MÓDULO X - PROBLEMA I

#OBJETIVOS
INTRODUCAO AO ESTUDO DA CARCINOGENESE
 CICLO CELULAR
O ciclo celular compreende uma seqüência complexa de eventos que garantem a transmissão correta, para as
células filhas, de uma cópia completa do genoma. É um processo que atinge todas as células somáticas e engloba uma série
de passos coordenados ao longo do ciclo que procuram assegurar o correto crescimento e desenvolvimento do organismo.
Nesses passos, proteínas-chave associam-se e formam complexos ativos que conduzem o processo de duplicação e
separação dos cromossomos. Essa regulação permite à célula ser encaminhada à progressão no ciclo, crescimento e
multiplicação, à diferenciação celular, ou a uma condição de latência. Ocorrendo falhas nesses mecanismos regulatórios, a
célula pode ser direcionada à apoptose ou ocasionar o desenvolvimento tumoral.
O ciclo celular é composto por 4 fases: G1, S, G2 e a DIVISÃO propriamente dita. Durante o ciclo, A FASE G1, é
caracterizada pelo crescimento celular, Síntese de RNA (principalmente ribossômico), síntese de proteínas (enzimas, ciclina
e tubulina), (1º ponto de checagem). Na FASE S, ocorre a replicação (semiconservativa) do DNA e a síntese de proteínas
histonas, após essa fase não tem mais retorno do ciclo. Na FASE G2, ocorre a síntese de proteínas não histônicas, RNA
extranucleolares e outras proteínas, alem do acumulo do fator promotor de mitose (MPF), culminando com a condensação
cromossômica, ruptura do envoltório nuclear, montagem do fuso, degradação da proteína ciclina; essa fase corresponde ao
2º ponto de checagem, de modo que qualquer alteração no DNA decorrente da duplicação seja corrigida antes de entrar
na fase de divisão.
A DIVISÃO CELULAR é dividida em 6 fase: prófase, prometáfase, metáfase, telófase e citocinese. O citoesqueleto é
importante pois participa da formação do fuso mitótico e citocinese. Na fase S, o cromossomo duplica-se e as duas
cromátides irmãs permanecem unidas pela coesina. Na PRÓFASE ocorre o desaparecimento do nucléolo (não ocorre
síntese protéica por isso desaparece), e condensação dos cromossomos (enovelamento do DNA pela condensina, ativado
pela M-CDK). Na PROMETÁFASE, há a “desmontagem” da carioteca, ligação dos cromossomos ao fuso mitótico através da
instabilidade dinâmica dos microtúbulos, que se estabilizam quando ligados ao cinetócoro (bioorientação). Na METÁFASE,
os cromossomos se alinham no equador do fuso, formando a placa metafásica. Há microtúbulos que interagem com a
membrana (áster), do cinetócoro e interpolares (se ligam aos microtúbulos do outro centrossomo). Na ANÁFASE, os
cromossomos segregam-se, e, a partir de um sinal que avisa o alinhamento dos cromossomos, o complexo promotor de
anáfase (APC), promove a destruição das coesinas, agindo sobre uma proteína inibidora e ativando uma protease, que
destrói as coesinas, permitindo a separação das cromátides-irmãs para os pólos opostos. A anáfase A separa os
cromossomos finos pelo encurtamento dos microtúbulos dos cinetócoros. Na anáfase B, a separação dos cromossomos
finos é feito por proteínas motoras dos microtúbulos interpolares (cinesinas) e as dineínas dos microtúbulos de áster,
encurtando-os. Na TELÓFASE, o envelope nuclear é reconstituído (antes, fosforilação da laminina da lâmina nuclear pela M-
CDK, fragmentando-a), a partir da defosforilação da laminina pelas fosfatases. Na CITOCINESE, há a formação do anel
contrátil formado por actina e miosina II, que ficam ligados a espectrina e integrina do córtex da membrana, dividindo a
célula em duas.
O ciclo ao todo leva de 18 a 24 horas, sendo a divisão, a fase mais rápida; G1, a mais lenta (de 10 a 12 horas); S tem
uma duração de 6 a 8 horas e G2 de 2 a 4 horas. Ocorre variações na duração do ciclo de acordo com o tipo de célula,
podendo ser bem mais rápido (algumas poucas horas) em células lábeis (se dividem continuamente; células embrionárias,
do epitélio do ID, medula óssea), até meses em outros tipos de células. Neurônios e hemácias não se dividem (células
perenes), pois são totalmente diferenciados, ficando permanentemente em uma etapa do ciclo conhecida como G0. G0 é
um estado latente no qual as células adultas maduras podem ficar por tempo indeterminado. Nesse estágio, as células
permanecem metabolicamente ativas, mas não se dividem ou, então, se dividem apenas quando estimuladas por sinais
extracelulares (células estáveis), com a finalidade de renovação tecidual após morte ou lesão celular, como observa-se nos
hepatócitos, fibroblastos, células renais e musculares lisas.
 REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
O processo de regulação do ciclo celular é efetuado, basicamente, pela ação proteínas-chave que controlam a
seqüência específica de eventos que caracterizam o ciclo. Essas proteínas formam uma rede intra e extracelular complexa,
que coordena não apenas a proliferação, mas também a latência, a diferenciação e a morte celular. Essas proteínas são
reguladas, por sua vez, através de processos como fosforilação, desfosforilação, síntese e degradação. Além disso, existem
pontos de checagem que funcionam como pontos de controle de qualidade: caso haja alterações, ativa-se uma cascata de
sinais para bloquear a progressão do ciclo naquela célula, colocando em funcionamento a maquinaria de reparo e/ou
acionando a apoptose por meio de sensores, sinalizadores e efetores específicos. Esses pontos também são responsáveis
por permitir a finalização correta dos passos de uma fase precedente, regulando a transição para a fase seguinte.
OBS)A maior quantidade de pontos de checagem ocorre em células que estão em constante proliferação, porque, nesses
casos, o risco de propagação de uma mutação deletéria é maior. Alterações nesses pontos de checagem levam ao acúmulo
de mutações e aberrações cromossômicas que, por sua vez, aumentam a probabilidade de malformações e o
desenvolvimento de doenças como o câncer.
 CONTROLE INTERNO DO CICLO CELULAR
A princípio, acreditava-se que o controle do ciclo celular estava no núcleo das células, mas um experimento, com
zigotos e ovócitos de sapo, demonstrou que o controle é exercido por moléculas do citoplasma. Nesse experimento,
concluiu-se que no citoplasma do zigoto havia um fator promotor de mitose ou MPF (de M-phase promoting factor).
Quando o MPF foi purificado, constatou-se que ele continha uma única enzima: uma proteína quinase, que ao fosforilar
proteínas-chave, desencadeava-se eventos característicos da divisão celular como a condensação dos cromossomos,
desagregação do envoltório nuclear e outros. Um fator intrigante é que essas proteínas quinases estavam presentes nos
ovócitos em todas as fases do ciclo celular, enquanto a ativação do MPF só ocorra em pontos específicos; o que foi
explicado após experimentos com ovos de mariscos, onde foram detectadas proteínas cuja concentração ia aumentando
gradativamente durante a fase S, caindo abruptamente quando a célula entrava na fase de divisão, batizadas de ciclinas.
Concluiu-se assim que o MPF é, na verdade, um complexo de proteínas: uma ciclina e uma quinase dependente dela, ou
Cdk (cyclin dependent kinase). Após a descoberta da ciclina e da Cdk disparadoras da mitose foram identificadas outras
ciclinas (e respectivas Cdks) disparadoras de outros eventos do ciclo celular. Assim, embora as Cdks estejam presentes o
tempo todo, sua atividade é regulada pela presença, ou não, da ciclina que a ativa. A ciclina tem um padrão cíclico de
acúmulo (concentração reativa) e degeneração, levando a uma variação periódica da sua concentração durante o ciclo. São
sintetizadas somente em fases específicas, conforme a exigência e, portanto, destruídas após a sua utilização.
 REGULADORES NEGATIVOS DO CICLO CELULAR.
Para garantir 1 que a Cdk não comece a fosforilar as proteínas da fase de divisão antes da hora, o complexo ciclina-
Cdk é inicialmente inativo e para que a Cdk se torne ativa, precisa ser fosforilada. Duas quinases fosforilam a M-Cdk: Uma
fosforila um sítio que inibe a atividade da Cdk, são as CKIs (cyclin kinase inhibitors) a outra fosforila o sítio de ativação da
enzima. Assim, o complexo só se tornará ativo depois de ter o fosfato inibidor removido pela ação de uma fosfatase. A
partir daí, o complexo ciclina-Cdk (ou MPF) se torna ativo e é capaz de catalisar inclusive a ativação dos complexos ainda
inativos. As CKIs atuam sobre uma variedade de complexos CDK- ciclinas controlando a atividade desses complexos e
mecanismo pelo qual elas atuam é dependente de sua concentração e tem como principal função bloquear a fosforilação
de proteínas pela quinase ativadora e parar o ciclo celular. Existem duas classes de CKIs: A Família CIP/KIP (proteína
inibidora de quinase)e a Família INK4 (inibidor de CDK).
Alem da CKIs, existe o Sistema ubiquitina de degradação de proteína que atua na degradação das ciclinas,
permitindo a transição de fases do ciclo. Normalmente, promove a proteólise por meio da adição de cadeias de ubiquitina
às moléculas de ciclina, que são então degradas pelo proteossomo. Eventos mutacionais provocam a perda do sinal para
degradação, levando à estabilização e expressão contínua das ciclinas.
Existe ainda, Fosfatases Específicas que fazem a remoção do fosfato essencial para a ativação do complexo CDK-
ciclina ou a adição de mais um fosfato também bloqueando a atividade da quinase.
 CONTROLE EXTERNO DO CICLO CELULAR
Um ponto fundamental para o ciclo celular dar certo é que cada evento só seja iniciado quando for concluída a fase
anterior. Por isso, ao longo do ciclo celular existem diversos pontos de checagem e para passar à etapa seguinte, cada item
da etapa anterior é checado e, se não estiver cumprido, o ciclo celular não avança.
O primeiro ponto de checagem é G1, que é extremamente influenciado pelo meio extracelular, de forma que para
prosseguimento do ciclo é necessário um ambiente favorável, onde haja um aporte de nutrientes necessários para manter
um numero maior de células, alem de um espaço suficiente para a proliferação celular, alem da informação de que devem
se dividir, o que é obtido através de moléculas sinalizadoras (fatores de crescimento) detectados por receptores de
superfície. Alem disso a, a célula precisa crescer para recuperar o volume perdido na divisão anterior, o que depende ainda
da temperatura e pH adequados a realização de processos metabólicos.
O segundo ponto de checagem está em G2, onde o tamanho e o ambiente são novamente conferidos. Entretanto,
o ponto mais importante a ser conferido é se o DNA está total e corretamente duplicado. Nesse ponto, várias anomalias
genéticas, como mutações e deleções, podem ser detectadas e corrigidas, ou as células defeituosas podem ser eliminadas e
uma nesse ponto pode levar ao desenvolvimento de tumores malignos.
A última chance de eliminar uma célula defeituosa é no ponto de checagem da metáfase da divisão celular.
Enquanto todos os cromossomos não estiverem alinhados na placa metafásica, a divisão celular não prossegue para a
anáfase e para a citocinese. Isso visa a garantir que cada célula-filha receberá uma cópia exata do genoma da célula-mãe.
 BIOMOLECULAR DO CICLO CELULAR
EM G1. Após o estímulo de fatores mitogênicos, ocorre elevação dos níveis de ciclina D com fomação do complexo
envolvendo as quinases CDK4 e CDK6. A proteína pRb (proteína do retinoblastoma) controla negativamente o ciclo nesta
etapa. Ela ocorre em uma forma desfosforilada durante os dois primeiros terços da fase G1, antes que o ponto de restrição
seja atingido. Enquanto pRB permanecer desfosforilada, ela restringe o crescimento celular bloqueando a progressão da
célula e evitando que ela ultrapasse o ponto de restrição da fase G1 para a fase S. No início do ciclo, a pRB está ligada a um
fator, o E2F, o que permite que ela não seja fosforilada, evitando assim a continuação do ciclo. Conforme o ciclo avança e a
célula progride rumo à transição G1/S, a pRb é fosforilada pela CDK4 e 6, liberando o fator E2F. O E2F atua como fator de
transcrição, estimulando a transcrição de genes envolvidos na progressão do ciclo celular, entre eles o da ciclina E, além de
genes requeridos para a síntese de nucleotídeos e de DNA polimerase. Além disso, estimula o próprio E2F, em um sistema
de retroalimentação positiva. A pRb é mantida fosforilada nas fases S, G2 e durante a mitose. Apenas após a mitose,
quando os níveis de CDK- ciclina ficam muito reduzidos, ela volta ao seu estado ativo desfosforilada.
A entrada na fase S, vindo de G1, e a progressão de S para G2 dependem também do funcionamento dos
complexos CDK-ciclina. Em G1 tardio, enquanto a expressão da ciclina E aumenta, estimulada pelo fator de transcrição E2F,
os níveis de ciclina D são reduzidos por causa da diminuição da oferta de fatores de crescimento. Conseqüentemente, é
reduzida a concentração dos complexos CDK4,6-ciclina D e aumentam os níveis de CDK2-ciclina E, cuja ativação promove a
entrada da célula na fase S. Os mecanismos exatos envolvidos nesta etapa, entretanto, não são ainda compreendidos. Na
transição G1/S, a ciclina A começa a ser sintetizada, e os complexos CDK2- ciclina A mostram importante função
imediatamente antes da síntese de DNA, fosforilando proteínas específicas envolvidas com as origens de replicação do
DNA. As origens de replicação são regiões na fita de DNA que possuem características incomuns, como seqüências de
nucleotídeos repetidos, que são reconhecidas por um complexo enzimático e atuam como sítio de ligação para essas
enzimas, iniciando o processo de replicação do DNA. Estas proteínas específicas são conhecidas como fatores licenciadores,
os quais ligam-se a determinados pontos da molécula de DNA, permitindo a deselicoidização da estrutura dupla-fita, a fim
de que seja replicada. Os fatores licenciadores acumulam-se durante G1, atuam em S, e são destruídos em G2 para impedir
nova replicação antes da mitose. Como são várias as origens de replicação (ou seja, a duplicação do material genético
ocorre em vários locais simultaneamente), são igualmente importantes nesta fase os pontos de metilação. Eles sinalizam
que determinada seqüência da molécula já replicou, impedindo excesso de material duplicado. Um outro componente é o
complexo mitótico CDK2-ciclina B ou Fator Promotor da Mitose (MPF). Ele permanece inativo durante toda a fase S e
protege a célula de uma divisão antes que ela esteja totalmente pronta para isto.
Em G2, inicia-se a condensação da cromatina e a formação de estruturas bem definidas para que a célula possa
progredir para a mitose. A principal quinase desta fase é a CDK1, que forma complexos tanto com a ciclina B quanto com a
ciclina A. A CDK1 ativa-se quando é fosforilada, depois que isto ocorre, ela fosforila importantes substratos que serão
cruciais na mitose. Além disso, a CDK1 contribui para a regulação do complexo promotor de anáfase. A p53 atua nesse
ponto de checagem inibindo o complexo CDK1-ciclina A. Para a célula progredir para a mitose é necessária a súbita
ativação do complexo CDK2-ciclina B (ou MPF) pela desfosforilação, que ocorre na transição G2/M e resulta na fosforilação
de muitas proteínas necessárias à mitose. Esse complexo é essencial para a entrada e a saída da fase M. Durante G2 e antes
da entrada na fase M, CDK2 liga-se à ciclina B, formando um complexo que é fosforilado, permanecendo inativo. Quando
esse complexo é, por fim, desfosforilado, ocorre sua ativação, e a mitose começa.
 CONCEITOS BASICOS - CARCINOGÊNESE
1. NEOPLASIA – literalmente é o processo de um novo crescimento (neoplasma).
2. HIPERPLASIA – aumento do numero de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando no aumento do seu
volume. Sendo dividida ainda em FISIOLOGICA (Hormonal – aumento da capacidade funcional de um tecido quando
necessário; e compensatória – aumento da massa tecidual após dano ou ressecção parcial) e PATOLOGICA.
3. HIPERTROFIA – se refere ao aumento no tamanho das células, resultando no aumento no tamanho do órgão.
4. ATROFIA – redução do tamanho da célula decorrente de perda de substancia celular.
5. METAPLASIA – alteração reversível na qual um tipo de célula adulta é substituído por outro tipo de célula adulta.
Geralmente relacionada à adaptação dos tecidos ao estresse.
6. ANAPLASIA – É uma proliferação celular desordenada (determinada por processos neoplásicos) com a perda da
diferenciação celular.
7. DISPLASIA – lesões pré-cancerosas epiteliais. É o termo geral usado para designar o surgimento de anomalias durante
o desenvolvimento de um órgão ou tecido corporal, em que ocorre uma proliferação celular anormal, resultando em
células anormais quanto ao tamanho, forma e outros aspectos.
8. CANCER – termo mais comum para todos os tumores malignos; mas acredita-se que sua origem venha do latim para
caranguejo (agarra-se de forma obstinada a qualquer parte de que se apodera).
9. TUMOR – originalmente, edema causado por uma inflamação, porem o termo não-neoplásico de tumor saiu de uso.
10. NEOPLASMA – massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e não é coordenado com os dos tecidos normais
e permite na mesma maneira excessiva após a remoção dos estímulos que lhes deram origem.
11. ONCOLOGIA – estudo dos tumores ou neoplasmas.
 NEOPLASIA BENIGNA E MALIGNA: CONCEITOS, NOMENCLATURA, MORFOLOGIA E
COMPORTAMENTO
Os tumores podem ser classificados de acordo com vários critérios: Pelo comportamento clinico (benignos ou
malignos); pelo aspecto microscópico (critério histomorfológico); pela origem da neoplasia (critério histogenético).
 CONCEITOS E NOMECLATURA
O critério mais usado para dar nome a um tumor é o histomorfológico, no qual a neoplasia é identificada pelo
tecido ou célula que esta gerando. Dessa forma existe algumas regras de nomenclatura importantes, são elas:
1. O sufixo OMA é empregado para designar qualquer neoplasia, benigna ou maligna.
2. A palavra CARCINOMA indica tumor maligno que gera epitélio de revestimento; e quando usada como sufixo, sempre
indica malignidade.
3. A palavra SARCOMA refere-se a uma neoplasia maligna mesenquimal; e quando usado como sufixo, indica tumor
maligno de determinado tecido.
4. A palavra BLASTOMA indica sinônimo de neoplasia; e quando usada como sufixo, indica que o tumor gera estruturas
com características embrionárias.
Na forma mais usual de denominar um tumor, toma-se o NOME da célula, do tecido ou do órgão gerado e
acrescentam-se os SUFIXOS: oma ou sarcoma. Alem desses elementos básicos o nome de um tumor pode conter outros
termos para indicar certas propriedades da lesão ou sua diferenciação; EX: carcinoma epidermóide (o epitélio neoplásico
produz queratina, tendo, portanto, diferenciação semelhante a da epiderme); adenocarcinoma cirroso (o estroma do
tumor é desenvolvido e duro, dando consistência muito firme a lesão.
 TERATOMAS
São tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes que se formam nas gônadas
(testículos ou ovários) e, menos frequentemente, em outras sedes. As células originarias desse tumor podem ser células
embrionárias persistentes ou células germinativas das gônadas, formadas pelo individuo após a maturidade sexual. Sua
provável origem é por fusão pós-meiótica de gametócitos (nas mulheres o teratoma tem padrão XX; nos homens padrão XX
ou XY). Por se originarem de células pluripotentes, os teratomas são constituídos de tecidos de mais de um folheto
embrionário. Sendo que nos benignos, há diferenciação dos tecidos, que formam estruturas organóides variadas (pele e
anexos, ossos, dentes, olho) porem misturados desordenadamente. Nos malignos, a diferenciação é limitada, sendo
observada apenas raros esboços organóides entre as células que sofreram transformação maligna.
 ASPECTOS MORFOLOGICOS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS
 NEOPLASIAS BENIGNAS
Os tumores benignos na maioria das vezes não são grande problemas para seus portadores, porem devido sua
grande frequencia e as conseqüências as quais pode gerar (seja por seu volume, localização ou outras propriedades),
podem provocar vários transtornos (obstrução, compressão, produção menor de substancias) e ate a morte.
As células do tumor benigno são bem diferenciadas e podem ser indistinguíveis das células normais
correspondentes, de forma que o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. Alem disso, as células desses tumores
crescem unidas entre si, não infiltrando tecidos vizinhos (crescimento expansivo) e geralmente, forma-se uma cápsula
fibrosa em torno do tumores, resultante da compressão do estroma adjacente, dessa forma, a neoplasia fica mais ou
menos bem delimitada, podendo ser completamente removida cirurgicamente, e geralmente não recidivam após
recessão cirúrgica. A taxa de divisão das células desse tumor é pequena, e em geral o crescimento desse é lento,
permitindo assim o desenvolvimento adequado de vasos sanguíneos assegurando uma boa nutrição as células, dessa
forma não é comum ocorrer degenerações, necroses e hemorragias e por isso (e pelo fato de não infiltrar ou destruir
tecidos vizinhos) o tumor benigno não leva a ulceração. Alem disso, não comprometem a nutrição do hospedeiro e nem
produzem substancias que podem produzir anemia ou caquexia.
OBS) HÁ EXCEÇÕES A REGRA. Tumores que recidivam após cirurgia (adenomas pleomórficos das glândulas salivares); que
não se disseminam espontaneamente, mas podem ser levadas a distancia (cistadenomas papilíferos do ovário); e podem
ate mesmo levar a morte (adenomas secretores de substancias importantes para homeostase).
 NEOPLASIAS MALIGNAS
O câncer afeta grande parcela da população mundial e é uma das principais causa de morte. Apesar da redução de
mortes por determinados tipos de câncer, a taxa de mortalidade global por essa doença tem aumentado drasticamente nas
ultimas décadas.
Os tumores malignos possuem a taxa de multiplicação elevada, dessa forma seu crescimento é rápido, o que não
acontece com os vasos sanguíneos e estroma, que se desenvolvem lentamente, alem disso essas células possuem
crescimento infiltrativo e comumente invadem os tecidos e estruturas vizinhas, resultando muitas vezes em hemorragias,
necroses e ulcerações freqüentes nessas neoplasias. Em geral, as células cancerosas são mais volumosas que as normais,
devido ao aumento do núcleo (relação núcleo citoplasma), alem de alterações no citoplasma, variando a forma e o
volume das células (pleomorfismo); possuem uma cromatina irregular e mais compacta (hipercromasia nuclear), podendo
existir células bi ou multinucleadas, com figuras de mitose freqüentes; anomalias cromossômicas são freqüentes
(aumento do numero de cromossomos); é comum ocorrer hipercelularidade (aumento do numero de células por área
ocupada); ocorre perda da diferenciação celular (Anaplasia), onde as células possuem grau de diferenciação variável
(desde células bem diferenciadas ate anaplásicas); apresentam freqüentes atipias celulares e arquiteturais; como são
menos aderentes entre si, as células cancerosas podem se movimentar e infiltrar tecidos adjacentes, o que somado ao
crescimento infiltrativo torna os limites das estruturas adjacentes pouco definidos, dificultando ainda mais a remoção
cirúrgica, que muitas das vezes exige a retirada de tecidos adjacentes aparentemente normais para que seja retirada todas
as células neoplásicas (margem de segurança). Em muitos casos, em torno da lesão principal existem ilhotas ou cordões
de células que proliferam e podem dar origem a novos tumores (METÁSTASE), alem de alto índice de recidivas.
a sua remoção cirúrgica.
 OUTROS ASPECTOS MORFOLOGICOS
Os tumores sólidos se apresentam macroscopicamente de 4 tipos, cujo conhecimento é útil para diagnostico
anatômico, por imagens e clinico, são eles:
1. NODULAR. O tumor forma uma massa expansiva, de tendência esférica. Visto em tumores benignos e malignos de
órgãos compactos.
2. VEGETANTE. Forma-se uma massa de crescimento exofítico (com projeções teciduais), que pode assumir vários tipos
(poliposo, papilomatoso ou em couve-flor), essas neoplasias tendem a ulcerar-se precocemente. É encontrado em
tumores benignos ou malignos que crescem em superfície (pele e mucosas).
3. INFILTRATIVO. Praticamente exclusivo de tumores malignos, pois embora em todos os cânceres haja infiltração de
tecido vizinho, esse tipo refere-se ao aspecto predominante da lesão, onde ocorre infiltração maciça da região
acometida, mas sem formar nódulos ou vegetações, resultando em um órgão espessado, porem menos deformado.
Quando acomete órgãos ocos, principalmente quando é do tipo anular, provoca estenose. Variações do infiltrativo:
3.1. CIRROSO. Câncer na qual há produção de grande quantidade de estroma conjuntivo. CA de mama.
3.2. Ulcerado. É aquele que sofre ulceração precoce, sendo quase exclusivo de neoplasia maligna. A lesão cresce
infiltrando os tecidos adjacentes e ulcera-se no centro, formando uma cratera de bases endurecidas, elevadas e
irregulares.
OBS) Em muitos casos, principalmente nos tumores malignos, observa-se combinações desses tipos, porem com o avanço
da medicina e o diagnostico cada vez mais precoce, esses estão sendo detectados cada vez mais precoces quando esses
padrões macroscópicos clássicos podem não ser evidentes.
Todo tumor é formado por dois componentes: as células neoplásicas propriamente ditas e o estroma conjuntivo-
vascular, a medida que a lesão cresce surge o componente estromático (a partir de 1-2 mm que forma-se vasos sanguíneos
– angiogênese). As neoplasias, por sua vez, não possuem inervação e a dor causada por elas é devido a infiltração ou
compressão de terminações nervosas existentes nos tecidos vizinhos.
 CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS
A historia natural dos tumores malignos pode ser dividida em 4 fases: alteração maligna na célula alvo
(transformação); crescimento das células transformadas; invasão local; metástase a distancia. A diferença entre tumores
malignos e benignos esta nas características de: diferenciação e Anaplasia, taxa de crescimento, invasão local e metástases.
Na grande maioria das vezes é possível diferenciá-los morfologicamente, porem alguns fogem essa categorização,
possuindo comportamentos extremamente opostos ao que sua morfologia indica.
 DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA
Diferenciação se refere à extensão com que células neoplásicas lembram células normais, comparáveis tanto
morfologicamente quanto funcionalmente, ou seja, são células que parecem células normais maduras do tecido de origem;
e a falta de diferenciação é referente à Anaplasia, ou seja, são células com aspecto primitivo. E é justamente essa Anaplasia
responsável por inúmeras alterações morfológicas presentes nas neoplasias malignas.
 TAXA DE CRESCIMENTO
Um fator crucial na biologia do tumor é compreender os fatores que influenciam na taxa de crescimento dos
tumores. Essa é influenciada por basicamente 3 fatores: o tempo de duplicação das células tumorais; a fração das células
tumorais que se encontram em divisão celular; e a taxa com que as células são eliminadas e perdidas na lesão crescente.
Como os controles do ciclo celular estão desregulados, as células tumorais podem ser levadas para o ciclo mais
rapidamente e sem restrições, porém as células neoplásicas em divisão não completam o ciclo celular mais rapidamente
que as normais, sendo o tempo para as primeiras maior ou igual do que as células normais correspondentes, dessa forma o
crescimento tumoral não é comumente associado a diminuição do tempo de ciclo celular. Estudos mostram que durante a
fase inicial de crescimento do tumor, a grande maioria das células transformadas se encontra em divisão celular, de forma
que com o tempo, quando o tumor já é clinicamente detectável, a maioria das células já não se apresenta em divisão
celular; e mesmo em tumores de rápida taxa de crescimento a quantidade de células em divisão dentre as demais é de
apenas 20%.
Dessa forma, o crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que crescem são determinadas por um excesso
de produção celular em relação a perda celular. Em tumores onde a taxa de crescimento o desequilíbrio dessa relação é
grande, resultando num crescimento mais rápido do que aqueles que a produção ultrapassa minimamente a perda celular.
Então entende-se que: para que um tumor cresça, a taxa de proliferação deve superar a taxa de apoptose; a fração de
crescimento de um tumor (quantidade de células em divisão em relação ao total) influencia diretamente a sua
susceptibilidade a quimioterapia. Como a maioria dos antineoplásicos atuam sobre as células em ciclo celular, quanto
menor a fração de crescimento menor as células menor numero de célula tumorais atingidas; dessa forma como opção de
tratamento induz-se primeiramente a passagem das células de G0 a G1 através da redução da massa tumoral, seja por
cirurgia ou radioterapia.
Em geral, a taxa de crescimento tumoral se correlaciona com a diferenciação, de forma que as neoplasias malignas
possuem um crescimento mais rápido que as benignas. Salvo algumas exceções, onde o inverso ocorre; alem disso a taxa
de crescimento nos mesmos pode não ser constante, sendo afetada por diversos fatores, como estimulo hormonal,
adequação do suporte sanguíneo e outras influencias desconhecidas.
 INVASÃO LOCAL
O crescimento dos tumores é acompanhado por uma infiltração, invasão e destruição progressiva do tecido
adjacente. Em geral, a maioria dos tumores malignos é invasiva, do qual se espera que penetrem as paredes de tecidos e
órgãos adjacentes ou ultrapassem superfícies próximas. É justamente essa característica de invasividade, e de formação de
metástase a distancia a característica mais segura que distingue tumores malignos de benignos.
OBS) alguns tumores parecem evoluir de um estagio pré-invasivo, chamado carcinoma in situ. Isso ocorre nos tumores da
pele, de mama, entre outros. Os tumores epiteliais in situ mostram características de malignidade sem invasão da
membrana basal, sendo considerados uma etapa anterior ao câncer invasivo e com o tempo a maioria torna-se invasivo.
 METÁSTASE
Metástase (do grego, mudança de lugar) é a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem
continuidade entre as duas. É um processo complexo que depende de inúmeras interações entre células malignas e
componentes dos tecidos normais do hospedeiro, principalmente estroma. Sua formação envolve: destacamento das
células da massa tumoral original, deslocamentos dessas através da matriz extracelular, invasão de vasos (linfáticos ou
sanguíneos), sobrevivência na circulação, adesão ao endotélio vascular do órgão que ira se instalar, saída dos vasos nesse
órgão, proliferação no órgão invadido e indução de vasos para suprimento sanguíneo. Processo esse dependente de
alterações na expressão de vários genes e de sinais gerados no estroma não só do tumor mais do órgão receptor.
1. DESTACACAMENTO. Ocorre principalmente porque há diminuição das ligações entre moléculas de adesão
(principalmente caderinas) e devido a existência de células anaplásicas, formando-se menos estruturas de adesão.
2. DESLOCAMENTO. Se faz pelos mesmos mecanismos utilizados por células normais para se deslocarem; após se
destacarem essas células adquirem fenótipo de células moveis, inclusive a emissão de pseudópodes. O deslocamento
dessas células é facilitado pela destruição da matriz extracelular (MEC). Alem disso, essa migração através dos tecidos
 ou da parede vascular, depende também de diversos fatores relacionados a constituição da MEC (principalmente
fibronectina) e da membrana basal (principalmente laminina); nos tumores há correlação entro o numero de
receptores de laminina por célula maligna e sua capacidade de originar metástases, ao lado disso, os receptores de
lamininas nas células malignas são mais numerosos e estão presentes em toda a superfície celular. Alem de receptores
para laminina, as células malignas possuem também integrinas, que atuam como receptores para vários componentes
da MEC (fibronectina, etc).
3. LOCOMOCAO. É orientada por fatores quimiotáticos originados da própria célula cancerosa, no estroma (a partir da
degradação de componentes da matriz) e em células do estroma (fibroblastos e células de defesa que produzem
quimiocinas diversas).
4. INVASÃO DOS VASOS SANGUÍNEOS OU LINFÁTICOS. É devido a propriedade das células malignas de destruir a matriz e
de se locomover, possibilitando vences a membrana basal dos vasos (principalmente vênulas e capilares) e entrar na
luz. A produção de quimiocinas por células endoteliais tem efeito quimiotático na invasão celular.
5. EVASAO DOS MECANISMOS DE DEFESA INATOS E ADAPTATIVOS. Caindo na circulação os subclones que conseguem
evadir tais mecanismos de defesa, sobrevivem e têm chance de alcançar o órgão-alvo.
6. ADERÊNCIA DAS CÉLULAS. As células cancerosas aderem ao endotélio vascular do órgão onde a metástase vai se
formar através dos mesmos mecanismos de aderência leucocitária na inflamação, ou seja, através da expressão de
proteínas que permitam a adesão as selectinas do endotélio.
7. DIAPEDESE. Depende da ação de agentes quimiotáticos produzidos no órgão-alvo ou no próprio endotélio dos vasos.
8. CRESCIMENTO SECUNDÁRIO. Uma vez atravessada a parede vascular as células necessitam continuar a atividade
proliferativa para formar uma nova colônia; e para isso é necessários fatores de crescimento existentes no órgão-alvo e
da capacidade da célula neoplásica de induzir angiogênese (que nos tumores se faz pelos mesmos mecanismos de
cicatrização de feridas e nas inflamações, ou seja, através da liberação de fatores que atuam nos capilares vizinhos
induzindo sua proliferação, migração e diferenciação em novos capilares).
Observa-se então que são múltiplas alterações genômicas que devem ocorrer para permitir a expressão de uma
célula metastática, demonstrando que o tumor, mesmo sendo de origem monoclonal, possui vários subclones distintos,
dos quais muitos entram em apoptose, outros em G0, outros não completam o ciclo celular, ou adquirem capacidade de
invadir tecidos ou metastatizar. A expressão de certos genes para metástases pode favorecer o aparecimento dessas e
explicar porque dentro de um mesmo tumor há clones com potencial metastático diferente. Por outro lado, a supressão
funcional de outros genes por deleção, mutação inativadora ou silenciamento epigenético, também pode favorecê-las.
Existe ainda genes identificados por seu potencial antimetastático e cuja deleção se associa ao fenótipo metastatizante, são
os genes nme.
 EPIDEMIOLOGIA DO CANCER