Imunologia das mucosas

Características gerais da imunidade nas barreiras físicas

Possui uma organização anatômica básica:

 Camada epitelial externa.

 Tecido conjuntivo: contem mediadores da resposta imune inata e o braço efetor das respostas imunes
adaptativas (MALT – tecido linfoide associado a mucosa).
 Linfonodos drenantes: estão localizados fora do tecido da barreira, mas induzem respostas imunes
adaptativas nesses locais.

Contêm tipos celulares especializados e moléculas que podem não ser abundantes em outros locais. Ex.: células
M no intestino, células de Langerhans na pele, células B produtoras de IgA e plasmócitos nos tecidos mucosos.

Linfócitos efetores provenientes do linfonodo drenante ou do MALT de um sistema imune regional particular
(Ex.: intestino) entrarão no sangue e preferencialmente retornarão para o mesmo órgão.

Os sistemas imunes regionais têm função regulatória importantes que previnem respostas indesejadas.

Imunidade no Sistema Gastrointestinal

O TGI é composto por:

 Epitélio mucoso.
 Lâmina própria de tecido conjuntivo frouxo, com vasos sanguíneos, vasos linfáticos e MALT.
 Submucosa de tecido conjuntivo denso que conecta a mucosa às camadas de músculo liso.
 Mesentério.
Imunidade inata no TGI
Células epiteliais intestinais estão envolvidas nas respostas a patógenos, tolerância à micro-organismos
comensais e amostragem de antígenos para a apresentação ao sistema imune adaptativo no intestino.

 Todas essas células são derivadas de um precursor comum encontrado nas criptas das glândulas do
intestino.
 Células caliciformes produtoras de muco
 Células M apresentadoras de antígenos
 Células de Paneth

É mediada por barreiras físicas (zona ocludens 1 e claudinas) e químicas fornecidas por células epiteliais
mucosas e suas secreções (defensinas).

É induzida pela interação entre receptores de reconhecimento de padrões moleculares associados à patógenos e
ligantes microbianos.

As proteínas mucinas formam uma barreira física viscosa que previne o contato entre micro-organismos e
células do TGI.

 São produzidas por células epiteliais de superfície do TGI e por glândulas submucosas e são
substituídas por novas moléculas a cada 6-12h.
 Previnem o contato entre micro-organismos e as células de revestimento do epitélio e também servem
como matriz para exposição de substâncias antimicrobianas produzidas por células epiteliais.
 Algumas dessas proteínas atuam como moléculas neutralizantes de adesinas de patógenos, lingando-se
a elas e impedindo a adesão do patógeno as membranas celulares do hospedeiro.
 As mucinas MUC1, MUC3A/b, MUC12, MUC13 e MUC17 combinadas com vários glicolipídeos,
formam o glicocálice, uma barreira física.
 Fatores estimulantes: citocinas[IL-1, IL-4, IL-6, IL-9, IL-13, fator de necrose tumoral (TNF) e
interferons do tipo 1], produtos de neutrófilos (elastase) e proteínas de adesão microbiana -->
aumentam a expressão gênica da mucina e alteram a glicosilação dela, aumentando sua função de
barreira contra patógenos.

As defensinas produzidas pro células epiteliais intestinais fornecem proteção imune inata contra bactérias
luminais, e os defeitos na sua produção estão associados à invasão bacteriana e doença inflamatória intestinal.

 São peptídeos, produzidos por vários tipos celulares, que se inserem e causam perda da integridade das
membranas fosfolipídicas dos patógenos, causando a sua morte.
 As α-defensinas(HD5 e HD6) são produzidas pelas células de Paneth, no intestino delgado (ID), como
peptídeos inativos e são posteriormente ativados por clivagem proteolítica mediada pela tripsina.
 Além das defensinas, as células de Paneth, juntamente com outras células epiteliais intestinais,
secretam um lectina do tipo C, chamada de proteína y derivada de ilhas de regeneração IIIy
(REGIIIy) que bloqueia a colonização bacteriana na superfície epitelial.

Ligam-se a peptideoglicanos de bactérias Gram-positivas.

Sua expressão requer sinais de TLRs em resposta a micro-organismos comensais. Além

disso, sua produção é aumentada após colonização e infecção por patógenos.

 As β- defensinas são produzidas no cólon por células epiteliais absortivas nas criptas intestinais,
algumas, naturalmente, e outras, em reposta à IL-1 ou a bactérias invasivas.

Os receptores do tipo Toll (TLRs) e receptores do tipo NOD citoplasmáticos (NLRs) expressos por células
epiteliais intestinais promovem respostas imunes a patógenos invasores, mas também limitam respostas
inflamatórias a bactérias comensais.

 As células epiteliais do intestino produzem uma grande variedade TLRs, incluindo TLRs 2, 4, 5, 6, 7 e
9.
 Causam a fosforilação e reorganização da zona ocludens 1 e maior resistência das junções de oclusão
entre as células epiteliais, além disso, sinalizam para aumentar a motilidade e proliferação do epitelio
intestinal.
 
Em indivíduos saudáveis, células dedríticas e macrófagos a lâmia própria do intestino inibem a inflamação e
servem para manter a homeostase.

 Esse fenótipo aparentemente é induzido pelo TGF-β (secreção de citocinas anti-inflamatórias).

Células linfoides inatas que produzem IL-17 e IL-22 (do grupo 3 e células T h17 são encontrados principalmente
na mucosa intestinal e contribuem para a defesa imune contra algumas bactérias, bem como para a função da
barreira epitelial mucosa.

 Induzem o aumento da função de barreira da mucosa intestinal por estimular a produção de muco e
defensinas e aumentam a função das junções de oclusão do epitélio.
 Aumentam o transporte de IgA para o lúmen intestinal.

Imunidade adaptativa no TGI

A principal forma de imunidade adaptativa no TGI é a imunidade humoral direcionada aos microrganismos no
lúmen.

Essa função é mediada por anticorpos IgA diméricos.

Quantidades significativas dos anticorpos IgG e IgM também estão presentes no lúmen intestinal e
contribuem pra imunidade humoral nesse local.

A resposta imune celular protetora dominante é a mediada por células efetoras TH17.

O principal mecanismo para o controle das respostas no intestino é a ativação das células Treg, devido à grande
necessidade do intestino de regular sua resposta inflamatória.

 Anatomia funcional do sistema imune adaptativo no TGI

As respostas imunes adaptativas no intestino são iniciadas em populações distintamente organizadas de
linfócitos e células apresentadoras de antígenos intimamente associadas ao revestimento epitelial mucoso
do intestino e linfonodos mesentéricos.

 Imunidade humoral no TGI

 Imunidade mediada por células T no TGI

Regulação da imunidade no TGI pelas células T regulatórias e citocinas

Tolerância oral e vacinas orais

O papel da microbiota comensal na regulação do sistema imune

Doenças relacionadas a respostas imunes no intestino

 Doença inflamatória intestinal (DII)

Caracterizada por inflamação crônica e remitente nos intestinos grosso e delgado, em razão de
respostas mal reguladas a bactérias comensais.

Os dois principais tipos de DII são a doença de Crohn (DC), que pode afetar a espessura total da parede
intestinal em qualquer parte do TGI(+ frequência o íleo terminal) e a colite ulcerativa, que é restrita à
mucosa colônica.

Sintomas: dor abdominal, vômitos, diarreia e perda de peso.

Tratamento: fármacos anti-inflamatórios (sulfassalina, corticosteroides, antagonistas de TNF e

antimetabólitos).

Fatores qe contribuem para o desenvolvimento da DII:

 Defeitos na imunidade inata aos microrganismos comensais do intestino: expressão deficiente

de moléculas, tais como defensinas e regulação negativa
 Doença celíaca (DC)

 Outras doenças

Imunidade em outros locais das mucosas

Imunidade no sistema respiratório

 Imunidade inata no sistema respiratório

 Imunidade adaptativa no sistema respiratório

Imunidade no sistema geniturinário

Sistema imune cutâneo

Respostas imunes inatas e adaptativas na pele

Doenças relacionadas a respostas imunes na pele

Tecidos imunologicamente privilegiados

Privilégio imunológico no olho, cérebro e testículos

 Olho

 Cérebro

 Testículos

Privilegio imunológico no feto dos mamíferos

Resumo