que clivará outra proteína do complemento, a C5. A C5a estimula a entrada de
neutrófilos no local da infecção e a C5b inicia a formação de um complexo de proteínas do complemento na
membrana celular microbiana. Esse complexo formará um poro que causará a lise da célula onde o
complemento é ativado.

5
 OBS.: Mastócitos possuem receptores para
C3a e C5a. A ligação dessas ao receptor
libera grânulos pré-formados vasoativos,
como a histamina, prostaglandinas e
leucotrienos. Todos esses atuam no
processo inflamatório.

• Fagócitos: são os neutrófilos, monócitos/macrófagos e as células dendríticas.

✓ As células dendríticas têm origem na medula óssea e realizam fagocitose, a secreção de interferons
(resposta contra vírus – inibem a replicação viral, destruindo o mRNA; induzem a expressão de MHC
classe I; ativam células NK), além de atuarem como APCs, apresentando antígenos nos linfonodos,
produzindo citocinas, ativando linfócitos T e direcionando a resposta imune adquirida.
RESPOSTA EFETORA DOS FAGÓCITOS

1) Recrutamento dos fagócitos para o sítio de infecção:

• Primeiramente, o fagócito que circula pelo sangue passará a rolar sobre o endotélio graças a
selectinas que se ligam à sua membrana. A expressão dessas selectinas acontece em resposta aos
micróbios e a citocinas produzidas, principalmente a TNF e a IL-1.
• Quimiocininas (citocinas com pequenos polipeptídeos) (principalmente a IL-8, no caso dos
neutrófilos) produzidas e ativadas em resposta ao IL-1 e TNF aumentarão a adesão dos fagócitos ao
se ativarem as suas integrinas (LFA-1 no leucócito e ICAM-1 no endotélio ativado). Com essa adesão
firme, os fagócitos reorganizam seu citoesqueleto e se espalham sobre a superfície endotelial.
• As quimiocinas atuarão sobre esses fagócitos aderentes, estimulando-os a migrar através dos
espaços interendoteliais seguindo o gradiente de concentração.
• O acúmulo de fagócitos nos tecidos já é um fator componente da inflamação.

OBS.: Citocinas têm efeito local (ativação do endotélio celular, migração celular e ativação de linfócitos) e
efeito sistêmico (febre, proteínas de fase aguda, choque). Quimiocinas têm apenas efeito local (quimiotaxia
para células inflamatórias.

2) Reconhecimento e ingestão de microrganismos

• O reconhecimento do micróbio pelo fagócito se dá pela interação de receptores, como um receptor
a manose ou opsoninas. Haverá então a opsonização (revestimento do micróbio para torná-lo alvo
de fácil fagocitação) do micróbio e a membrana do fagócito se fechará em torno dele. O micróbio
será ingerido num fagossomo.
3) Destruição dos microrganismos
• Um lisossomo se fundirá ao fagossomo e as enzimas desse fagolisossomo destruirão os micróbios,
como a elastase e a catepsina G.
• É possível, ainda, que fagócitos ativados contem com derivados reativos do oxigênio (ROS) e óxido
nítrico (NO) para a destruição desse micróbio. ROS podem ser produzidos por oxidases do fagócito
e NO pode ser produzido por iNOS (óxido nítrico sintase induzida) também na membrana no
fagossomo. Inclusive, quando fagócitos são altamente ativados, eles podem lesar tecidos pela
liberação de ROS e NO.
✓ iNOS: arginina → citrulina + NO
✓ Oxidases: permitem O2 gerar ácido hipocloroso, peróxido de hidrogênio e hidroxil, sendo
todos bactericidas.

6
- Inflamação é uma resposta fisiológica do sistema imunológico a um estímulo lesivo. Ocorre em tecidos
vascularizados, depende de diferentes mediadores inflamatórios e envolve o recrutamento e ativação de leucócitos.
A principal função da inflamação é garantir o reparo tecidual após a lesão, mas também garante a eliminação de
microrganismos, a contenção de infecções e também é ponte entre imunidade inata e adaptativa.

1) Hemostasia (controle da hemorragia): se dá pela contração da arteríola, coagulação por mecanismos

intrínsecos (colágeno) e extrínsecos (fatores celulares), e pela migração celular, com influxo de macrófagos e
proliferação de fibroblastos.

2) Inflamação: liberação de exsudato (líquido com alto teor de proteínas séricas e leucócitos) celular,
eliminação de restos celulares, como os neutrófilos, formação da crosta, migração de células (fibroblastos,
epidérmicas e endoteliais) e suas proliferação.

3) Regeneração: número de monócitos supera o de neutrófilos, há angiogênese, migração de células

epidérmicas e ativação de fibroblastos, com depósito de matriz extracelular.

- Os componentes do processo
inflamatório são:

• Sistemas plasmáticos: o dano tecidual

ou a presença de microrganismos libera
o fator de Hagemann (fator XII), que
estimularão a produção de calicreína,
fibrina e, pela cascata de coagulação,
plasmina. A calicreína está envolvida na
formação de bradicinina, que aumenta a
permeabilidade vascular, a
vasodilatação, a dor e a contração da
musculatura lisa; a fibrina está
relacionada à quimiotaxia de leucócitos;
a plasmina ativa o sistema complemento.
• Mediadores inflamatórios: são
moléculas endógenas capazes de
modular o processo inflamatório. Exemplos são a histamina, bradicinina, neuropeptídios, prostaglandinas,
leucotrienos, sistema complemento, citocinas e quimiocinas.
✓ Histamina: aumento da permeabilidade vascular; vasodilatação de arteríolar; contração da
musculatura lisa de vasos de grande calibre e relaxamento da musculatura lisa de vasos de pequeno
calibre.
✓ Bradicinina: seus receptores são acoplados à proteína G: B1 participa da fase crônica da inflamação
(resposta persistente, em consequência de patógenos), B2 participa da fase aguda da inflamação
(resposta à estágios recentes de infecção, em consequência de lesões teciduais) e da resposta de dor.
✓ Mediadores lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos): prostaglandinas são responsáveis pela febre,
vasodilatação (potencializa o edema) e controle da contração/relaxamento da musculatura lisa;
leucotrienos são responsáveis pela quimiotaxia de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular
de vênulas, contração da musculatura lisa dos brônquios.
✓ Fator ativador de plaquetas (PAF): aumento da permeabilidade vascular das vênulas, contração da
musculatura lisa dos brônquios.
✓ Sistema complemento (anafilotoxinas): trata-se da C3a e da C5a, responsáveis pela quimiotaxia de
neutrófilos e degranulação de mastócitos.
✓ Citocinas/Quimiocinas: as principais são IL-1, IL-6 e TNF-α. Causam febre, ativação celular (no
endotélio, neutrófilos e macrófagos) e a eliminação de microorganismos.
• Imunidade inata.

7
- Características da inflamação:

• Calor, por conta da vasodilatação de arteríolas.

• Rubor, por conta da vasodilatação de arteríolas.
• Inchaço, por conta da maior permeabilidade das vênulas.
• Dor, por conta da sensibilização das terminações nervosas. É potencializada pelos mediadores inflamatórios
bradicinina e prostaglandinas.
• Pode haver perda temporária da função, se houver perda da integridade.

8
 ❖ MHC (complexo principal de histocompatibilidade) e apresentação de antígenos

- Na imunidade adaptativa, a resposta virá apenas se houver a apresentação de antígenos para o linfócito T. Essa
apresentação poderá ser feita por células do hospedeiro infectadas, células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. As
proteínas que realizam essa apresentação são codificadas por genes em um locus chamado de complexo principal de
histocompatibilidade, o MHC, e o receptor no linfócito T é o TCR (Toll).

• O MHC é um locus extenso com genes altamente polimórficos (há múltiplos alelos de cada gene do MHC),
além de apresentar poligenia (existem diversos genes do MHC envolvidos na codificação de uma proteína).
Essas duas características tornam a variedade de peptídeos do MHC imensa.
• MHC determina a compatibilidade dos tecidos entre dois indivíduos, estando relacionado à resposta de
anticorpos por antígenos.
• Nos humanos, a região do MHC é chamada de HLA e se localiza no cromossomo 6.
• HLA se divide em locus de MHC classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) e locus de MHC classe II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-
DR).
✓ Classe I: cada molécula do MHC equivale a um gene, então as cadeias proteicas serão únicas.
✓ Classe II: cada molécula do MHC equivale a mais de um gene, se dividindo em cadeia α e β, o que
aumenta a variabilidade das moléculas. Essas cadeias ainda podem se dividir em subunidades, sendo
que os genes que codificam as cadeias β apresentam polimorfismo que os da cadeia α.
• A expressão gênica no MHC é codominante, isto é, ambos alelos são expressos na proteína codificada,
aumentando ainda mais a diversidade de moléculas MHC nos indivíduos.
• Dentro do MHC existem genes que codificam proteínas que não sejam essas moléculas apresentadoras de
antígenos, como o TNF-α.

- Estrutura das moléculas do MHC:

• Classe I: Uma cadeia única α, que se divide em três domínios, α1, α2 e α3. O domínio α3 se liga ao receptor
CD8 de linfócitos T CD8+. A fenda de ligação do peptídeo comporta com antígeno de entre 8 e 11 aminoácidos.
• Classe II: Cadeia dupla, sendo que a cadeia α se divide em subunidades α1 e α2, e a cadeia β se divide em
subunidades β1 e β2. α1 e β1 formam a fenda que será o sítio de ligação e a subunidade β2 que se ligará ao
domínio CD4 de linfócitos T CD4+. A fenda de ligação do peptídeo comporta com antígeno de entre 10 e 30
aminoácidos.
OBS.: É interessante ressaltar que os linfócitos T apresentam polimorfismo no receptor TCR, não nos
receptores CD4+ OU CD8+, mas ambos os receptores, TCR e CD, estão envolvidos na interação
APC – linfócito T.

- Cada molécula MHC de classe I ou II possui uma única fenda capaz de ligar apenas um peptídeo antígeno por vez,
podendo acomodar peptídeos diferentes. Essa ligação é saturável e com taxa de degradação lenta, o que quer dizer
que ela se mantém por horas, aumentando a chance de encontrar o linfócito T correto. Essas moléculas do MHC não
discriminam peptídeos próprios do organismo e não próprios.

9
 • Essa interação peptídeo – MHC ainda está sujeita a uma
competição entre os peptídeos pelo sítio de ligação da molécula.
Se houver muitos outros peptídeos no meio e esses se ligarem
competitivamente ao MHC, aquele que seria capaz de se ligar e
interagir com um linfócito T não o fará, e a resposta imune das
células T estará comprometida.
• É necessário que o peptídeo tenha resíduos de aminoácido
“âncora” para que ele se ligue à molécula do MHC.

- Expressão em células APCs e respostas nos linfócitos T das moléculas do MHC:

• MHC Classe I:
✓ Expressado por todas as células nucleadas.
✓ Gera resposta em linfócitos T CD8+: morte da célula alvo que está expressando o antígeno, é citolítico.
• MHC Classe II:
✓ Expressado pelas células dendríticas, fagócitos mononucleares (monócitos e macrófagos) e linfócitos
B.
✓ Gera resposta em linfócito T CD4+: ativação de macrófagos para destruição de antígenos fagocitados
e secreção de anticorpos pelos linfócitos B.

- Apresentação via MHC Classe I:

• Poderá ser o caso de vírus intracelulares ou micróbios fagocitados. No caso dos vírus, proteínas virais serão
sintetizadas no citoplasma, no caso de micróbios fagocitados, as proteínas do micróbio dentro do fagossomo
serão transportadas para o citoplasma. (A fonte de antígenos geralmente é intracelular = antígeno viral)
• A proteína no citoplasma será ubiquitinada e sofrerá degradação pelo imunoproteassomo (proteassomo
especializado em quebrar proteínas em peptídeos possíveis de se ligarem a moléculas MHC classe I), com
liberação de peptídeos.
• Os peptídeos liberados entrarão no retículo endoplasmático graças a proteínas TAP, podendo ser até clivados
lá dentro por endopeptidases. Os ribossomos do RER também produzirão as cadeias proteicas da molécula
MHC classe I e, dentro do RER, elas se associarão ao peptídeo.
• O conjunto peptídeo-MHC é transportado para o complexo de Golgi, para vesículas de exocitose e por fim
para a membrana plasmática.
• Essa apresentação pode ainda ocorrer de forma cruzada: uma célula infectada é fagocitada por outra célula
(geralmente dendrítica), e os peptídeos resultantes de sua degradação são expressos no MHC Classe I da
membrana plasmática, apresentando-se para linfócitos T CD8+. Isso ocorre quando o patógeno que está
infectando a célula tem mecanismos para impedir a apresentação via classe II (ver a diante*), então torna
necessária a apresentação cruzada via classe II.

- Apresentação via MHC Classe II:

• A APC fagocita ou endocita a proteína antigênica e, quando esse fagossomo/endossomo se funde a lisossomos,
ocorre a degradação da proteína com a liberação de peptídeos. (A fonte de antígenos geralmente é
extracelular)
• A molécula de MHC classe II é sintetizada no RER e, quando transportada para Golgi, passa a ser incorporada
em vesículas de exocitose.
• As vesículas contendo a molécula MHC classe II se fundem com as vesículas com os peptídeos. Haverá a
ativação da molécula de MHC quando o CLIP é retirado de sua fenda por moléculas HLA-DM. Assim, o peptídeo
pode se ligar ao MHC.
• Esse MHC classe II, agora associado ao peptídeo antigênico, será transportado para a membrana plasmática,
onde estará pronto para interagir com linfócitos T CD4+.

10
- Mecanismos de escape para inibir a apresentação:

• Evasinas US6 ICP 47 virais podem impedir o movimento do peptídeo para o RE pelo transportador TAP.
• Proteínas E19 competem com a TAP, inibindo a ligação peptídeo-MHC classe I. Em adenovírus.
• Proteínas US11 comandam o retorno de moléculas MHC classe I para o citosol, havendo sua degradação. Em
citomegalovírus.

- A modulação da expressão de moléculas do MHC é realizada sobre a maturação das células dendríticas. Na epiderme,
onde são “células de Langerhans”, são imaturas, mas são ativadas nos vasos linfáticos, por onde se deslocarão até
chegar nos linfonodos, local onde ocorrerá a apresentação para os linfócitos T.

- O reconhecimento por linfócitos T tem algumas propriedades:

• Apenas há o reconhecimento de moléculas peptídicas, pois há especificidade para suas estruturas primárias
(sequência de aminoácidos).
OBS.: Em linfócitos B, isso é diferente, pois podem reconhecer moléculas não peptídicas. Nesses, há o
reconhecimento do antígeno (não necessariamente proteico), seu processamento, e a apresentação de
peptídeos produzidos a partir do antígeno para o linfócito T.
• A resposta das células T é restrita pelo MHC. O reconhecimento acontece apenas para antígenos apresentados
via MHC próprio (há especificidade para a compatibilidade MHC-receptor TLR).

- Imunodominância: o peptídeo que melhor se ligará à molécula do MHC será o que mais apresentará resposta imune.
O que define a compatibilidade dessa ligação é o epítopo (pequena área da molécula antigênica) do peptídeo.

11
 ❖ Maturação e ativação de linfócitos T

- Os progenitores dos linfócitos T são formados a partir de células CLP na medula óssea, que, por sua vez, são
originadas quando há o comprometimento das células tronco HSCs pluripotentes. Esses progenitores serão maturados
a linfócitos T maturados no timo (órgão linfoide primário) e, de lá, percorrerão o sangue atingindo órgãos linfoides
secundários.

• Algumas moléculas no timo são essenciais para o desenvolvimento dos linfócitos T:

IL-7 mantém a produção de linfócitos (não sinaliza a maturação). Esses linfócitos não são necessariamente B
ou T, mas progenitores;
MHC I e MHC II para linfócitos T CD8+ e CD4+, respectivamente;
Quimiocinas CCL25, CCL21, CCL19 (migração do córtex para a medula) e CCR7.
OBS.: Na Síndrome de DiGeorge, um sintoma é ausência do timo. Isso implica diminuição dos linfócitos T.

Célula tronco → Pró-T → Pré-T → Duplo-positibo → Positivo Simples (célula T imatura) → Célula T madura virgem

Legenda das cores: Medula óssea, Timo, Periferia.

- Dentre os linfócitos do nosso organismo, a diversidade entre seus receptores é extremamente grande. No entanto,
não temos uma gama de genes codificadores de receptores tão grande. Isso é possível porque esses genes sofrem
rearranjo aleatórios, de forma que, no final das contas,
o repertório de linfócitos seja extremamente diverso.
Esses eventos ocorrem ainda no linfócito imaturo.

• Isso é possível pelas enzimas recombinases

RAG e TdT.
• O linfócito T duplo positivo será aquele que
expressará CD4+ e CD8+. Mas pela seleção
positiva/negativa, tornar-se-á um linfócito T
positivo simples.

- Os linfócitos duplos positivos passarão então pela

seleção, positiva ou negativa.

• A seleção positiva acontecerá para aqueles linfócitos cujos receptores se ligam fracamente ao MHC próprio
das células do hospedeiro. A seleção negativa acontecerá para aqueles linfócitos cujos receptores se ligam
fortemente ao MHC próprio dos órgãos linfoides geradores.
• Na seleção positiva, será determinada a expressão de CD4 ou CD8, além do receptor TCR αβ. Pode ser também
que a seleção positiva dê origem a células T CD4-, CD8-, mas TCR γδ+. A seleção negativa induz a morte celular
por apoptose.

- Uma vez que os linfócitos T positivos simples saem do timo em direção a órgãos periféricos, serão chamados de
linfócitos T maduros virgens (ou naïve). Os linfócitos T maduros virgens, em suas ativações, sofrerão expansão clonal
e diferenciação funcional e fenotípica, formando células T efetoras. Algumas células T efetoras podem ainda sofrer
outra diferenciação, tornando-se células T de memória.

• A ativação dos linfócitos T ocorre quando são apresentados a antígenos nos órgãos linfoides secundários,
processo mediado pelos complexos MHC-antígeno e pelas APCs (especialmente, células dendríticas nos órgãos
linfoides secundários). É fundamental a presença da IL-2.

12
 • As células APCs (células dendríticas, no caso) apresentarão coestimuladores para o linfócito T, como B7-1 (se
liga ao CD80) e B7-2 (se liga ao CD86). A expressão desses coestimuladores é regulada, assegurando que as
respostas dos linfócitos T aconteçam apenas no local e momento correto. Quando produtos microbianos
(compostos adjuvantes) se ligam a receptores TLR ou citocinas (como o IFN-γ) são produzidas, a expressão dos
coestimuladores B7 será maior.
• Quando em contato com esses antígenos, as células T terão várias respostas induzidas: passarão a secretar
citocinas, sofrerão expansão clonal e serão diferenciados em efetores ou de memória.
• A apresentação de antígenos na ativação do linfócitos desencadeará uma série de reações celulares que
terminarão com a ação de fatores de transcrição sobre o genoma celular, de forma que a diferenciação e
proliferação celular sejam induzidas.
• Linfócitos T CD4+ efetores (auxiliares, ou Th) realizarão ativação de macrófagos, linfócitos B e participarão da
inflamação; linfócitos T CD8+ efetores (citotóxicas) realizarão a eliminação das células-alvo infectadas e
ativarão macrófagos.
✓ Os linfócitos T CD4+ ainda se dividem em: Th1, que produz IL-2 e IFN-γ, atuando na proliferação de
células T e ativação de macrófagos; Th2, que produz outras interleucinas como IL-4, IL-5 e IL-13,
atuando na defesa contra helmintos e na ativação de mastócitos e eosinófilos; Th17, que produz IL-
17 e IL-22, atuando na inflamação e na produção de citocinas pró-inflamatórias, sua manutenção
depende da IL-23 e atua em resposta a microrganismos extracelulares.

- Após a eliminação do antígeno a ser combatido, as células T sofrem contração, e suas respostas são diminuídas. Isso
ocorre porque as células morrem por apoptose, pois, à medida que o antígeno é eliminado, os linfócitos são privados
dos estímulos de sobrevivência que eram fornecidos pelos antígenos, coestimuladores e citocinas (IL-2).

13
 ❖ Mecanismos efetores de linfócitos T

- T CD4+

• Ativa macrófagos a destruir bactérias ingeridas;

• Mata células cronicamente infectadas, liberando bactérias para serem destruídas por macrófagos novos;
• Induz a proliferação de célula T, aumentando o número de células efetoras;
• Induz a diferenciação de macrófagos na medula óssea;
• Ativa endotélio a induzir s união de macrófago e sua saída do vaso sanguíneo no local da infecção;
• Causa acúmulo de macrófagos no local da infecção.
• Th1: manifestam IFN-γ, IL-2 e TNF-β. Ativam macrófagos (IFN-γ), atividade fagocítica com anticorpos
opsonizantes, proteção contra patógenos intracelulares, ativação de neutrófilos (TNF-β), estimulam
inflamação (IFN-γ e TNF-β).
• Th2: manifestam IL-4, IL-2, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13. Ativam linfócitos B (IL-4 e IL-13), alto nível de anticorpos,
supressão ativa de fagocitose (IL-10, IL-4, IL-13), proteção contra patógenos extracelulares.
OBS.: Note que há certo antagonismo entre Th1 e Th2, pois, ao passo que IL-10/4/13 do Th2 inibem a ativação
de macrófagos e a inflamação, a TNF estimula a inflamação e a IFN-γ ativa macrófagos. No final das contas, a
atividade inibidora de Th2 prevalece.
• Se houver a manifestação de IL-12 e o reconhecimento dessa citocina pelo receptor STAT4, o gene GATA3 será
silenciado e o gente T-bet será ativado, fazendo com que as células T se diferenciem a Th1. Se houver a
manifestação de IL-4 e o reconhecimento dessa citocina pelo receptor STAT6, os genes GATA3 serão ativados
e o gene T-bet será silenciado, fazendo com que as células T se diferenciem a Th2.
• Produtos bacterianos, proteínas do choque térmico, produção inicial de IFN-α e IFN-γ por outras células e
DHEA (derivado da testosterona) sinalizam a citocina polarizante para a diferenciação de Th1. Grandes
patógenos extracelulares, IL-4 e IL-10 pré-existente, glicocorticoides, estrógenos, catecolaminas e
prostaglandinas sinalizam a citocina polarizante para a diferenciação de Th2.

- T CD8+

• Matam as células alvo infectadas por vírus e células tumorais. Também envolvidos na lise de células alogênicas
(rejeição de aloenxertos);
• As proteínas nos grânulos líticos de células T citotóxicas são perforinas (formação de poro na membrana),
granzimas (ativa apoptose) e granulisinas (induz apoptose);
• Produzem IL-2, quando ativados, coordenando sua própria diferenciação e proliferação;
• Produzem TNF-α, LT (TNF-β), quimiocinas inflamatórias (aumentam o recrutamento de neutrófilos, monócitos
e células Th1), IFN-γ.
• Podem ser ativados pelo reconhecimento de antígenos apresentados por uma APC com ou sem ajuda de uma
célula T CD4+.

14
 ❖ Maturação e ativação de linfócitos B

- Os linfócitos B são células da imunidade adquirida assim como os linfócitos T. São produzidos a partir de um
progenitor linfoide na medula óssea e, diferentemente dos linfócitos T, sofrerão maturação lá mesmo. Esse progenitor
linfoide se compromete com a linhagem B quando presentes os fatores de transcrição EBF, E2A e Pax5 e a importância
da IL-7 nesse processo ainda é questionada nos humanos (em camundongos é comprovada).

- O progenitor linfoide dá origem a uma célula pró-B, que se prolifera, ganha a cadeia pesada do receptor BCR e se
desenvolve a pré-B, que se prolifera, ganha a cadeia leve do receptor BCR e se desenvolve a célula B imatura, que,
finalmente, dá origem à célula B madura. Esse linfócito B maduro poderá ser de dois subtipos:

• B-1B: formado no fígado fetal e persistente até a vida adulta, migram para o abdome e atua em infecções
gastrointestinais. Possui a molécula CD5 e o anticorpo IgM, que é equivalente ao BCR.
OBS.: O BCR está presente apenas no linfócito em formação. A partir de maduro, equivale ao IgM.
• B-2B: formado na medula óssea, o linfócito B imaturo (apresenta IgM) será ativado em órgãos linfoides
secundários, se desenvolvendo a FOB ou MZB. O FOB é o B-2B folicular (dirigem-se para os folículos linfoides,
onde reconhecerão e responderão a antígenos estranhos) e, além de IgM, apresenta IgD. O MZB é o B-2B da
zona marginal e, além de IgM, apresenta CD21/CR2, receptor capaz de se ligar ao sistema complemento.
OBS.: O linfócito FOB é o único que é T dependente.

- O BCR (receptor de linfócitos B) está aderido à membrana até a célula ser ativada.
Consiste no IgM onde o patógeno se liga em células maduras e, associado a ele,
temos as cadeias Igα e Igβ. Ambas são mais curtas do lado extracelular e mais longas
no lado intracelular, em comparação ao IgM, e, como suas caudas intracelulares
estão ligadas a estruturas que serão fosforiladas, dando origem a uma cascata de
reações e, por fim, fatores de transcrição, são elas que mandam o sinal do patógeno
na superfície celular para o interior da célula. Esses fatores de transcrição poderão
ser NFAT, NF-XB e AP-1 e poderão determinar a proliferação e diferenciação celular,
a produção de novas Ig’s, etc.

- (*) O pró-B, antes de se tornar um pré-B, está sujeito a uma recombinação somática das partes variáveis das cadeias
de seu BCR pela enzima RAG e TdT. Como os genes para essas cadeias podem se combinar de formas diferentes, os
receptores poderão adquirir diversas conformações. Existem genes que determinarão IgM (gene Cµ), IgE (gene Cε1),
e assim por diante.

• As RAG1 e RAG2 cortam as regiões em pequenos fragmentos e a Artemis realizará a união desses fragmentos.
A TdT acrescenta nucleotídeos para equiparar o tamanho das cromátides. Essa recombinação aumenta o
repertório dentro das classes das imunoglobulinas.

OBS.: No desenvolvimento inicial, a expressão é do gene Cµ, e por isso o IgM é o receptor inicial a ser formado.

- O pré-B está sujeito a uma exclusão alélica. No seu desenvolvimento, uma cromátide gera as duas cadeias “V”
pesadas do receptor BCR. A outra cromátide não tem expressão, por isso se diz que sofreu exclusão alélica.

- (*) O linfócito B imaturo, antes de se tornar uma célula madura, passará por processos de seleção.

• Assim como nos linfócitos T, está sujeito à seleção positiva e negativa: na medula óssea, são apresentados
antígenos próprios para esses linfócitos B imaturos e, aqueles que tiverem linfócitos B ligados fortemente,
sofrerão seleção negativa e morte celular. Aqueles linfócitos B que se ligarem fracamente a antígenos próprios
sofrerão seleção positiva e poderão ser maturados.

15
 ✓ Uma capacidade presente nos linfócitos B e ausente nos linfócitos T é de, caso ele se ligue fortemente
a antígenos próprios, seu BCR poderá sofrer um rearranjo, de forma a tentar evitar a apoptose. Diz-
se que há uma “edição do receptor”.
• Além desse ponto de seleção, os linfócitos B estão sujeitos a outros dois pontos que são ausentes no
desenvolvimento dos linfócitos T. Primeiramente, quando o pró-B ganha a cadeira pesada do BCR, se checará
se houve o ganho correto dessa cadeia. Segundamente, quando o pré-B ganha a cadeia leve do BCR, se
checará se houve o ganho correto dessa cadeia. Caso essas unidades do BCR estejam com defeitos, o linfócito
B sofrerá apoptose.

*
- Após sofrerem esse processo de maturação, os linfócitos B maduros virgens (B naïve) irão para a periferia, para os
órgãos linfoides secundários (linfonodos e baço, principalmente), onde serão ativados por meio da ligação a antígenos
estranhos (à IgM e IgD). Essa ligação desencadeará reações que ativam transcritores gênicos, que, por sua vez, poderão
determinar o aumento de sua sobrevida e proliferação, a maior expressão do B7-1 ou B7-2, maior expressão de
receptores de citocinas, maior expressão de CCR7 e migração de áreas foliculares para áreas de células T (onde
poderão apresentar o antígeno para os linfócitos T CD4+, atuando como APCs, via MHC classe II).

• A maior expressão de receptores de citocinas determinará a maior expressão de Ig’s. Por exemplo, a maior
expressão de receptores para IL-4 produzida por células Th2 aumentará a expressão de IgE, e a maior
expressão de receptores para interferons aumentará a expressão de IgG2A.
• Os antígenos que se ligam ao linfócito B podem não ser proteicos. A ligação com antígenos proteicos é
dependente de células Th para células FOB, mas a ligação com antígenos polissacarídicos e lipídicos se faz de
forma direta para células MZB e B-1B.
✓ Na ligação com antígenos proteicos, primeiramente, o linfócito B se liga ao antígeno na zona folicular
dos linfonodos, migrando para as áreas de célula T. Lá, apresentarão o antígeno para linfócitos Th
Dependente CD4+ (via MHC Classe II) já ativados por células dendríticas, por meio da ligação entre CD40 (no B) e
de células T CD40L (no T). Com isso, os linfócitos B se ativam (nos órgãos linfoides secundários!), sendo possível
ocorrer a maturação da afinidade entre o linfócito B e o antígeno.
OBS.: A ligação CD40/CD40L expressa a enzima AID, responsável pela mudança do isotipo da IgM
para outro.
✓ Na ligação com antígenos não proteicos, os BCRs se ligam aos epítopos de polissacarídeos e lipídeos,
Independente havendo também ligação do antígeno a receptores celulares TLR. Esses dois sinais ativam a atividade
de células T dos linfócitos B. Não há mudança do isotipo da IG, e, portanto, é mais limitada.
OBS.: Um exemplo de antígeno polissacarídico são as cápsulas de bactérias ou vírus.
OBS.: Antígenos não proteicos não geram memória imunológica.

16
 • De modo geral, após a ativação, ocorre proliferação das células B naïve e suas diferenciações:
✓ Formação de plasmócito
secretor de anticorpos;
✓ Troca do isotipo das Ig’s do
linfócito B, que agora poderá
expressar IgG, IgE e IgA, por
exemplo;
✓ Expressão de Ig de alta
afinidade, formando células B
de memória, que retornarão e
permanecerão na medula
óssea.

- Na resposta primária a um antígeno, os anticorpos produzidos pelos linfócitos B serão em sua maioria IgM. Quando
essa infecção se repete, as células B de memória, já ativadas, serão capazes de produzir um anticorpo mais específico
e com maior afinidade pelo antígeno, como o IgG, IgA e IgE. Assim, a resposta secundária conta com anticorpos
adicionais além do IgM, sendo uma resposta mais efetiva.

Ocorre recombinação
novamente, aumentando a
especificidade da resposta

- Vacinas conjugadas fazem uso de antígenos não proteicos (não induzem produção de células de memória)
conjugados a proteínas (induzem produção de células de memória). Assim, o organismo será capaz de responder ao
antígeno não proteico, graças a uma proteína intermediária carreadora (permitem a interação do antígeno não
proteico com linfócitos T CD4+), produzindo células de memória para aquele antígeno. Os linfócitos B de memória
produzidos, em uma posterior infecção, reagirão contra o antígeno polissacarídico ou lipídico utilizado.

- Anticorpos podem ser autorregulados por feedback. Quando o antígeno, já associado ao anticorpo, se liga a
receptores Fc em células B, uma cascata de sinalização será desencadeada, com o bloqueio da produção contínua de
anticorpos. Caso isso não seja funcional, o indivíduo permanecerá produzindo anticorpos, correndo risco de
desenvolver um quadro de autoimunidade.

- Anticorpos monoclonais são anticorpos produzidos gerados por linfócito B em camundongos que respondem a um
antígeno de interesse. Na técnica de hibridoma, anticorpos monoclonais são produzidos a partir da junção de linfócitos
B de ratos sensibilizados por um antígeno desejado e células de mieloma.

17
 ❖ Mecanismos efetores de linfócitos B

- Linfócitos B diferenciados em plasmócitos secretam anticorpos com função de defender o organismo de

microrganismos extracelulares e toxinas microbianas, caracterizando a imunidade humoral. Anticorpos são Ig’s de
membrana secretados, possuindo uma cadeia leve e uma cadeia pesada em forma de Y, sendo que no seu sítio Fab se
liga o antígeno. Cada isotipo de Ig secretado se organizará de uma forma e terá uma função específica na imunidade:

• IgG: encontra-se sozinho; função de opsonização dos antígenos para fagocitose por macrófagos e neutrófilos,
ativação da via clássica do complemento, imunidade neonatal (transferência placentária ou pela
amamentação), inibição da ativação da célula B por feedback, citotoxicidade mediada por célula NK (ADCC).
Presente em infecções com toxinas, vírus e bactérias intracelulares.
• IgM: encontra-se pentamerizado; função de ativação da via clássica do complemento.
• IgA: encontra-se dimerizado; função de imunidade da mucosa (secreção de IgA para o lúmen dos tratos
gastrointestinal e respiratório). Também garante imunidade neonatal (apenas via amamentação). Presente
em infecções de mucosa.
• IgE: encontra-se sozinho; função de degranulação de mastócitos (reações de hipersensibilidade imediata),
dando imunidade contra helmintos.
• IgD: encontra-se sozinho; é receptor de antígenos em linfócitos B virgens.

- A produção de cada isotipo de Ig será determinada pelos linfócitos Th, por meio de citocinas. Th2 libera citocinas IL-
4, IL-13 e IL-5, que estimulam a produção de IgE, Th1 libera IF-γ, que estimula a produção de IgG2A. IgA é estimulado
pela mucosa e algumas citocinas, como a TGF-β e IgM já é a Ig natural das células B.

OBS.: Complemento pode ser ativado por anticorpos IgM ou IgG.

- Na via clássica de ativação do sistema

complemento, antígenos da célula se ligam a
anticorpos, induzindo a ação do sistema. Sua
ativação implica em uma resposta inflamatória, além
da lise dos microrganismos e suas opsonização e
fagocitose.

• Os anticorpos capazes de ativarem sistema

complemento são aqueles que estiverem
ligados a antígeno, IgM ou IgG. IgM solúvel, em sua forma plana, desligada de antígenos ou IgG solúvel não
são capazes de ativar o sistema.
• Nessa via de ativação, anticorpos se ligam a antígenos e à proteína C1. A C4 se associa e é clivada, formando
a C4b. C2 se liga à C4b e é clivado, formando o complexo C4b2a, que será capaz de converter a C3 a C3b (é
uma C3 convertase). A C3b se liga à superfície antigênica e sinaliza a opsonização e fagocitose do antígeno,
enquanto que a C3a sinaliza inflamação. C3b também clivará C5 a C5a, que estimula a entrada de neutrófilos
(inflamação) no local, enquanto a C5b ajuda na formação do complexo MAC (complexo de ataque à
membrana), que forma poros e sinaliza a lise da célula em questão.

18
 OBS.: Diz-se que C5a > C3a > C4a são anafilotoxinas, pois ativam neutrófilos, mastócitos e células endoteliais,
gerando reação inflamatória.

- Anticorpos podem impedir que ocorra a infecção da célula: quando se ligam ao microrganismo, inviabilizam a ligação
desse aos receptores celulares, assim, o microrganismo não consegue atravessar a barreira epitelial e não consegue
infectar células do tecido.

- Anticorpos podem bloquear a propagação da infecção: quando uma célula infectada libera o microrganismo para
infecção de uma célula adjacente, anticorpos são capazes de se ligarem a esse microrganismo e impedirem que a
infecção seja propagada pelo tecido.

- Anticorpos podem neutralizar toxinas: o anticorpo pode se ligar a uma toxina, impedindo que ela se ligue ao seu
receptor na superfície celular e neutralizando seus efeitos patológicos, como a necrose celular, por exemplo.

- Anticorpos podem ajudar na opsonização via receptor Fcy: a IgG é capaz de opsonizar microrganismos e, uma vez
que se liga a eles (sítio Fab) e tem seu sítio Fcy ligado a receptores Fc de fagócitos, promovem a fagocitose desse
microrganismo, permitindo a morte dele.

- Anticorpos podem caracterizar a Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo (ADCC): anticorpos IgG aderem-
se aos antígenos na superfície da célula a ser combatida e ligam-se, por meio de receptores Fc, em células NK,
sinalizando a morte da célula que estava recoberta de antígenos.

- A imunidade neonatal consiste em anticorpos adquiridos pelo recém-nascido através da via placentária (IgG) ou
através da amamentação (IgA e IgG). No caso da amamentação, o transporte dos anticorpos do lúmen intestinal para
a circulação é feito pelo receptor Fc neonatal (FcRn). Essa imunidade também conta com o IgM, que é um anticorpo
natural, que reconhece bactérias e não depende de linfócitos T para serem produzidos.

- A imunidade da mucosa pode ser realizada por IgA ou IgE.

• Dímeros de IgA são secretados a partir do reconhecimento destes por Receptores de Imunoglobulina
Poliméricas na membrana basal das células epiteliais da mucosa. Após esse reconhecimento, os dímeros de
IgA entrarão na célula por meio de vesículas, sofrerão transcitose e serão excretados na mucosa pelo polo
apical dessas células epiteliais. Esse mecanismo pode servir para:
✓ Excreção de antígenos, quando o dímero de IgA é ligado a um antígeno e secretado para o lúmen;
✓ Neutralização intracelular de vírus, quando se ligam a vírus do lúmen e sofrem endocitose, levando o
vírus para o meio intracelular, onde será degradado. Esse mecanismo evita infecções;
✓ Exclusão imunológica, quando se liga e determina o combate de antígenos e bactérias do lúmen.
• Linfonodos associados ao intestino notam a presença de produtos da excreção de vermes, de forma que
linfócitos Th2 produzam IL-4, aumentando a produção de IgE. A inflamação leva, graças à microcirculação, o
IgE para o local do verme, se ligando a ele. Eosinófilos (produzidos a partir da sinalização do IL-5 produzido
pelo linfócito Th2) poderão se ligar ao verme graças ao IgE aderido. Os eosinófilos sofrerão degranulação,
combatendo o verme. Também produzem mediadores inflamatórios que dilatam os vasos e contraem os
músculos do intestino, ajudando na expulsão do verme.

19
- Se há deficiência na glicosilação da IgA e ela é produzida erroneamente, quando na circulação, será interpretada
como um antígeno não próprio. Anticorpos serão produzidos contra ela e, quando ligados, formarão um
imunocomplexo. Na excreção, a deposição desse imunocomplexo (IC) no mesângio renal pode culminar em destruição
do glomérulo, causando a chamada “nefropatia por IgA”.

- Mesmo quando fagocitados, os anticorpos não são degradados (pois se ligam a receptores específicos) e sofrem
reciclagem. Isso evita que uma quantidade muito extrema deles tenha que ser produzida.

20
 ❖ Reação Antígeno X Anticorpo com finalidade de diagnóstico

- Anticorpos são proteínas circulantes produzidas em resposta à exposição a estruturas não próprias conhecidas como
antígenos. Tanto eles quanto o MHC e o TCR serão capazes de se ligar a antígenos. Podem estar aderidos à membrana
de linfócitos B (BCR), ou secretados e solubilizados no meio.

• A interação deles com antígenos será feita no seu sítio de ligação com antígeno, constituído de uma cadeia
leve e uma cadeia pesada, que possui uma parte variável. Essa interação se dá por diversas ligações não
covalentes.
• A afinidade antígeno X anticorpo será dada a partir do grau da interação entre o anticorpo e o epítopo
antigênico.
• Imunogenicidade é a capacidade do antígeno em induzir uma resposta imunogênica. Ela tem relação com a
filogenia e a singularidade do antígeno, com o tamanho (quanto maior o tamanho, maior a imunogenicidade),
com a composição e heterogeneidade química do antígeno (quanto mais quimicamente complexo, maior a
imunogenicidade) e com a susceptibilidade ao processamento e apresentação (alguns compostos são
processados por enzimas nas APCs, enquanto outros não, isso ocorre, inclusive, em estereoisômero levógiros
e dextrógiros).
• Antigenicidade é a capacidade do antígeno de combinar-se especificamente ao TCR ou anticorpo. Essa ligação
pode ou não induzir resposta imunogênica, assim, todo imunógeno pode ser antigênico, mas nem todos eles
serão imunogênicos.

- Haptenos são moléculas pequenas com capacidade antigênica, mas sem atividade imunogênica direta. Para
apresentarem imunogenicidade, precisam ser ligados a um carreador, molécula grande com capacidade antigênica e
imunogênica. Esse conjugado hapteno + carreador será capaz de induzir resposta imune anti-hapteno.

- Reação antígeno X anticorpo:

• In vivo: na fisiologia, resulta na ativação de mecanismos efetores da resposta imune humoral (opsonização,
sistema complemento, neutralização, apoptose, etc.); na patologia, resulta em reações de hipersensibilidade
ou autoimunidade.
• In vitro: disponibiliza-se antígenos e anticorpos específicos (monoclonais ou policlonais), usando-se os
resultados no diagnóstico, prognóstico e terapia de doenças, como na pesquisa básica, na identificação de
patógenos, moléculas ou células.
✓ Anticorpos monoclonais reagem apenas com um antígeno (possuem maior especificidade), enquanto
que anticorpos policlonais podem reagir com mais de um antígeno de um mesmo organismo
(possuem menor especificidade).
• A reação pode ser usada na terapia em alguns casos. Por exemplo, no linfoma (hiperexpressão de CD20), se
usa a Rituzimabe (medicamento com anticorpo) contra antígenos CD20; a Daclizumabe é utilizada contra CD25
em transplantes; a Muromonabe é usada contra CD3 de linfócitos T em transplantes; a Infliximabe inibe o
TNF-α em situações de autoimunidade.
• A reação pode ser utilizada na sorologia em diagnósticos, com a titulação do anticorpo ou do antígeno. Título
é a mais alta diluição do soro (contém anticorpo, mas não antígeno) capaz de causar reação. O título de um
soro será o inverso da razão da diluição.

21
 ➢ Nesse exemplo, vamos analisar os pacientes 3 e 8. As placas
com os halos (raios) grandes mostram que houve reação
antígeno/anticorpo. No caso do paciente 3, essa reação ocorreu
até uma diluição de 1/512, ou seja, título do soro de 512. No
paciente 8, essa diluição é de 1/4, com título de soro de 4. Isso
nos mostra que o soro do paciente 3 pode ser mais diluído e ainda
assim reagir com antígenos, isto é, esse paciente possui mais
anticorpos em seu soro que o paciente 8. E, por isso, conseguimos
quantificar o grau de infecção/sensibilização de cada um deles.
OBS.: Título alto indica que o paciente esteve em contato com
Erros experimentais antígeno ou que a vacina foi eficiente.
• Reações de precipitação em géis, como a imunodifusão dupla e a
imunodifusão radial simples (teste quantitativo) nos dão ideia da
quantidade de anticorpos presente no soro. Na imunodifusão dupla (→),
quando mais anticorpos, mais deslocada para o lado do antígeno estará o
ponto de precipitação. Na imunodifusão radial simples, quanto maior o halo
do anel de precipitação, maior a quantidade de anticorpos.
• Imunoeletroforese e Western blotting / Immunoblot são outros testes de precipitação em géis que nos dão
ideia da reação antígeno X anticorpo de acordo com os componentes do soro.
• Reações de aglutinação/Hemaglutinação podem ser utilizadas na tipagem do sistema ABO. Também é utilizada
na detecção de anticorpos para vírus e infecções bacterianas.
• Fixação de complemento: pacientes infectados por um determinado antígeno estarão sensibilizados e
apresentarão anticorpo para esse antígeno em seu soro. No teste, adiciona-se antígeno e complemento ao
soro. O soro do indivíduo infectado terá o anticorpo que se ligará ao antígeno e ao complemento, enquanto
que no soro do paciente não infectado, não há fixação do complemento ao antígeno devido à inexistência de
anticorpo.
• Imunoensaio utilizando conjugados enzimáticos (ELISA): utiliza peroxidase ou biotina (amplificação de sinal) e
permite estabelecermos uma curva com relação concentração do antígeno X anticorpos marcados ligados.
Nesse teste, primeiro se adiciona antígenos que se ligarão aos anticorpos aderidos à placa e depois se adiciona
outros anticorpos marcados, analisando quanto deles se ligaram ao antígeno (ligado ao anticorpo da placa).
OBS.: Janela imunológica é o tempo de incubação do patógeno. Não há soroconversão e não há como
identificar os anticorpos contra o patógeno. Por isso, em exames, pode causar resultados falsos negativo.
• ELISPOT quantifica número de células produzindo anticorpos. É utilizado no diagnóstico de hipersensibilidade
e autoimunidade. Utiliza da imuno-histoquímica e imunofluorescência.
• Citometria de fluxo permite a identificação de populações celulares de acordo com suas moléculas de
superfície e citocinas intracelulares.

22
 ❖ Regulação da Resposta Imune

- Antígenos podem induzir resposta imune ou não. Quando não

induzem resposta imune, mesmo havendo sua apresentação, tem-se
que eles são tolerados, no fenômeno da tolerância imunológica. Esse
mecanismo é particularmente especial para que antígenos próprios
não induzam resposta imune, de forma que atuem como
tolerogênicos. A tolerância compreende dois segmentos: tolerância
central e tolerância periférica.

• Na tolerância central (nos órgãos linfoides primários, timo e

medula óssea), temos os mecanismos de seleção negativa
(apoptose), desenvolvimento de células T reguladoras
(apenas CD4+) e temos a edição nos receptores no caso dos
linfócitos B. Nesse caso, os linfócitos encontram-se imaturos.
• Na tolerância periférica, temos os mecanismos intrínsecos
(ignorância, anergia, apoptose) e extrínsecos (supressão de
células T auto reativas que escaparam dos mecanismos de
tolerância central por células T reguladoras (CD4+)). Nesse
caso, os linfócitos encontram-se maduros.
OBS.: Células Treg podem ser formadas nos órgãos linfoides primários (Treg natural ou nTreg) ou na periferia
(Treg induzida ou iTreg).
• A existência de mecanismos centrais e periféricos garante que nem todos antígenos não próprios sejam
eliminados (isso é importante para a manutenção de proteínas da dieta e microbiota, por exemplo).

- Na seleção, a presença do fator de transcrição AIRE e a expressão promíscua de genes por células apresentadoras
(medula óssea para linfócitos B e medula do timo para linfócitos T) garante apresentação de uma enorme variedade
de antígenos próprios de todo o organismo. Quando houver reação de alta afinidade, a célula será submetida aos
mecanismos de tolerância central, podendo sofrer seleção negativa, edição de receptores ou se desenvolver em
linfócitos Treg. Os linfócitos Treg migrarão para os tecidos periféricos, onde participarão de mecanismos da tolerância
periférica.

- Mecanismo de tolerância periférica intrínseco de células T por anergia e apoptose: nesses mecanismos, o controle
é feito nos tecidos periféricos, quando linfócitos T ativos que escaparam dos mecanismos de tolerância central
interagem com antígenos próprios específicos e induziriam resposta imune, se não fosse a autotolerância.

• A ativação de uma célula T requer dois sinais, o reconhecimento antigênico por meio da apresentação TCR-
peptídeo-MHC e da interação com moléculas adicionais e por meio da presença de coestimuladores CD28 no
linfócito T e CD80/86 (ou B71/B72) na célula apresentadora de antígeno (APC). Essa estimulação dupla garante
a síntese de IL-2, expressão de CD25, expressão de CD40L, expansão clonal, proliferação e diferenciação.
• A expressão do CD80/86 acontece na capacitação e maturação das células apresentadoras devido a um
estímulo inflamatório. Sem um estímulo inflamatório, como acontece na apresentação de antígenos próprios,
a APC não apresentará CD80/86 e a coestimulação estará ausente. Sem coestimulação, essas células T
entrarão em estado de anergia (não responsividade funcional). Não haverá IL-2, o que faz a célula produzir
substância apoptóticas, não expressão de CD25, não proliferação e diferenciação. O estado anérgico progride
para a apoptose.
OBS.: O estado de anergia também pode ser induzido se a apresentação de antígenos for repetitiva,
prolongada, em altas doses, ou se esse antígeno entrar por via oral ou intravenosa.
• A célula anérgica é refratária à apresentação de antígenos, mesmo que subsequentemente ocorra a presença
de coestimulação.
• Células T ativadas passam a expressar CTLA-4, que compete com o CD28 pela ligação com o CD80/86 da APC
e interage com esse com maior afinidade. A ligação CTLA-4 com CD80/86 sinaliza a interrupção do ciclo celular

23
 e da produção de citocinas, atuando como sinal inibitório que regula a resposta imune adaptativa. Ou seja, o
estado de anergia da célula T pode ocorrer não só durante sua ativação, mas também após ser ativada, quando
ocorre sua contração.
OBS.: Outras interações simultâneas ao CTLA-4 que ocorrem e levam a célula à apoptose são PD1 (no linfócito
T) - PDL1/2 (na APC) e Fas-FasL (ambos no linfócito T).

OBS.: Uma outra forma de regular a resposta imune é através de um balanço entre os fenótipos das diferentes
linhagens de células T CD4+ efetoras (Th1, Th2). Por meio do desvio imunológico, o organismo regulará a presença de
mais células Th1 ou Th2, de forma a melhor adaptar o organismo para a resposta imunológica. Essa regulação se dá
basicamente por meio de citocinas.

- Mecanismo de tolerância periférica intrínseco de células T por supressão por células T reguladoras: células Treg
formadas no timo atuarão nos tecidos periféricos inibindo a ativação de células T ou inibindo suas funções efetoras.
No caso da autotolerância, realizam essa modulação quando há reconhecimento de antígenos próprios.

• Essas células consomem IL-2, IL-35 e TGF-β e manifestam CD28. Também possuem o fator de transcrição
FoxP3. Indivíduos com mutações nos genes de IL-2, FoxP3 ou que não expressem CD28 não terão suas células
Treg funcionando plenamente e poderão desenvolver autoimunidade.
• Elas secretam IL-10 e TGF-β, citocinas imunossupressoras que inibirão a resposta IL-10 inibe a síntese
imune de macrófagos, células dendríticas e linfócitos. Poderão também de IL-12 pelas APCs, a
determinar a lise de células T efetoras, a inibição do desenvolvimento e da qual é responsável
atividade de células dendríticas (diminuem a expressão de MHC, coestimuladores pela diferenciação de
e citocinas pró-inflamatórias), diminuição da proliferação e ativação de células T linfócitos T CD4+ em
naïve (expressam CTLA-4, que compete pelos CD80/86 da célula dendrítica), entre Th1.
outros mecanismos.
• Essas células são especialmente importantes no tecido linfoide associado ao trato gastrointestinal (GALT), na
tolerância de antígenos vindos da via oral e da microbiota.
• No caso das células T efetoras Th17 a regulação é feita de forma cruzada. Quando há TGF-β e IL-6, teremos a
sinalização para a diferenciação e células Th17, mas sem o IL-6, a TGF-β sinalizará a diferenciação de células
Treg.

OBS.: Mecanismos de regulação periférica para células T CD8+ ainda não são bem esclarecidos, mas supõem-se que
são similares aos dos linfócitos T CD4+, com estado de anergia caso não ocorra coestimulação.

- No caso dos linfócitos B, a tolerância central compreende a seleção negativa dos linfócitos B imaturos que
reconhecem antígenos próprios com alta afinidade no timo e a edição de seus receptores, mudando suas
especificidades. Na tolerância periférica, linfócitos B maduros que reconhecem antígenos próprios na ausência de
células T auxiliares específicas ou na ausência de sinais secundários podem se tornar funcionalmente sem resposta
(anergia), morrer por apoptose ou serem incapazes de serem levadas para os folículos, sendo encaminhadas para a
apoptose.

24
- A regulação do sistema imune está também sujeita a uma modulação pelo sistema neuroendócrino. Glicocorticoides
possuem, além de efeito anti-inflamatório, efeito imunossupressor, sendo usados em doenças autoimunes. Eles
inibem células T, macrófagos, a liberação de citocinas, dentre outros mecanismos importantes na resposta imune.

25
 ❖ Hipersensibilidade

- Hipersensibilidade é o conjunto de distúrbios causados por respostas imunológicas. Ocorre por defeitos na regulação
da resposta imune, de forma que ela seja desencadeada e mantida inapropriadamente. Para ocorrer reação de
hipersensibilidade, o indivíduo ou já foi sensibilizado ou já entrou em contato prévio com o alérgeno. Ou seja, a
hipersensibilidade depende da memória imunológica e, portanto, de alérgenos proteicos ou combinados a proteínas.
As doenças causadas por hipersensibilidade são comumente classificadas de acordo com o tipo de resposta
imunológica e com o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual.

• Hipersensibilidade imediata (tipo I): causada por anticorpos IgE e mastócitos.

• Hipersensibilidade mediada por anticorpo ou citotóxica (tipo II): causada por anticorpos IgM e IgG contra
antígenos da superfície celular ou da matriz extracelular, que recrutam e ativam células inflamatórias.
• Hipersensibilidade mediada por complexos imunes (tipo III): causada por complexos imunes (antígeno +
anticorpo) na circulação e sua subsequente deposição nos tecidos, causando lesão.
• Hipersensibilidade mediada pelas células T (tipo IV): causada por linfócitos T CD4+ e CD8+ que ativam os
mecanismos de hipersensibilidade tardia (DTH) ou destroem diretamente as células-alvo.

- Hipersensibilidade imediata (tipo I):

• Inicia com o alérgeno se ligando a linfócitos B, que ativam linfócitos Th2 e que, por sua vez, estimulam a troca
das imunoglobulinas para a classe IgE nos linfócitos B (por meio da secreção de IL-4 e IL-13), que secretará
esse anticorpo.
• Ocorre quando o antígeno alérgeno (que nesse caso é solúvel!) faz ligação cruzada, em uma segunda
exposição, com os anticorpos IgE associados a mastócitos (basófilos, eosinófilos e até células de Langerhans
epidérmicas também) (através de receptor Fc), resultando na liberação de amina vasoativas (histamina e
serotonina, principalmente) e mediadores lipídicos por degranulação de mastócitos, basófilos e eosinófilos,
que causam aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e broncoconstrição da musculatura lisa
visceral (reação de fase imediata) e, secundariamente, uma resposta inflamatória (reação de fase tardia).

MEDIADORES PRIMÁRIOS MEDIADORES SECUNDÁRIOS

HISTAMINA Aumento da permeabilidade FATOR ATIVADOR Agregação de plaquetas e

vascular e contração da musculatura DE PLAQUETAS contração da musculatura lisa
lisa pulmonar
SEROTONINA Aumento da permeabilidade LEUCOTRIENOS Aumento da permeabilidade
vascular e contração da musculatura (ação lenta) vascular e contração da
lisa musculatura lisa pulmonar
ECF-A Quimiotaxia de eosinófilos PROSTAGLANDINAS Aumento permeabilidade
vascular, contração musculatura
lisa pulmonar, agregação de
NCF-A Quimiotaxia de neutrófilos
plaquetas
BRADICININAS Aumento permeabilidade
PROTEASES Degradação da membrana basal do vascular, contração musculatura
endotélio vascular lisa pulmonar
CITOCINAS IL-1, Aumento da expressão de
TNF, IL-4, IL-5, IL-6, moléculas de adesão, ativação de
TGF-β leucócitos

26
 • Normalmente, indivíduos normais sintetizam outros tipos de Ig, mas
indivíduos alérgicos produzem altos níveis de IgE.
• Essa ligação cruzada ao antígeno ocorre principalmente quando a
exposição a ele é repetitiva. Para indivíduos alérgicos, uma grande
proporção desse IgE é específica para o antígeno que está ligado ao
mastócito, sendo capaz de induzir a degranulação.
• É chamada de hipersensibilidade imediata porque tem grandes
consequências patológicas (hipersensibilidade) e porque começa
rapidamente, a minutos da estimulação pelo antígeno (imediata). É
comumente chamada de alergia ou atopia.
• Quando essa resposta é disseminada no organismo, tendo
consequências sistêmicas, é chamada de anafilaxia.
• Há forte predisposição genética para o desenvolvimento de
hipersensibilidade imediata. Por exemplo, pode haver maior síntese
de IL-4, mutação para receptor de alta afinidade para IgE, etc.
• O diagnóstico é feito por análise do quadro clínico, por testes in vivo
(intradermoreação: antígenos inoculados intradermicamente) e por
dosagem de IgE total (RIST) ou IgE específica (RAST).
• Infiltrado com predomínio de eosinófilos.
• O tratamento pode fazer uso de drogas, como anti-histamínicos
(bloqueia receptores H1 e H2 da célula alvo), teofilina (prolonga
níveis de AMPc no mastócito, inibindo fosfodiesterases), epinefrina
(estimula produção de AMPc por ligação a receptores beta
adrenérgicos nos mastócitos), cortisona (reduz níveis de histamina
por bloquear a conversão de histidina para histamina e estimula a
produção de AMPc pelo mastócito). Pode ser feito por imunoterapia
também, quando há dessensibilização e indução de tolerância ou
troca de isotipo de IgE para IgG através da inoculação por outra via
do alérgeno diluído.
• Exemplos: asma alérgica, rinite alérgica, dermatite atópica, choque anafilático, alergia a picada de inseto,
alergia alimentar, urticária aguda.

- Hipersensibilidade mediada por anticorpos ou citotóxica (tipo II):

• Caracterizada por destruição celular mediada por imunoglobulinas (geralmente IgG). Anticorpos se ligam a
antígenos (que nesse caso é insolúvel!) em células em particular ou tecidos extracelulares em particular, ou
porque os anticorpos são auto-anticorpos, ou porque se ligam a antígenos de forma cruzada.
• Essa ligação do anticorpo ao antígeno tecidual pode levar a: opsonização da célula ou ativação do
complemento; recrutamento de neutrófilos e macrófagos, que induzem inflamação e lesão tecidual; disfunção
celular.
• Infiltrado com predomínio de neutrófilos.
• Exemplos: anemia hemolítica induzida por drogas penicilina, cefalosporina e estreptomicina, anemia
hemolítica do recém-nascido (eritroblastose fetal), hemólise em reações transfusionais, púrpura
trombocitopênica, doença de Graves, miastemia grave, febre reumática aguda.

- Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (tipo III):

• Durante respostas imunológicas, até mesmo as normais, complexos antígeno-anticorpo são produzidos
(antígeno é solúvel!). Mas é quando são produzidos excessivamente e não dissolvidos que causarão doenças,
pois serão depositados na membrana basal de vasos de diferentes tecidos, como dos glomérulos renais e da
sinóvia, causando inflamação (vasculite).

27
 • Os complexos podem se ligar a receptores Fc das células e leucócitos, ativando a secreção de citocinas e
mediadores vasoativos, intensificando ainda mais a deposição dos complexos ao aumentar a permeabilidade
vascular e o fluxo sanguíneo.
• Pode ter causa local, quando há excesso de anticorpo (fenômeno de Arthus), ou causa sistêmica, quando há
excesso de antígeno.
• Infiltrado com predomínio de neutrófilos, que são ativados pelo sistema complemento depositado.
• Exemplos: alergia a drogas sulfonaminas e penicilina, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide,
glomerulonefrite pós-estreptocócica, doença do soro.

- Hipersensibilidade mediada por células T ou hipersensibilidade tardia (tipo IV):

• Células T CD4+ Th1 e CD8+ secretam citocinas que ativam macrófagos e induzem inflamação em resposta a
antígenos próprios dos tecidos ou do sangue, podendo levar a lesão tecidual e até morte celular.
• A reação pode ser lida como sinal de sensibilização em testes, como em testes de PPD.
• É considerada hipersensibilidade tardia, pois ocorre de 48 a 72h após o contato com o antígeno.
• Predomínio de monócitos e linfócitos.
• Exemplos: diabetes melito tipo I (contra ilhotas de Langerhans do pâncreas) (principalmente HLA-DR*03 E
HLA-DR*04), esclerose múltipla (contra antígenos da mielina), alergia a drogas, metais, corantes, penicilina,
níquel, tertrazina (corante de couro), dermatite de contato.

- Perceba que a penicilina pode induzir hipersensibilidade de todos os tipos, seja urticária sistêmica e anafilaxia (tipo
I), anemia hemolítica (tipo II), doença do soro ou glomerulonefrite (tipo III) ou dermatite de contato (tipo IV).

28
 ❖ Autoimunidade

- É uma falha dos mecanismos normais de autotolerância, resultando em ações contra as células e tecidos próprios do
organismo. Seus mecanismos de ação são de hipersensibilidade tipo II, III e IV, nunca do tipo I.

- Uma proteína importante na determinação de uma doença autoimune é o BAFF, fator de crescimento para estimular
células B. Em concentrações fisiológicas, quando há o reconhecimento de um antígeno próprio pelo BCR, a célula será
direcionada para apoptose (seleção negativa). Mas, quando em excesso (condição patológica), mesmo havendo
reconhecimento de antígeno próprio pelo BCR, o BAFF sinalizará o prosseguimento do desenvolvimento da célula B,
o que gera um quadro de célula B reativa ao próprio e, portanto, caracteriza autoimunidade.

OBS.: Anticorpos monoclonais anti-BAFF são utilizados no tratamento de esclerose múltipla.

- A deficiência no fator de transcrição AIRE leva a falhas na apresentação de antígenos próprios nos mecanismos de
seleção positiva e negativa e, uma vez que eles são falhos, teremos células T e B circulantes reativas aos antígenos
próprios. Isso caracteriza a doença autoimune conhecida como síndrome poliendócrina autoimune, com hipoplasia
dos dentes, broquiecstasia e córnea opaca.

- Similaridade molecular entre antígenos próprios e não próprios (como a enzima da Klebsiella pneumoniae, epítopo
E1 do vírus Chikungunha ou transcritos EBER+ do vírus Epstein Barr) podem desencadear resposta imune ao próprio
por ligação cruzada, causando manifestações autoimunes que persistem mesmo na ausência dos micróbios.

OBS.: EBV pode desencadear esclerose múltipla.

- O diagnóstico pode ser feito medindo-se anticorpo antinuclear (ANA) em soro de SLE. Se positivo, indica a presença
de doença autoimune. O tratamento pode incluir drogas imunossupressoras (ciclosporina, azatioprina, corticoides),
depleção de anticorpos (plasmaferese), bloqueio de vias de ativação da resposta imune e transplante de medula óssea.
A cirurgia é paliativa, pois a doença recorrerá. Pode ainda se tratar paliativamente os sintomas e efeitos da doença,
como no caso da inoculação de insulina em diabéticos, o controle do T3 e T4 em portadores da Tireoidite de
Hashimoto, ou o uso de protetor solar para aqueles que possuem Lúpus cutâneo.

29
 - Exemplos de doença autoimune:
TIPO DA
• Doença de Grave: anticorpos se ligam aos receptores de TSH, realizando o mesmo papel
HIPERSENSIILIDADE:
que esse hormônio e estimulando a cascata de produção de T3 e T4 (não há destruição ÓRGÃO
II ESPECÍFICA
da célula), que terão seus níveis aumentados. Implica em hipertireoidismo;
• Tireoidite de Hashimoto: resposta imune contra antígenos da superfície celular de células
II/IV da tireoide, atacando-as e diminuindo a produção dos hormônios T3 e T4. Implica em
hipotireoidismo. Trata-se da hipersensibilidade do tipo II ou IV;
• Diabetes tipo I: células T autorreativas contra antígenos das células pancreáticas nas
IV ilhotas de Langerhans, havendo destruição das células tipo β e consequente
comprometimento da produção de insulina;
• Psoríase: células T autorreativas contra antígenos associados à pele, causando sua
IV inflamação com manifestações de marcas ou placas escamadas;
• Miastenia grave: resposta imune contra os receptores de acetilcolina nas placas motoras,
II complicando a junção neuromuscular e a movimentação dos músculos;
• Esclerose múltipla: resposta imune contra a bainha de mielina. Há a formação de placas
escleróticas no cérebro e destruição da bainha de mielina dos neurônios, o que
II
compromete a condução do potencial de ação e implica em fraqueza muscular e ataxia;
• Esclerose sistêmica: resposta imune contra tecido conjuntivo, com perda de elasticidade
II e enrijecimento da pele. Pode causar também falência renal, pumonar e cardíaca;
• Artrite reumatoide: anticorpos atacando a sinóvia das articulações (antígeno
desencadeador), com desgaste dela e consequente atrito entre cartilagens e ossos. Na
III inflamação, um aspirado da sinóvia apresentaria macrófagos secretando TNF, RNS e IL-1,
além da presença de linfócitos T, B e neutrófilos;
• Lúpus: Autoanticorpos e células T autorreativas contra DNA, proteínas de cromatina e
antígenos ribonucleoproteínas. Pode ser cutâneo (acomete a pele, se acentuando na
III presença de Sol) ou sistêmico (erupções cutâneas, artrite, glomerulonefrite, anemia
hemolítica, trombocitopenia); SISTÊMICA

30
 ❖ Imunodeficiências

- Imunodeficiências são alterações que acontecem em um ou mais diferentes passos da resposta imunológica. Em
imunodeficiências, bem como em doenças autoimunes, tumores, alergias, temos a imunocompetência comprometida,
de forma que o sistema imune responda de forma inadequada a um estímulo antigênico. O indivíduo portador de
imunodeficiência estará mais susceptível a infecções, sendo elas crônicas e recorrentes, causadas comumente por
agentes incomuns, inclusive vírus oncogênicos. Existem dois tipos de imunodeficiência: primária ou secundária.

• Imunodeficiências primárias (IP) têm causa congênita, como mutações em genes da resposta imune.
Geralmente têm manifestação precoce e os pacientes apresentam infecções crônicas e recorrentes.
• Imunodeficiências secundárias são adquiridas, geralmente por consequência de alguma infecção, condição
(desnutrição) ou terapia (imunossupressores). Poderão ser transitórias ou permanentes, leves ou graves.

- As imunodeficiências primárias (IP) são classificadas de acordo com o compartimento da defesa do hospedeiro que
acometes: podem acometer a imunidade inata (fagócitos, sistema complemento, citocinas, TLR), adquirida humoral
(linfócitos B e anticorpos) ou adquirida celular (linfócitos T). Existem ainda IP combinadas, acometendo linfócitos T e
B. Podem ter herança recessiva ligada ao X (afeta mais frequentemente homens) ou autossômica recessiva (afeta
igualmente ambos os sexos).

IP DA IMUNIDADE INATA

- Deficiência no sistema fagocítico: podem ser defeitos congênitos no número e/ou na função dos fagócitos

• Doença Granulomatosa Crônica (DGC): mutação em genes do complexo enzimático da oxidase do NADPH, que
implica em defeito na produção de ROS pelos fagócitos. O paciente tem infecções recorrentes por patógenos
cuja eliminação depende de ROS, como bactérias intracelulares (Staphylococcus spp.) e fungos (Aspergillus
spp.). O indivíduo manifestará pneumonia, abcessos, aspergilose, formação de granulomas (macrófagos
ativados acumulados no entorno do patógeno). A DCG aparece por volta dos 2 anos de vida, seu diagnóstico
é feito por Nitroazul de tetrazólio (NBT), que detecta radicais de oxigênio produzido pelos fagócitos durante o
burst respiratório, e seu tratamento conta com antibióticos, antifúngicos (paliativos), transplante de medula
ou terapia gênica (definitivos).
• Defeito de Adesão Leucocitária (LAD): falha no recrutamento dos leucócitos, principalmente neutrófilos, do
sangue para os locais de infecção, por conta de defeito nas moléculas de adesão leucocitárias e endoteliais.
Sem a adesão dessas células ao endotélio, a diapedese dessas células da imunidade inata para o tecido
infectado é comprometida, permitindo o crescimento do microrganismo infectante. O indivíduo apresentará
infecções bacterianas recorrentes, periodontite grave, problemas de cicatrização (incapacidade de formar
pus) e onfalite (infecção da pele e tecidos moles do umbigo). Existe em vários tipos (LADI, LADII, LADIII) de
acordo com o gene que foi mutado. O diagnóstico é feito com a observação de neutrófilos imóveis, contagem
de neutrófilos aumentada no sangue e ausentes nos tecidos infectados, e análise da expressão das adesinas.
OBS.: A LADI é a forma mais comum, com mutação na adesina CD18/LFA-1. O tratamento é feito por uso de
antibióticos (paliativo), transplante de medula ou terapia gênica (definitivos).
• Defeitos na via IL-12/IFN-γR: herança autossômica recessiva, com defeito na via da IL-12/IFN-γR, importantes
na ativação de macrófagos e na eliminação de micobactérias. O indivíduo apresentará susceptibilidade a
infecções por micobactérias atípicas (M. avium) e Salmonella.
OBS. Mecanismo efetor dos macrófagos: Macrófago que fagocita a bactéria produzirá IL-12, que estimula a
produção de IFN-γ por linfócitos T CD4+ Th1, que se ligam a receptores IFN-γR do macrófago e ativam a
produção de ROS e NO.
• Deficiência na sinalização via Toll: são mais raras. Mutações em MYD88, IRAK4, NEMO fazem com que as
células fagocíticas do indivíduo falhem no reconhecimento do microrganismo, fazendo com que ele possua
infecções bacterianas mais recorrentes, bem como de vírus e fungos.

31
IP DA IMUNIDADE ADAPTATIVA

- Deficiência de anticorpos: defeitos no desenvolvimento e ativação de linfócitos B

• Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA): herança ligada ao X com mutação em Btk, tirosina quinase responsável
pela maturação de linfócitos pré-B em B imaturo na medula óssea, ocorrendo bloqueio da maturação de
linfócitos B. Há redução drástica de linfócitos B na periferia e Ig sérica, linfonodos e tonsilas ficam hipoplásicos
com centros germinativos ausentes. A apresentação clínica começa aos 9 meses de vida (fim da transferência
dos anticorpos maternos), com infecções bacterianas recorrentes (principalmente otites, sinusites,
pneumonias, meningites e sepse por bactérias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniaes e
Haemophilus influenzae). O diagnóstico é feito com exame físico dos linfonodos e tonsilas, citometria de fluxo
(determinação do número de linfócitos B no sangue) e detecção dos níveis séricos de IgG, IgA e IgM. O
tratamento conta com antibióticos, administração periódica de Igs (paliativos), transplante de medula e
terapia gênica (definitivos).
• Imunodeficiência comum variável (ICV): é a deficiência de anticorpos mais comum. Ela engobla um grupo
heterogêneo de doenças definidas, como a redução dos níveis séricos de Ig, falha na resposta de anticorpos à
infecção e vacinas, com infecções recorrentes. Em alguns casos, a causa da ICV são mutações em genes que
codificam receptores para fatores de crescimento de célula B ou coestimuladores nas interações célula T-B.
Na doença, apesar de linfócitos B estarem presentes (em nível normal ou reduzido) na periferia, há ausência
de plasmócitos (linfócitos B diferenciados que secretam anticorpos). O indivíduo apresentará infecções
bacterianas recorrentes no trato respiratório (Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae), com
início após a puberdade (15-35 anos). O diagnóstico é feito a partir da exclusão de outras IP, com exame físico
de linfonodos e tonsilas, citometria de fluxo normal ou reduzida, mas sem maturação para plasmócitos, IgG,
IgA, IgM e anticorpos vacinais reduzidos. O tratamento conta com antibióticos, administração periódica de Igs
(paliativos), transplante de medula e terapia gênica (definitivos).
• Síndrome de hiper-IgM: mutação no gene do CD40L (em linfócitos T) (ou, em menor ocorrência, do CD40 de
linfócitos B) impede a ativação de troca de isotipo de linfócitos B, que apenas secretará IgM. O indivíduo
apresentará infecções bacterianas recorrentes, como pneumonias, sinusites e otites. O diagnóstico é feito a
partir da medição dos níveis séricos de IgM (aumentado) e das outras imunoglobulinas (diminuídos),
verificação da expressão de CD40L e testes genéticos. O tratamento conta com antibióticos, administração
periódica de Igs (paliativos), transplante de medula e terapia gênica (definitivos).

- Deficiências de células T: defeitos no desenvolvimento e ativação de linfócitos T, com maior susceptibilidade às

infecções virais, bacterianas intracelulares e fúngicas

• Candidíase mucocutânea crônica: timo sem capacidade de gerar linfócitos T CD4+ com TCR específico para
antígenos de Candida (geralmente Candida albicans). Indivíduo apresenta infecções por Candida na pele,
unhas e orofaringe. O tratamento é feito com antifúngicos específicos.
• Deficiência de TAP (transportador associado ao processamento de antígeno – leva o epítopo para o MHC na
membrana): diminuição da apresentação de antígenos pelo MHC (classe I), com comprometimento da função
de linfócitos T CD8+. Indivíduo apresenta aumento da susceptibilidade a infecções virais e por algumas
bactérias intracelulares. Tratamento feito com antibióticos.

IMUNODEFICIÊNCIAS COMBINADAS

- Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID): deficiências que afetam tanto a imunidade humoral quanto celular.
Compreende um grupo heterogêneo de distúrbios, com problemas no desenvolvimento de linfócitos T com ou sem
defeito direto em linfócitos B, por conta da possível ausência de linfócitos Th.

• Ausência da cadeia γ dos receptores de interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 (“SCID ligada ao X”): é a
SCID mais recorrente, com herança ligada ao X. Compromete o desenvolvimento de células T (IL-7), e
proliferação de linfócitos T e células NK (IL-15). O paciente terá deficiência dessas células. A mutação em Jak3,
também componente estrutural desses receptores, é uma herança autossômica e tem consequências
semelhantes para o indivíduo.

32
 ➢ Deficiência na IL-7R → deficiência em células T;
➢ Deficiência em Jak3 → deficiência em células T e NK.
• Mutação em ADA (adenosina deaminase): a enzima ADA se liga a intermediários tóxicos (adenosina) da
degradação do DNA em, tornando-os não tóxicos (inosina). Com deficiência de ADA, uma herança autossômica
recessiva, o indivíduo acumulará adenosina, com efeito tóxico e que determinará a morte celular,
comprometendo células T, B e NK.
➢ Deficiência em ADA → deficiência em células T, B e NK.
• Mutações em RAG: mutações em RAG1 ou RAG2 comprometem a recombinação VDJ na maturação de células
T e B. As células NK não são afetadas. O indivíduo tem diminuição da Ig sérica.
➢ Deficiência em RAG → deficiência em células T e B.
• As manifestações clínicas de SCID acontecem no primeiro ano de vida, com desenvolviemtno de candidíase,
infecções virais persistentes, pneumonia, diarreia, etc. O diagnóstico é feito com hemograma apontando
linfopenia profunda (contagem diferencial de linfócitos com resultado menor que 1.000/mm³), citometria de
fluxo com subtipos de células T, B e/ou NK, detecção de níveis séricos de anticorpos, função de linfócitos
(PHA), quantificação de ADA e teste genéticos (para RAG1 e RAG2). O tratamento utiliza antibióticos,
antifúngicos, transplante de medula óssea, terapia gênica, ou administração de ADA bovina, para quando há
sua ausência.

- Síndrome de DiGeorge: anormalidade da embriogênese, com hipo ou aplasia do timo. Implica em diminuição de
linfócitos T. O indivíduo manifesta inserção baixa de orelhas, fenda palatina, mandíbula pequena e retraída, “boca de
peixe”, retardo de desenvolvimento, hipocalcemia, hipoparatireoidismo, doença cardíaca congênita, com infecções
iniciando cedo, logo após o nascimento. O diagnóstico é feito a partir de raio X do tórax, análise da função da
paratireoide, ecocardiograma e contagem de células T. O tratamento conta com antibióticos, antifúngicos,
suplementação de cálcio e transplante de tecido tímico ou medular.

33
 ❖ Resposta Imune a Tumores

- Tumores são uma população heterogênea de células e são formados por um microambiente tumoral que abrange
diversas estruturas: células tumorais transformadas que crescem desordenadamente, matriz extracelular, adipócitos,
células endoteliais, células em hipóxia longe das regiões nutridas por vasos, fibroblastos associados ao tumor (CAF),
infiltrado de células do sistema imune (macrófagos, células dendríticas, células B, T, NK, etc.). Isto é, o microambiente
tumoral conta com diversas subpopulações celulares.

• A reprodução descontrolada das células tumorais é decorrente de um acúmulo de mutações que faz com que
seus checkpoints da divisão celular falhem, de forma que ela prolifere inadequadamente.
• As células do sistema imune realizam resposta contra as células tumorais. No entanto, essas respostas são
muito sutis (tumores geralmente são fracamente imunogênicos).

- A resposta imune pode ser anti-tumoral ou pró-tumoral.

• No caso da resposta imune anti-tumoral, por conta de uma situação de inflamação aguda, linfócitos T CD8+,
algumas células T CD4+ Treg e macrófagos são capazes de abreviar o crescimento tumoral através de INF-γ,
perforinas e granzimas, que induzem a rejeição do tumor. Os linfócitos T CD8+ são os principais responsáveis
pelo impedimento do crescimento tumoral. Nessa situação, monócitos serão diferenciados em macrófagos
M1 pela presença de IFN-γ e inibirá a célula tumoral;
• No caso da resposta imune pró-tumoral, por conta de uma situação de inflamação crônica, citocinas anti-
inflamatórias (IL-4, 6, 10 e 13), células mieloides supressoras e células T CD4+ Treg produzindo IL-10 e TGF-β
impedem o desenvolvimento de linfócitos T CD8+, que, em anergia, não impedirá o crescimento do tumor.
Dessa forma, o sistema imune atua estimulando o crescimento tumoral e o aumento da vasculatura. Nessa
situação, monócitos serão diferenciados em macrófagos M2 pela presença de IL-4, 10 e 13 e estimulará a
célula tumoral.
OBS.: Macrófagos M2 são responsáveis por angiogênese, remodelamento da matriz e reparo tecidual.

- As células podem apresentar ligantes que ativem células NK ou ligantes MHC classe I, que inibe células NK. Células
saudáveis expressam mais MHC classe I que ligantes ativadores de NK, assim, não são alvo da ação citotóxica dessas
células. Células tumorais, no entanto, podem não apresentar MHC classe I ou apresentá-lo em menor quantidade que
os ligantes ativadores. De uma forma ou de outra, a célula NK será ativada e atacará a célula tumoral.

• A citotoxicidade das células NK sobre as células tumorais, entretanto, não é tão significante se não houver
linfócitos T CD8+, pois, uma vez que há ausência deles, as células NK não sofrerão expansão clonal.

- A atividade das células T CD8+ sobre as células tumorais parte do reconhecimento de antígenos tumorais
manifestados. Esses antígenos podem ser uma proteína mutada, uma proteína hiperexpressa ou uma proteína de vírus
oncogênico.

- Os antígenos tumorais podem ainda induzir duas respostas quando reconhecidos por células dendríticas, uma
resposta efetora e uma resposta reguladora: na resposta efetora, a célula dendrítica entra em contato com fatores
derivados do tumor, ativa célula T CD8+ e também ativa célula dendrítica, que determinará a diferenciação de células
T naïve em células T efetoras, as quais inibirão o crescimento do tumor (por meio de IFN-γ, TNF-α e CD40L). Na resposta
reguladora, o reconhecimento de antígenos tumorais desenvolve as células dendríticas em células dendríticas
tolerogênicas, que induzirão a diferenciação de células T naïve em células T reguladoras, as quais regularão a resposta
efetora, por meio da produção de citocinas IL-10 e TGF-β.

34
 • Essas células Treg da resposta reguladora, junto com citocinas IL-10 e TGF-β, células mieloides supressoras
(MDSC) e macrófagos M2 regularão negativamente a atividade citotóxica de linfócitos T CD8+ sobre as células
tumorais. O balanço final acaba sendo, na maior parte das vezes, uma resposta reguladora mais pronunciada
que a resposta efetora.

- Os antígenos tumorais podem ativar células B, que secretarão

anticorpos, os quais se ligarão ao antígeno da célula tumoral e permitirão
a ligação de células NK, no mecanismo conhecido como ADCC.

- Na imunoterapia do câncer, o que se faz não é estimular a resposta

efetora anti-tumoral, mas inibir a resposta reguladora. Isso é feito
inibindo a ligação de células tumorais que desativariam células T, por
meio de drogas. Assim, as células T permanecem ativadas realizando a resposta efetora. Outra terapia para o câncer
é a “terapia alvo”, na qual se transfere passivamente anticorpos monoclonais (MoAb) que reconheçam antígenos das
células tumorais e bloqueiem o receptor de fatores de crescimento dessas células (que muitas fezes são
superexpressos nas células tumorais), controlando o crescimento do tumor.

- Existem ainda proteínas que quando ligadas a receptores em linfócitos T, inibirão sua atividade, comprometendo a
resposta efetora. Outro tipo de terapia, então, é inibir esses receptores nos linfócitos T. Esses receptores são:

• CTLA-4, que se liga a B7 de APCs;

• PD-1, que se liga a PD-L1 ou PD-L2 de células tumorais.

A inibição é feita por meio da administração de anticorpos anti-CTLA-4 e anticorpos anti-PD-1.

- Entretanto, com tantas respostas anti-tumorais, os tumores ainda conseguem crescer devido a mecanismos de
escape da resposta imune que desenvolveram. Esses mecanismos de escape podem ser:

• Não expressão (“downregulation”) de MHC classe I, de forma que as células T CD8+ sejam incapazes de
reconhecer a célula tumoral, restando apenas as células NK, que não dão conta da eliminação do tumor.
• Massacramento de antígenos anti-tumorais por moléculas expressas nas células tumorais, como HER2.
• Expressão de FasL pelas células tumorais, que, quando ligadas a receptores Fas do linfócito T, determinam a
morte do linfócito.
• Secreção de citocinas imunossupressoras por células
tumorais, como a TGF-β, IL-10 e VEGF, de forma a
comprometer o desenvolvimento de células dendríticas,
linfócitos T e macrófagos.

OBS.: Citocinas

Anti-tumorais: IFN-γ, IL-2, TNF-α.

Pró-tumorais: IL-10, TGF-β, VEGF (todas essas são
imunossupressoras), IL-4 e IL-6. Ação das citocinas pró-tumorais
na figura ao lado →

- As células tumorais podem ainda, através do que se chama de “imunoedição”, sofrer alterações que permitam elas
escaparem da resposta imune, de forma que o tumor continue crescendo. Essa edição pode ser determinada por
quimioterápicos, que matariam as células sensíveis, mas manteriam as células resistentes, que evidentemente
continuariam a proliferar.

- Antígenos tumorais X Marcadores tumorais:

• Antígenos tumorais são proteínas que induzem resposta imune capa de rejeitar esse tumor (“antígenos de
rejeição tumoral”). Já marcadores tumorais são proteínas que identificam os tumores, mas nem sempre são
capazes de induzir resposta imune (“antígenos associados a tumores”).

35
• Marcadores tumorais podem ser antígenos oncofetais, como CEA e α-fetoproteína, antígenos de diferenciação
celular, como PSA e tirosinase, antígenos definidos por MAbs, como CA125, CA15.3, CA19.9, etc.
OBS.: PSA é um marcador de carcinoma de próstata. Elevado nível de PSA no sangue pode ser um indicativo
de câncer ou hiperplasia de próstata.

36
 ❖ Resposta Imune a Transplantes

- Transplantes são procedimentos de retirada de um órgão/tecido não funcional e substituição por outro em condições
de funcionamento. Junto do procedimento, são realizados tratamentos imunossupressores para evitar a rejeição do
transplante. Essas drogas, no entanto, podem favorecer alterações metabólicas que facilitem o desenvolvimento de
infecções e tumores.

• A principal limitação em transplantes é em relação à resposta imune a esse tecido “não próprio” sendo incluído
no organismo. Devido à tolerância apenas a antígenos próprios, a rejeição é um risco.
• As diferenças entre o doador e receptor podem estar em antígenos HLA (antígenos principais de MHC) ou
antígenos não HLA (antígenos menores de histocompatibilidade – mHC –, antígenos teciduais que são
idênticos apenas em gêmeos univitelínicos).

- Tipos de transplante:

• Autotransplante: doador e receptor são a mesma pessoa (transplante de medula óssea, enxerto de pele, ponte
de safena);
• Isotransplante: doador e receptor são geneticamente idênticos;
• Xenotransplante: doador e receptor são de diferentes espécies (oposto de Aloenxerto).

- Para maior sucesso garantido de um transplante: receptor e doador precisam manifestar compatibilidade no sistema
ABO para evitar rejeição hiper-aguda; o receptor não deve ter anticorpos pré-formados contra as células do doador
(transfusões, gravidez, transplante prévio – enfim, indivíduos pré-sensibilizados); doador e receptor devem ter
compatibilidade no complexo principal de histocompatibilidade/HLA/MHC.

• Para verificar a compatibilidade HLA, é realizada a tipagem HLA. Esse exame é feito com PCR e verifica a
compatibilidade dos antígenos HLA do doador com os do receptor, a partir da reação com anticorpos.
• No exame de tipagem cross match, o soro do receptor é adicionado de anticorpos do receptor. Se houver lise
celular, com cross match positivo, o transplante não é recomendado.
• Há ainda o exame de tipagem painel reativo de anticorpos (PRA), que analisa o grau de sensibilização do
receptor, averiguando as chances de ele possivelmente rejeitar o transplante. Quanto maior for a % apontada
no PRA, mais intensa deverá ser a imunossupressão.

OBS.: HLA mismatch são as diferenças nos MHCs de doador e receptor. Quando há compatibilidade classe I match,
A e B serão iguais; quando há compatibilidade classe II match, DR serão iguais.

- Na resposta imune a transplantes, assim que houver a perfusão do órgão transplantado com sangue do receptor,
APCs reconhecerão moléculas HLA não próprias, iniciando a resposta imune, com apresentação dos antígenos nos
linfonodos e proliferação de linfócitos T determinada por IL-2, de forma que a atividade citotóxica do TCD8+ e a
atividade auxiliadora do TCD4+ determinem a destruição das células funcionais. A apresentação dos antígenos do
órgão transplantados no linfonodo pode ser feita de três formas:

• Apresentação direta: quando APCs do doador presentes no órgão, com a perfusão no corpo do receptor, são
levadas ao linfonodo e apresentam os antígenos para os linfócitos T. Essa apresentação acontece nos
primeiros momentos após o transplante;
• (?) Apresentação semidireta: quando, com a perfusão, APCs do receptor são levadas até o órgão recebido,
reconhecem o antígeno, voltam ao linfonodo e apresentam o antígeno aos linfócitos T. Essa apresentação
acontece nos momentos após o transplante e se estende por mais duração que a apresentação direta;
• Apresentação indireta: quando, com a perfusão, APCs do receptor são levadas até o órgão recebido,
reconhecem o antígeno, voltam ao linfonodo e apresentam o antígeno aos linfócitos T CD4+, que ativarão
linfócitos B. Essa apresentação inicia após os outros dois tipos de apresentação.

OBS.: As drogas imunossupressoras atuam inibindo fator de expansão clonal (IL-2), diminuindo a proliferação de
células T e a resposta imune.

37
- No processo de rejeição do transplante, as células do enxerto podem ser destruídas basicamente de três diferentes
formas:

• Na apresentação direta, APC do doador ativará células T CD8+ do indivíduo. Essas células, então, realizarão
sua atividade citotóxica e determinarão a apoptose da célula do doador;
• Na apresentação direta, APC do doador ativará células T CD4+, que se diferenciarão em células T CD4+ Th1, a
qual produzirá IL-2, que determina a expansão clonal de linfócitos T CD8+, e IFN-γ, que determina o
recrutamento de macrófagos. Os macrófagos realizarão seu papel citotóxico, com ROS e NO, sobre as células
do doador, determinando suas mortes;
• Na apresentação direta, APC do receptor ativará células T CD4+, que se diferenciarão em células T CD4+ Th1
(recruta macrófago e estimula a expansão clonal de linfócitos T CD8+) e Th2, que ativa células B, as quais
produzirão “aloanticorpos”. Os anticorpos se ligarão às células do doador, induzindo o sistema complemento
a iniciar uma cascata de coagulação no local.

- A rejeição pode acontecer em diferentes níveis, por diferentes mecanismos:

• Rejeição hiper-aguda: anticorpos do receptor se ligarão a antígenos do doador (expressos na parede dos vasos
sanguíneos), com formação de imunocomplexos. Esse imunocomplexo pode se depositar e, com o
recrutamento do sistema complemento e neutrófilos, pode haver a formação de trombos. Isso pode complicar
para uma hemorragia. Acontece minutos ou horas após o transplante.
• Rejeição aguda: células T do sistema imune infiltram o enxerto e determinarão a morte celular, com
observação de necrose na biópsia. Acontece por volta de 6 meses após o transplante.
• Rejeição crônica: reação inflamatória na parede dos vasos estimula a proliferação de células musculares lisas
na camada íntima, culminando em oclusão do vaso. O dano isquêmico compromete o enxerto. Em
transplantes de rim, é comum ser causa de glomerulopatias. Acontece anos após o transplante.

- O uso de imunossupressores previne as rejeições aguda e crônica. Os fármacos mais utilizados na imunossupressão
inibem ou destroem linfócitos T interrompendo o ciclo celular. Podem atuar na transcrição de citocinas como a IL-2,
fator de crescimento, podem impedir a apresentação de antígenos por APCs aos linfócitos T ao bloquearem a
coestimulação, podem ser anticorpos anti IL-2R, etc.

• A desvantagem da terapia imunossupressora é que ela compromete o sistema imune como um todo, não só
sua resposta ao transplante. Assim, aumenta a susceptibilidade a vários tipos de infecção intracelulares,
tumores associados a vírus, patologias por microrganismos oportunistas, etc.
• Por isso, as doses são extremamente controladas, diminuindo gradualmente após o primeiro ano do
transplante, de acordo com sinais clínicos e laboratoriais do receptor.

38
- No transplante de medula óssea, o receptor passará a manifestar uma nova linhagem de células do sistema imune,
células que reconhecerão todas as outras células do próprio receptor como não próprias, caso não haja uma
compatibilidade extrema de HLA. Essa reação do enxerto ao receptor (GVHD) acomete diferentes tecidos do receptor,
como pele, trato gastrointestinal, fígado e sistema hematopoiético. Essa reação é conhecida como “doença do enxerto
versus hospedeiro”.

39
 ❖ Relação Parasita X Hospedeiro

- Parasitas quebram a integridade do hospedeiro e são combatidos pelo sistema imune. Podem ser bactérias
intracelulares, bactérias extracelulares, fungos, vírus, protozoários e helmintos, e podem infectar por vias de estrada
diferentes, como pelo trato gastrointestinal, trato respiratório, trato urogenital, placenta ou inoculação mecânica.

- A relação patógeno X hospedeiro depende do equilíbrio entre a resposta imune do hospedeiro (idade, nutrição, nível
de resposta imune, intercorrência de outras doenças, hábitos, uso de medicamentos) e a resistência do patógeno
(número de exemplares, tamanho, localização, virulência, metabolismo).

• A resistência a infecções pode ser por conta da pele (barreira para a maioria dos agentes infecciosos), epitélio
ciliado, ácidos graxos da pele, lisozima, pH ácido, flora bacteriana comensal associada às mucosas, etc.

- Agentes infecciosos extracelulares: bactérias extracelulares

• São bactérias extracelulares S. pyogenes (gram +), Vibrio cholerae (gram -, possui LPS), N. meningitidis
(gram -, possui LPS), etc.
• São capazes de replicar fora das células do hospedeiro, na circulação, lúmen das vias respiratórias e
gastrointestinais.
• A parede celular de peptidioglicana, no caso das bactérias extracelulares gram +, ativarão o sistema
complemento por meio da via alternativa. O LPS da parede celular, no caso das bactérias extracelulares
gram -, ativará o sistema complemento por meio da via alternativa. A manose na parede celular de algumas
bactérias ativa o sistema complemento por meio das vias das lectinas. O sistema complemento, então,
intermediará opsonização, fagocitose e lise dessa bactéria.
• Os macrófagos, ao fagocitarem o patógeno, apresentam-no para célula T virgem que poderá se diferenciar em
célula T de memória, de forma a especializar e ativar macrófagos contra esse mesmo patógeno em uma
segunda exposição.
• Pode ainda ocorrer a ativação de linfócitos B por linfócitos T, com a produção de anticorpos IgA. Esses
anticorpos podem se ligar à toxina do patógeno ou ao próprio patógeno, neutralizando-os.

- Agentes infecciosos extracelulares: helmintos intestinais

• A fagocitose é o principal mecanismo da imunidade inata contra patógenos extracelulares. No entanto, como
helmintos são muito grandes para serem fagocitados, a exocitose realizada por fagócitos acaba sendo mais
importante, como o NO por macrófagos.
• Durante infecção helmíntica, as células T CD4+ serão ativadas e poderão se diferenciar em células Th1 ou Th2.
A resposta por Th2 é menos danosa para o hospedeiro.
• Resposta por Th2:
➢ Produção de IL-13 → reparo de célula epitelial e muco;

40
 ➢ Produção de IL-5 → recrutamento de neutrófilos, que produzirão substâncias responsáveis por matar
o parasita. Também podem mediar ADCC;
➢ Direcionamento da produção de IgE por linfócitos B. IgE arma mastócitos e pode mediar ADCC;
➢ Produção de IL-13 e IL-9 → recrutamento de mastócitos. Com IgE, esses mastócitos serão específicos
contra helmintos e gerarão resposta inflamatória.
• Resposta por Th1:
➢ Ativação de macrófagos. Os produtos dos macrófagos (TNF e NO) causam dano e remodelagem
tecidual;
➢ Direcionamento da produção de IgG por linfócitos B. Anticorpos fixarão sistema complemento.

- Agentes infecciosos intracelulares: bactérias intracelulares

• São bactérias intracelulares M. tuberculosis, M. leprae, L. monocytogenes, etc.

• Essas bactérias são fagocitadas e resistem à degradação dentro de fagócitos. Mas, uma vez que seus produtos
são identificados, o fagócito secretará IL-12 e IL-15, que ativarão célula NK. A célula NK determinará a morte
do fagócito onde a bactéria está, eliminando-a também.
• Os fagócitos com as bactérias apresentarão os antígenos via MHC classe II para linfócitos T CD4+, que produzirá
IFN-γ, induzindo a destruição da bactéria no fagossomo. No caso da apresentação por MHC classe I para
linfócitos T CD8+, essas células determinarão a morte do fagócito onde a bactéria está.
• A ativação de macrófagos infectados por IFN-γ induz a formação de granulomas contendo macrófagos com a
bactéria envoltos por macrófagos ativados e células CD4+ Th1.

- Agentes infecciosos intracelulares: vírus

• Células hospedeiras infectadas por vírus produzirão IFN-α e IFN-β, que induzirão a resistência à replicação viral
em todas as células, aumentarão a expressão de MHC classe I e a apresentação de antígenos em todas as
células, ativarão macrófagos e células dendríticas e ativarão células NK a matarem células infectadas pelos
vírus.
• Células B, ao serem ativadas, produzirão anticorpos que neutralizarão os vírus quando esses estiverem no
meio extracelular e células T CD8+ determinarão a morte celular daquelas células infectadas pelo vírus.
• No sarampo, as erupções cutâneas são consequências da resposta imune adaptativa e o início da remoção do
vírus, sendo que leucócitos e células T CD8+ e CD4+ são muito presentes no exame de imuno-histoquímica da
lesão.

- Mecanismos de escape da resposta imune:

• Vírus: o vírus da gripe tipo A pode passar por “deriva antigênica”, mudando suas hemaglutininas por meio de
mutações e escapando da ação de anticorpos neutralizantes; o vírus da gripe tipo A pode passar por desvio
antigênico, trocando RNA com outras linhagens de vírus e assim passando a manifestar uma nova
hemaglutinina, o que previne que ele seja reconhecido por anticorpos neutralizantes; evasinas virais podem
bloquear a apresentação de antígenos ao evitar o movimento do peptídeo pela transportadora TAP na
apresentação por MHC classe I; proteínas do citomegalovírus podem induzir o deslocamento das cadeias
nascentes de MHC classe I para o citosol, determinando a sua degradação e comprometendo a apresentação
antigênica.
• Bactérias: cápsulas (escondem moléculas de LPS e peptidioglicano) não são reconhecidas por receptores e a
bactéria não é fagocitada. Também previne da ativação do sistema complemento pela via alternativa e
impedem a formação do complexo C3b na superfície da bactéria; moléculas que despolimerizam actina,
evitando a fagocitose; podem incorporar moléculas do hospedeiro (fibrina, fibronectina, ácido siálico, ácido
hialurônico, etc), de forma que deixam de ser reconhecidas como estranhas pelo sistema imune.
• Fungos: por mimetismo molecular, Candida albicans manifesta receptor semelhante ao CR1 do hospedeiro,
receptor para C3b de macrófagos humanos. Esse sistema permite que o fungo sequestre moléculas do
hospedeiro.
• Protozoários: Trypanosoma cruzi possui gp160, que inibe a formação da C3 convertase pela via alternativa do
complemento, e 87-93 kDa, que dá resistênvia à ação lítica do complemento. Leishmania possui membrana
41
 modificada com cadeias de lipofosfoglicanos mais longas, impedindo a inserção do complexo de ataque à
membrana (MAC), além de gp63, que cliva e inativa C3b, mas ainda permite que o protozoário, através de
reconhecimento por receptores CR1 e C3R entre em macrófagos, onde se reproduzirão.
• Vermes: Schistossoma mansoni possui proteínas de superfície que conferem resistência ao sistema
complemento, inibindo serino proteinases e a formação do MAC.

42
 ❖ Imunoprofilaxia

- Imunoprofilaxia engloba diversas medidas de prevenção com fundamento no sistema imune daquele que é alvo da
imunoprofilaxia, de forma que esse passe a apresentar imunidade específica adquirida contra alguma síndrome de
natureza infecciosa ou toxi-infecciosa. Ela pode ser passiva ou ativa, artificial ou natural:

PASSIVA ATIVA
ARTIFICIAL SORO (IgG) VACINA
NATURAL PLACENTA (IgG), COLOSTRO (IgA) INFECÇÕES CLÍNICAS/SUBCLÍNICAS

- A imunização passiva é adotada em situações de pós-exposição (em acidentes com sangue humano ou exposição
sexual), situações de pré-exposição (em pessoas que não podem ser vacinadas, quando há contraindicações ou falta
de tempo hábil entre a imunização e a exposição ao patógeno), em profilaxia para pacientes com imunodeficiências
primárias, ou após acidentes com animais peçonhentos (soro heterólogo com Ig de cavalo).

• A grande vantagem da imunização passiva é a proteção imediata que ela proporciona.

Entretanto, essa proteção será de curta duração e o indivíduo ainda estará sujeito à “Doença
do soro”,
➢ Doença do Soro: quando as Ig’s administradas reconhecem proteínas do soro
daquele imunizado e acabam formando imunocomplexos (reação de
hipersensibilidade tipo III), com deposição em vasos, membranas basais, pele ou
glomérulo. O indivíduo pode se queixar também de febre, urticária, vasculite, rash
cutâneo e artrite.

- Vacinas são preparações biológicas que mimetizam a infecção natural utilizando microrganismos atenuados,
microrganismos mortos ou fragmentos/subunidades (proteínas, polissacarídeos ou ácidos nucleicos) antigênicos
desses patógenos. Com isso, expõe-se o indivíduo ao antígeno de forma a surtir nele uma resposta imune primária
que gere memória imunológica para que, quando ele entrar em contato com o patógeno de fato, seu organismo seja
capaz de montar uma resposta imune rápida, inativando, destruindo ou suprimindo o patógeno com eficácia.

• As vacinas poderão ser profiláticas (preventivas) ou terapêuticas (curativas). São exemplos de vacinas
profiláticas aquelas contra agentes infecciosos (bactérias, vírus, fungos, parasitas), impedindo a infecção,
aquelas que evitam a formação de tumores, como no caso da vacina contra o HPV, que causa câncer de colo
do útero ou aquelas que dessensibilizam o indivíduo, o prevenindo de alergias. São exemplos de vacinas
terapêuticas aquelas que melhoram a resposta imune a tumores, numa tentativa de o fazer regredir, aquelas
que dessensibilizam o indivíduo, abreviando crises alérgicas ou aquelas que cortam os efeitos de drogas, como
cocaína, nicotina, morfina e anfetamina.
• Antes de surgirem as vacinas, foi-se descoberta e elaborada a técnica de variolização, desde 600 d.C. Nesse
processo, o indivíduo era deliberadamente infectado com pus seco retirado de pústulas de indivíduos com
varíola. A pessoa que recebe esse tratamento, então, experimenta uma forma mais branda da doença e, após
se recuperar, terá desenvolvido imunidade contra a varíola. No final do século XVIII, Jenner testou a
inoculação de pus de varíola bovina e, por similaridade antigênica entre o vírus da varíola bovina e da humana,
os anticorpos produzidos na vacina foi capaz de neutralizar também os vírus da varíola humana, imunizando
os indivíduos. No século XIX, Pasteur criou a vacina em si, com bactérias enfraquecidas em “caldo
envelhecido”, experimentando em galinhas com cólera.
OBS.: Hoje, a varíola é a única doença infecciosa erradicada por vacinação. Poliomielite e Sarampo estão quase
sendo erradicadas.

- Imunidade de rebanho é um efeito que acontece quando um número crítico de pessoas (em torno de 95%) é vacinado
contra um patógeno e, apesar dos não vacinados, o grupo todo se torna protegido contra a doença. Isso é o que tem
acontecido com a Poliomielite e o Sarampo. Graças a esse fenômeno, pessoas que não podem tomar determinadas
vacinas (imunodeficientes, alérgicos, idosos, etc.) conseguem ser protegidas.
43
 • Nesses casos, aquela parcela não vacinada da
população pode conter alguns indivíduos
contaminados. Entretanto, o contágio dos outros
indivíduos não vacinados será contido,
justamente porque a maior parte da população
está vacinada e não é capaz de “servir de ponte”
para a disseminação da doença.

- Tipos de vacina:

• Vacina com patógeno atenuado

➢ Febre amarela, Polio (Sabin - OPV), Rubéola, Sarampo, Caxumba, Catapora, Rotavírus.
➢ O vírus é isolado de um paciente e crescido em células de cultura humana. Inocula-se o vírus em
outro animal, contaminando-o, de forma que o vírus se adapte a esse organismo por mutações. Com
essas mutações, o vírus, no ser humano, crescerá pouco nas células, mas ainda será capaz de geral
imunização, sendo utilizado como vacina.
➢ A atenuação pode ser feita em cultura em condições desfavoráveis de forma repetida, de forma que
a cepa resultante seja atenuada e não mais patogênica, podendo ser utilizada como vacina.
➢ Esse tipo de vacina é vantajoso, pois simula a infecção e gera imunidade duradoura. Entretanto, sua
preparação é instável, o patógeno pode sofrer alguma mutação e voltar a ser virulento, e não pode
ser administrada em imunocomprometidos.
• Vacina com organismo inativado:
➢ Gripe, Polio (Salk - IPV), Coqueluche, Hepatite A, Raiva, Cólera, Febre tifoide.
➢ Faz-se o crescimento do patógeno em cultura de células. Então, faz-se sua purificação com posterior
inativação, que pode ser feita por calor, radiação, formaldeído, etc.
➢ Esse tipo de vacina pode ser utilizado em imunocomprometidos, mas necessita de múltiplas doses (o
patógeno não se multiplica) e necessita da adição de adjuvantes.
SABIN (vírus atenuado) X SALK (vírus inativado)

• Sabin (OPV): administrada via oral (é a popular “gotinha”); gera imunidade no trato gastrointestinal (IgA
de mucosa); vírus vacinal atenuado é liberado nas fezes, podendo imunizar outras pessoas que entrem em
contato. No entanto, pode ser revertida, por isso a tendência futura em se substituir a Sabin pela Salk.
• Salk (IPV): administrada via intramuscular; não gera imunidade no trato gastrointestinal; vírus não é
eliminado nas fezes; seu transporte e amarzenagem não são estritos; vírus sem habilidade de reverter sua
virulência.

• Vacinas por toxoide:

➢ Difteria (toxina diftérica inativada), Tétano (toxina tetanospasmina inativada), Coqueluche (toxina
pertussis inativada) (DTP).
➢ Vacina utilizada em doenças cuja patologia é consequência da toxina.
➢ Os toxoides utilizados nas vacinas são toxinas modificadas quimicamente (inativação da toxicidade
por formaldeído) de forma que se encontrem inativadas, mas ainda tenham seus determinantes
antigênicos. Após a inativação, a toxina é purificada e adicionada de adjuvantes (Alum) e estabilizador
(Timerosal).
➢ A vacina é vantajosa porque é livre dos microrganismos, apresentando segurança. Entretanto, o
toxoide em si tem baixa imunogenicidade natural, devendo ser adicionado de adjuvantes e a vacina
deve ser aplicada em múltiplas doses.
• Vacinas conjugadas:
➢ Haemophilus influenzae B (pneumonia, meningite bacteriana), infecções por Streptococcus
pneumoniae, drogas (como nicotina e cocaína).
➢ Vacina utiliza uma pequena porção do microrganismo (“hapteno”), que são antígenos fracos, como
polissacarídeos da cápsula bacteriana ou drogas com moléculas extremamente pequenas, conjugado
44
 a uma proteína carreadora, que pode ser a toxina diftérica não tóxica, toxoide tetânico ou a
metaloproteína KLH. A proteína carreadora permite que o polissacarídeo interaja com linfócitos T
CD4+, produzindo células de memória.
OBS.: A molécula pequena da droga, associada a uma proteína carreadora, formará um complexo
demasiadamente grande para atravessar a barreira hematoencefálica. Assim, a droga deixa de ter
seus efeitos psicóticos.
➢ É por meio de proteínas carreadoras que antígenos não proteicos são capazes de gerar resposta
imune.
• Vacinas de subunidades:
➢ Hepatite B, HPV.
➢ Utilizam antígenos do patógeno capazes de induzir resposta imune. Esses antígenos são produzidos
por técnicas de engenharia genética, com clonagem e produção em larga escala. Então, são
purificados e adicionados de adjuvantes (Alum).
➢ Essas vacinas têm composição definidas, são seguras (sem risco de patogenicidade) e podem ser
produzidas em larga escala. No entanto, devem ser administradas múltiplas doses, há a necessidade
de adição de adjuvantes e o antígeno pode ter sua conformação alterada, dificultando o
reconhecimento por anticorpos.
• Uma nova tecnologia em vacinas está sendo utilizada para o HPV. Nessa vacina, o gene L1 do HPV é inserido
em uma levedura e essa produzirá partículas virais simling (VLPs) sem material genético, mas imunogênicas.
• As vacinas que usam o patógeno inteiro, atenuado, inativado ou morto, são consideradas de 1ª geração.
Aquelas conjugadas são consideradas de 2ª geração.

- Vacinas existentes:

Vacinas polivalentes ou
combinadas:

Tríplice bacteriana (DTP –

difteria, tétano, coqueluche);
Tetravalente bacteriana (DTB +
Hib); Pentavalente (DTP + Hib+
Hepatites B); Tríplice viral MMR
(sarampo, caxumba, rubéola).

Vacinas que fazem parte do

calendário vacinal brasileiro:

Tetravalente bacteriana,
Tuberculose – BCG, Pneumonia,
Meningite – Meningococo,
Febre Amarela, Hepatites B,
Poliomielite, Sarampo, Rubéola,
Caxumba, Varicela, Rotavírus,
Influenza, HPV, Hepatite A.

• Surtos de algumas doenças, principalmente sarampo e febre amarela, vêm acontecendo mesmo apesar da
existência das vacinas. Isso se deve, em parte, por causa do crescimento de movimentos anti-vacinação.

- Vacinas contra tumores têm sido desenvolvidas. Nelas, antígenos tumorais junto de citocinas são injetados no
paciente por meio de adenovírus, induzindo células (como T CD8+) a matarem as células tumorais. Há ainda outro tipo
de vacina, ex vivo, em que se induz células dendríticas autólogas que apresentarão peptídeos tumorais, gerando
resposta contra as células tumorais.

45
- Como testar novas vacinas: primeiramente, faz-se uma avaliação pré-clínica, testando a segurança, imunogenicidade,
proteção e biodistribuição da vacina em animais (ratos, macacos, porcos e coelhos). Então, faz-se a avaliação clínica
na população humana, em quatro fases:

• Fase I: vacina para indivíduos saudáveis com baixo risco de infecção → checa segurança, imunogenicidade e
dose-resposta;
• Fase II: vacina para população alvo com baixo e moderado risco de infecção → checa eficácia, segurança,
imunogenicidade e marcadores de proteção;
• Fase III: vacina para indivíduos saudáveis com elevado risco de infecção → checa eficácia e eventos adversos;
• Fase IV: licenciamento da vacina, sendo distribuída. Suas reações não monitorizadas e os fatores de risco
identificados.

46
 ❖ Casos clínicos

1)

Casos de susceptibilidade a infecções associadas com parasitas intracelulares com seletividade por macrófagos,
como micobactérias, têm sido cada vez mais associados com a presença de auto-anticorpos contra citocinas,
especialmente anti-IFN-γ. Esse tipo de associação é particularmente alto na região do sudoeste da Ásia, indicando um
forte componente genético associado a esse problema de saúde pública. Apesar dos tratamentos com antibióticos
serem uma alternativa para esse tipo de problema, existe a preocupação crescente com o desenvolvimento de cepas
resistentes aos medicamentos. Com isso, a compreensão dos mecanismos associados com o desenvolvimento desses
auto-anticorpos vem ganhando importância nos últimos anos.

Fatos:

• Já foi observada uma alta frequência de moléculas (haplótipos) específicas de HLA de classe II (HLA-
DRB1*15:02-HLADQB1*05:01 e HLA-DRB1*16:02- HLA-DQB1*05:02);
• Os auto-anticorpos são específicos para uma sequência de aminoácidos designada (P)121-131, crucial para
a ativação do receptor de IFN-γ;
• Essa sequência (P)121-131 tem alta homologia com a proteína Noc2 de Aspergillus ssp., o qual é altamente
presente nessa região;
• Como tratamento alternativo foi criado uma variante do IFN-γ, chamada de EE-IFN-γ.

- IFN-γ é produzido e secretado por linfócitos T CD4+ Th1 e encontrará seu receptor IFN- γR em macrófagos. Quando
há esse reconhecimento, teremos o estabelecimento da resposta inflamatória por macrófagos. Há a produção de ROS
(espécies reativas de oxigênio), NO e enzimas lisossomais para a degradação de microrganismos fagocitados (resposta
efetora de macrófagos), há a secreção de quimiocinas (recrutamento de leucócitos) e citocinas inflamatórias (TNF, IL-
2, IL-12) e há o aumento da expressão de MHC e coestimuladores necessários para a ativação de células T, amplificando
a resposta de células T.

- Na Ásia, os indivíduos apresentam alta frequência dos haplótipos HLA-DRB1*15:02-HLADQB1*05:01 e HLA-

DRB1*16:02- HLA-DQB1*05:02 do MHC Classe II. Esse HLA é responsável por apresentar epítopos da proteína Noc2
do Aspergillus spp. (muito frequente no sudoeste asiático), quando esse infecta o organismo. Nessa resposta imune,
então, teremos a produção de anticorpos anti-Noc2. No entanto, a sequência específica de aminoácidos apresentados
pelo MHC a partir da Noc2 tem homologia com a sequência (P)121-133 parte do IFN-γ (mimetismo molecular). Assim,
os anticorpos anti-Noc2 estabelecerão uma reação cruzada, agindo também como autoanticorpos contra IFN- γ.

• Nesse caso, o epítopo imunodominante é o da proteína Noc2. Quer dizer, ele apresenta maior afinidade com
a fenda de ligação do MHC do que a sequência homóloga (P)121-133.

- Com o comprometimento da sequência (P)121-133 de IFN-γ, este torna-se incapaz de realizar sua bioatividade, pois
não consegue mais se ligar ao seu receptor IFN-γR. Podemos dizer que o IFN-γ foi neutralizado. Com a neutralização
da atividade do IFN-γ, toda a resposta imunológica é comprometida. Há ativação deficiente de macrófagos e, como
esses são importantes na contensão principalmente de infecções associadas a parasitas intracelulares, elas terão sua
incidência aumentada. Por isso os casos de infecções por micobactérias (bactérias intracelulares) sofreu aumento.

47
 • Infecção por micobactérias: as
bactérias são fagocitadas, mas não
há fusão do fagossomo com os
lisossomos. Na resposta imune, o
fagócito secretará IL-12 e IL-15,
ativando células NK e a
apresentação dos antígenos da
bactéria via MHC Classe II para
linfócitos T CD4+. O linfócito T
CD4+ Th1 produzirá IFN-γ,
induzindo a destruição da bactéria
fagocitada por meio da resposta
efetora de macrófagos.

- Na terapêutica, utiliza-se o EE-IFN-γ, uma

variante do IFN-γ que não está sujeita à
reação cruzada com os anticorpos anti-
Noc2 porque tem o epítopo comum apagado (“EE” vem de epitope erased). Assim, o IFN-γ escapa da neutralização e
consegue cumprir sua função na ativação de macrófagos, combatendo micobactérias infectantes. Esse método de
tratamento é preferível em relação às antibioticoterapias, uma vez que o uso frequente de antibióticos acaba
selecionando cepas bacterianas resistentes e potencialmente mais perigosas.

2)

A infecção de jovens por HIV tem aumentando de forma alarmante nos últimos anos, sendo um dos tratamentos
mais utilizados e eficazes o uso do Abacavir. Cerca de 8% dos pacientes apresentam um quadro de “rash, febre,
mialgia, fadiga e ulceração mucosa”. Tendo em vista o aumento na incidência de indivíduos infectados, existe a
preocupação no crescimento no número de casos de hipersensibilidade à droga. Assim, estudos em âmbito mundial
buscam compreender o desenvolvimento dessas reações adversas.

Fatos:

• Nesses pacientes o HLA-B*57:01 (classe I) está comumente expresso;

• Os linfócitos T CD8 são as principais células efetoras envolvidas no desenvolvimento da doença;
• O Abacavir é capaz de se ligar de forma específica à fenda de ligação de peptídeos do HLA- B*57:01;
• A associação do Abacavir à fenda do HLA altera a expressão do repertório de peptídeos próprios, os quais são
reconhecidos por essas células T CD8;
• Dados experimentais mostram que na ausência de CD8, a reação de hipersensibilidade não acontece, porém
na ausência de CD4 a mesma é agravada.

- Alguns pacientes com HIV+ têm o

HLA-B*57:01 (MHC Classe I)
expresso em suas APCs e, em sua
fenda de ligação, o Abacavir se liga
especificamente. Quando a droga
estabelece essa ligação, esse HLA
tem sua estrutura modificada e
agora o HLA passará a identificar novos epítopos que antes do uso da droga não eram reconhecidos. Esses “neo-
epítopos” serão reconhecidos como estranhos pelo sistema imune, desencadeando resposta imune policlonal de
células T CD8+. Essa apresentação de neo-epítopos não estará sujeita a mecanismos de tolerância e acabará se
assemelhando com o quadro de hipersensibilidade tardia (DTH), ou hipersensibilidade tipo IV.

• Não ocorre discriminação entre peptídeos próprios e não próprios pelas moléculas de MHC.
48
- Com neo-epítopos sendo apresentados pelo HLA-B*57:01 na periferia, mesmo havendo a seleção negativa no
desenvolvimento de linfócitos T no timo, aqueles que foram selecionados positivamente reagirão contra os neo-
epítopos próprios. Isto é, a seleção negativa acaba sendo ineficaz, pois mesmo ela acontecendo, não abrange aos neo-
epítopos (próprios), que serão alvo da resposta de células T. Quando temos, então, células T CD8+ naïve reconhecendo
esses antígenos próprios, caracteriza-se uma hipersensibilidade tipo IV (conhecida também como hipersensibilidade
mediada por células T ou hipersensibilidade tardia).

- Como é apontado pelo estudo, sabemos que na ausência de linfócitos T CD4+, a reação de hipersensibilidade é
agravada. No caso dos pacientes HIV+ que tomam o Abacavir, com a depleção do número de seus LTCD4+ (SIDA), a
hipersensibilidade ao medicamento será ainda mais pronunciada. Assim, os efeitos do medicamento surtirão um
prognóstico ainda pior, e por isso esses pacientes apresentam rash, febre, mialgia, fadiga e ulceração nas mucosas.

• O agravamento da hipersensibilidade quando os níveis de T CD4+ estão baixos ocorre porque essas células T
CD4+ são importantes no estabelecimento de células Treg para a tolerância periférica (linfócitos Treg são
originados de linfócitos T CD4+). Assim, a atividade de células T CD8+ não estará sendo controlada (pelo IL-10
e TGF-β liberados pela Treg), de forma que a hipersensibilidade não seja contida.

MECANISMOS DOS LINFÓCITOS Treg

➢ Através de suas moléculas CTLA-4, podem se ligar a moléculas B7 de APCs. Essas moléculas B7 são
fundamentais na coestimulação durante a apresentação de antígenos quando se ligam ao CD28 de
células T. Uma vez que não há a coestimulação, a atividade de células T será reduzida;
➢ A produção de IL-10 e TGF-β tem efeito imunossupressor, pois a IL-10 inibe a expressão de
coestimuladores e moléculas de MHC classe II em células dendríticas e macrófagos, enquanto a TGF-β
inibe a proliferação e as funções efetoras das células T.
➢ Podem consumir o fator de crescimento IL-2 (esse se liga ao CD25, altamente expresso em Tregs)
privando outras populações de células desse fator de crescimento, o que resulta na redução da
proliferação e diferenciação de outras células dependentes de IL-2, tais como os linfócitos T. Assim, a
expansão clonal de células T CD8+ fica comprometida.

3)

Doenças renais crônicas estão, invariavelmente, associadas com a perda da função renal, diálise e substituição do
órgão. O sucesso do transplante está associado, entre outras coisas, com o controle da rejeição. Nesse sentido, quanto
maior a compatibilidade doador X receptor, menor a chance da rejeição e maior a sobrevida do órgão transplantado.
Infelizmente, cerca de 25% dos doadores vivos exibem incompatibilidade do sistema ABO, o que antigamente seria um
fator de risco para o sucesso do transplante e, assim sendo, contraindicado. No entanto, com o avanço na compreensão
das respostas envolvidas no processo de rejeição, alternativas para esse tipo de problema vem sendo estudadas, sendo
uma delas a dessensibilização.

Recentemente, um grupo brasileiro descreveu sua experiência utilizando uma combinação de rituximab e
plasmaferese (PP) para a dessensibilização. Antes da plasmaferese, os pacientes receberam uma dose de rituximab,
e os transplantes realizados quando os títulos de IgG e IgM estavam abaixo de 1:16, sendo que o número de PP
dependia do título inicial de anti-ABO (média de 40 PP). No dia da primeira PP os pacientes receberam tacrolimus e
micofenolato de sódio e no dia da cirurgia a indução foi feita com timoglobulina e metilpredinisolona. O tratamento
com tracolimus e micofenolato foi mantido durante todo o acompanhamento, sendo as doses alteradas de acordo com
os efeitos colaterais do tratamento.

Segundo os relatos do grupo, um dos pacientes perdeu o enxerto devido à redução dos imunossupressores para
tratamento de câncer por HPV. Dos 10 pacientes tratados, todos estavam vivos após 30 meses.

- Pessoas que vão realizar transplante, mas não têm compatibilidade do sistema ABO com a pessoa cujo órgão irão
receber estão sujeitas a uma rejeição hiperaguda. Nesse fenômeno, anticorpos pré-existentes no indivíduo receptor
reagem contra os antígenos (ABO) do enxerto, determinando ativação do complemento no endotélio vascular do
49
enxerto, lesão endotelial, inflamação, trombose, necrose da parede dos vasos, enfim, uma série de consequências
graves para o receptor do órgão. Uma alternativa para o controle dessa rejeição seriam as terapias de
dessensibilização, que induziriam uma tolerância imunológica e diminuiria os títulos de anticorpos anti-ABO.

• Tradicionalmente, o protocolo para dessensibilização compreende uma dose de rituximab e a realização de

plasmaferese no indivíduo receptor. No dia da plasmaferese, os indivíduos também recebem tracolimus e
micofenolato de sódio e, no dia da cirurgia, timoglobulina e metilpredinisolana.

- O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga aos receptores

CD20 de células B e determina a ativação do complemento e ADCC, promovendo
a lise dessas células. Assim, há o esgotamento de linfócitos B e não há mais
formação de novos anticorpos. É também utilizado em linfomas e leucemias.

- A plasmaferese serve para filtrar o plasma circulante no paciente receptor do

órgão. Ela remove desse plasma, além de citocinas, imunocomplexos e
mediadores inflamatórios, anticorpos circulantes. Como esses anticorpos
circulantes poderiam causar a rejeição do órgão a ser recebido, a plasmaferese
colabora para que não haja essa rejeição.

- A timoglobulina é um anticorpo policlonal contra vários marcadores de superfície de células T (CD3, CD4, CD8, CD25,
CD28, CD40). Tem três principais mecanismos de ação: promover a lise de linfócitos T mediada por complemento
(timoglobulina se liga a um desses marcadores de linfócitos T e atua como sítio da proteína C1q do sistema
complemento); promover o sequestro de células T opsonizadas; promover a modulação de receptores de superfície
de linfócitos T, que, mesmo que permaneçam na circulação, terão suas funções bloqueadas. Assim, com a diminuição
de linfócitos T, haverá também uma diminuição da secreção de citocinas, de células inflamatórias e da ativação de
célula B, diminuindo de forma geral a resposta imune de rejeição ao enxerto.

• A timoglobulina impede que Linfócitos T CD4+ ativem possíveis linfócitos B remanescentes após a dose de
rituximab.

- O tacrolimus (ou FK506) é um inibidor de calcineurina,

assim como a ciclosporina. Inibindo a calcineurina, contém a
transcrição de genes que codificam IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IFN-γ
e TNF-α. Com a inibição da produção de IL-2 (fator de
expansão clonal), não haverá maturação de células T e,
basicamente, a sinalização para a expansão clonal de
linfócitos estará contida.

- O micofenolato de sódio (MMF) contém a proliferação de

linfócitos B e T ao inibir a inosina monofosfato
desidrogenase, enzima que participa da síntese de novo de
purinas, mecanismo importante no ciclo celular.

• A proliferação de linfócitos é criticamente

dependente da via de novo para a síntese de purinas.

- A junção do tacrolimus com o micofenolato de sódio (MMF)

permite que haja diminuição da proliferação e da atividade
de linfócitos T (tacrolimus), o que diminui a resposta imune adaptativa contra o transplante a longo prazo.

- Pacientes imunossuprimidos têm suas chances de desenvolver tumores de pele e de cérvice (HPV) aumentadas. Por
isso, é necessário que a carga de imunossupressão seja readequada e diminuída de acordo com o passar do tempo.
No entanto, com isso, a apresentação de antígenos (direta ou indireta) é restabelecida, o que leva a uma resposta
imune do receptor ao aloenxerto. Caso essa não seja controlada, inflamação, apoptose e necrose celular podem
inviabilizar a função do enxerto e a perda do transplante.

50
4)

Paciente de 19 anos deu entrada com periodontite severa. Em seu histórico médico, na sua infância ele já
apresentava distúrbios da resposta inflamatória, como retardo na separação do cordão umbilical, infecções
recorrentes do trato urinário e pele e otite. Após ter sido internado para uma cirurgia de apendicite aos 4 anos, foi
diagnosticada a deficiência de adesão leucocitária do tipo 1 (LAD1). No decorrer de sua adolescência, apresentou
salmonelose entérica, mastoidite e infecções de pele e pneumonia recorrentes. Como resultado do uso recorrente de
glucocortidóides para o controle de ulcerações na mucosa oral e na região sacral, o paciente desenvolveu insuficiência
adrenal. A biopsia do tecido gengival mostrou uma marcação intensa para a IL-17, indicando a presença massiva de
células Th17 no local, sem a presença de neutrófilos. Devido ao histórico do paciente, foi escolhido como intervenção
o uso do ustekinumab, um anticorpo que se liga à subunidade p40 comum à IL-12 e IL-23, inibindo sua sinalização.
Com isso, poucas semanas após o início do tratamento, o tecido da mucosa oral já estava clinicamente saudável, os
níveis de IL-23 e de IL-17 no tecido diminuíram.

Fatos:

• A LAD1 está associada com problemas na expressão de beta-2 integrinas, essenciais para migração de
neutrófilos para o sítio inflamatório;
• A fagocitose de neutrófilos por macrófagos diminui sua atividade;
• O uso de antibióticos reduz a carga bacteriana na mucosa oral, porém sem a completa esterilização.

- Defeito de Adesão Leucocitária (LAD): falha no recrutamento dos leucócitos, principalmente neutrófilos, do sangue
para os locais de infecção, por conta de defeito nas moléculas de adesão leucocitárias e endoteliais. Sem a adesão
dessas células ao endotélio, a diapedese dessas células da imunidade inata para o tecido infectado é comprometida,
permitindo o crescimento de microrganismos infectantes. O indivíduo apresentará infecções bacterianas recorrentes,
periodontite grave, problemas de cicatrização (incapacidade de formar pus) e onfalite (infecção da pele e tecidos
moles do umbigo).
• Existem vários tipos (LAD I, LAD II, LAD III) de acordo com o gene que foi mutado.
• O diagnóstico é feito com a observação de neutrófilos imóveis, contagem de neutrófilos aumentada no sangue
e ausentes nos tecidos infectados, e análise da expressão das adesinas.
• A LAD I é a forma mais comum, com
mutação no gene ITGB2, que codifica a
adesina CD18/LFA-1 (tipo de beta-2
integrina) do leucócito, que se liga à
ICAM-1 do endotélio ativado.
• Na LAD I, o problema está na expressão de
beta-2 integrinas, comprometendo a
adesão de leucócitos. O rolamento da
célula no endotélio e a ativação das
integrinas, nesse paciente, são normais!

- Na resposta efetora de fagócitos, macrófagos do tecido infectado serão estimulados pelos microrganismos
infectantes e produzirão TNF e IL-1. Essas citocinas determinarão a expressão de selectinas na parede do endotélio,
permitindo o rolamento de leucócitos pela parede endotelial. Então, quimiocinas (principalmente IL-8, no caso de
neutrófilos) ativarão as integrinas, garantindo uma adesão mais forte do leucócito com o endotélio. No caso, trata-se
da CD18/LFA-1 no leucócito e da ICAM-1 no endotélio. Com essa adesão mais forte e estável, a célula será capaz de
realizar a diapedese do vaso para o tecido.

- Com a LAD I, neutrófilos serão incapazes de passar para o tecido, o que manifestará uma neutropenia tecidual e, com
a falta deles nos tecidos, o processo de cicatrização será comprometido, pois não haverá formação de pus. Isso
aumenta a incidência de infecções bacterianas e fúngicas. Quando a resposta é normal, os neutrófilos são fagocitados
por macrófagos e esses deixam de ser estimulados, contendo a secreção de IL-23 (feedback negativo).

51
- Nessas inflamações, os macrófagos são estimulados a produzir IL-23 continuamente (não há a regulação feita pelos
neutrófilos) e isso determina a secreção de IL-17 por linfócitos Th17. Como não há a resposta imune adequada, essa
produção persiste e os níveis dessa interleucina aumentam.

- Para reduzir as inflamações recorrentes, utilizou-se o anticorpo monoclonal Ustekinumab, que se liga à subunidade
p40 comum à IL-23 e IL-12, impedindo o reconhecimento delas por seus receptores e diminuindo a estimulação pró-
inflamatória delas. Consequentemente, há redução de IL-17 e as inflamações dos tecidos diminuem de maneira geral.

52