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AULA 6-INFLAMAÇÃO AGUDA E REPARO TECIDUAL respostas do organismo a agressões

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INFLAMAÇÃO E REPARO TECIDUAL
1 - INTRODUÇÃO Assim como vários estímulos exógenos e endógenos são capazes de gerar agressão celular, os mesmos podem também provocar uma reação complexa no tecido conjuntivo vascularizado denominada inflamação . A inflamação pode ser definida como uma resposta vascular e celular dos tecidos vivos à agressão (microrganismos, agressões físicas e químicas, como traumas, irradiações, calor, frio e toxinas). Sufixo ITE A principal característica do processo inflamatório é a reação dos vasos sanguíneos, que conduz a um acúmulo de líquido e leucócitos no tecido extravascular. A inflamação atua no sentido de destruir, diluir ou bloquear o agente agressor, mas por sua vez, desencadeia uma série de eventos que, na medida do possível, cicatrizam e reconstituem o tecido lesado. A reparação inicia-se durante as fases iniciais da inflamação e, em geral, só é concluída após a neutralização da influência agressora. A inflamação é fundamentalmente uma resposta de proteção, cujo objetivo em ultima instância, é livrar o organismo tanto da causa inicial da agressão celular quanto das conseqüências desta agressão (células e tecidos necróticos). Portanto, a resposta inflamatória está estreitamente entrelaçada com o processo de reparação tecidual. O tecido agredido é substituído pela regeneração das células parenquimatosas nativas ou pelo preenchimento do defeito por tecido fibroblástico (formação de cicatriz) ou, mais comumente, por uma combinação destes dois processos. A resposta inflamatória ocorre no tecido conjuntivo vascularizado, inclusive no plasma, nas células circulantes, nos vasos sanguíneos e nos componentes extravasculares do tecido conjuntivo (Figura 17). As células circulantes incluem neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. As células do tecido conjuntivo são os mastócitos, que circundam intimamente os vasos sangüíneos; os fibroblastos do tecido conjuntivo; e macrófagos e linfócitos residentes ocasionais. A matriz extracelular (MEC), consiste em proteínas fibrosas estruturais (colágeno, elastina), em glicoproteínas adesivas (fibronectina, laminina, colágeno não fibrilar, entactina, tenascina e outras) e em proteoglicanos.

 

 

   

 

 

 

 

56

   

A inflamação é dividida em dois padrões : agudo e crônico AGUDA: Duração relativamente curta (minutos, horas ou 1 a 2 dias) e suas principais características são a exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas (edema) e a emigração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. CRÔNICA: Duração maior (dias, meses, anos) e associa-se com a presença de linfócitos, macrófagos e com a proliferação de vasos sangüíneos e de tecido conjuntivo.

 

  As respostas vascular e celular, tanto da inflamação aguda quanto da crônica, são mediadas por fatores químicos derivados do plasma ou de células e desencadeadas pelo estímulo inflamatório.   SINAIS CARDEAIS : rubor, tumor, calor, dolor (vermelhidão, aumento de volume, calor e dor) e perda da função. 1.
2.

4.

calor rubor ⇒ vasodilatação 3. tumor ⇒ ↑↑permeabilidade vascular : extravasamento de células e fluido dor ⇒ mediadores químicos (bradicininas e prostaglandinas) compressões de terminações nervosas 5. perda da função

57

2

- INFLAMAÇÃO AGUDA   A inflamação aguda é a resposta imediata e inicial a um agente agressor e compreende três componentes principais: (1) alterações no calibre vascular, que conduzem a um aumento no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na microvascularização, que permitem a saída de proteínas plasmáticas e leucócitos da circulação; e (3) emigração de leucócitos da microcirculação agressão. seu acúmulo nos focos de

 

EXSUDAÇÃO : Extravasamento de líquidos, proteínas e células sangüíneas a partir do sistema vascular para o tecido intersticial ou para as cavidades corporais. Exsudato: líqudo inflamatório extravascular com concentração protêica elevada, grande quantidade de restos celulares e gravidade específica superior a 1,020. Transudato: líquido com teor protêico baixo, composto por albumina e gravidade específica inferior a 1,012. Trata-se de um ultrafiltrado de plasma sanguíneo e decorre de um desequilíbrio hidrostático através do endotélio vascular. EDEMA: excesso de líquido no interstício ou cavidades serosas, pode corresponder a um exsudato ou transudato PUS ou exsudato purulento: exsudato inflamatório rico em leucócitos (neutrófilos) e em restos celulares parenquimatosos.

  FUNÇÕES DO EXSUDATO INFLAMATÓRIO: Exsudato Função diluir Líquido soro plasma localizar Método edema fibrina anticorpo fagocitose imun. celular lise lise , fagocitose

destruir remover

Células: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos (plasmócitos) monócitos (macrófago, cél. epitelióide, cél. gigante)

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  Muitos dos sinais clínicos locais da inflamação aguda são induzidos por:
1. 2.

alterações vasculares (alteração do fluxo e edema) alterações celulares (exsudação de leucócitos)

2.1

- ALTERAÇÕES VASCULARES
2.1.1

– Alterações do fluxo e do calibre vasculares

  Iniciam-se muito precocemente após a agressão e desenvolvem-se em velocidades variáveis, na dependência da gravidade da agressão. As alterações se processam na seguinte ordem:
(1)

Vasodilatação das arteríolas (Figura 18), seguida por abertura de novos leitos capilares na região, levando à um aumento do fluxo sanguíneo na região (calor e rubor) ; sua duração depende do estímulo e é seguida pelo próximo evento: Lentificação da circulação, desencadeada pelo aumento da permeabilidade da microcirculação, que despeja líquido rico em proteínas nos tecidos extravasculares. Isto resulta na [ ] de hemácias nos pequenos vasos e em um aumento da viscosidade sangüínea, refletidos pela presença de pequenos vasos sangüíneos repletos de hemácias (estase) ¥ hemoconcentração Marginação leucocitária. À medida que a estase se desenvolve, observa-se uma orientação periférica dos leucócitos (neutrófilos), ao longo do endotélio vascular. Os leucócitos, em seguida, aderem ao endotélio e pouco depois, migram através da parede vascular para o tecido intersticial.

(2)

(3)

  A duração é variável

estímulos leves : 15 a 30 minutos estímulos severos : poucos minutos

59

2.1.2 – Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular)
 

O aumento da permeabilidade vascular, que leva ao escape de um líquido rico em proteína (exsudato) para o interstício, é a marca registrada da inflamação aguda. A perda de líquido rico em proteína a partir do plasma reduz a pressão osmótica intravascular e aumenta a pressão osmótica do líquido intersticial. Este fenômeno, associado ao aumento da pressão hidrostática secundário à vasodilatação, leva a uma acentuada fuga de líquidos e a seu acúmulo no tecido intersticial. Este aumento final no líquido extravascular é o edema.

 

PLASMA : extravasamento de líquido rico em proteína


↓↓ P. Osm. Intravascular e ↑↑ P. Osm. Líq. Intersticial

+

↑↑ P. hidrostática ( vasodiltação )


Fuga e acúmulo de líquidos no tecido intersticial

EDEMA

No mínimo cinco mecanismos (Figura 19) estão envolvidos na permeabilidade vascular:
 

(1) Contração da célula endotelial, levando à formação de junções intercelulares alongadas ou lacunas (“gaps”) intercelulares. (2) Reorganização citoesquelética e juncional (retração endotelial). (3) Agressão endotelial direta, que resulta em necrose e descolamento das células endoteliais. (4) Agressão endotelial mediada por leucócitos. (5) Extravasamento a partir de capilares em regeneração.

60

MECANISMOS DE EXTRAVASAMENTO VASCULAR

Fig. 19 Diagrama representativo dos cinco mecanismos de aumento da permeabilidade vascular na inflamação.

61

G PADRÕES OU TIPOS DE AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR: (1) Resposta imediata transitória   Inicia-se logo após a injúria : pico: 5 – 10 minutos e termina: 15 – 30 minutos   Mediadores químicos: histamina e outros  Aumento de permeabilidade: - exclusivamente em vênulas de pequeno ou médio calibre - contração das células endoteliais (“gaps”)  Resposta inibida por anti-histamínicos  Exemplos: picadas de insetos (2) Resposta imediata persistente Associada a necrose das células endoteliais ¡ lesão direta do endotélio  Inicia-se logo após a injúria e mantida por várias horas, até que vasos lesados sofram trombose ou reparação   Todos os vasos da microcirculação são atingidos: vênulas, capilares e arteríolas   Exemplos: agressões necrotizantes, queimaduras graves e infecções bacterianas
 

(3) Resposta retardada Inicia-se tardiamente (2 a 12 horas após a injúria)   Envolve vênulas e capilares   Extravasamento intercelular, sem contração endotelial   Exemplos: exposição solar ¡ queimaduras Radiação X ou ultravioleta Toxinas bacterianas
 

• Principal conseqüência clínica das alterações da permeabilidade vascular → Edema • Maioria reações inflamatórias ⇒ sobreposição das respostas • Diferentes mediadores químicos podem ser ativados em fases consecutivas da resposta inflamatória Ex: histamina → bradicinina → prostaglandinas

62

2.2

- EVENTOS CELULARES – Marginação leucocitária (Diapedese leucocitária)

2.2.1

  Funções cruciais da inflamação : levar leucócitos à região agredida, já que eles ingerem agentes ofensores, destroem bactérias e degradam o tecido necrótico e antígenos estranhos. Por outro lado, os leucócitos também podem prolongar a inflamação e induzir lesão tecidual mediante a liberação de enzimas, mediadores químicos e de radicais livres.
 

A seqüência de eventos na jornada dos leucócitos da luz do vaso para o tecido intersticial, denominada de extravasamento, pode ser dividida nas seguintes etapas (Figura 20): 1. Intraluminais: marginação, rolagem e adesão; 2. Transmigração através do endotélio (DIAPEDESE) 3. Migração nos tecidos intersticiais na direção do estímulo quimiotático

63

(A) Marginação leucocitária: -

fluxo normal de sangue: leucócitos fluxo axial ou central ↓↓fluxo (estase) : leucócitos entram em contato com endotélio

(B) Aderência leucocitária:
-

-

interações específicas entre moléculas de adesão presentes na superfície dos leucócitos e células endoteliais. afetada por mediadores químicos, por aumentar ou alterar a expressão das moléculas de adesão

(C)

Emigração : saída de leucócitos dos vasos sangüíneos para os tecidos periféricos inserção de pseudópodos nas junções intercelulares: leucócitos posicionam-se entre célula endotelial e membrana basal. Por fim atravessa a membrana basal e localiza-se no espaço extravascular. neutrófilos, monócitos, linfócitos, eosinófilos e basófilos : mesmo trajeto hemáceas saem por movimento passivo ou nas injúrias severas O tipo de leucócito que emigra varia com a idade da lesão inflamatória e o tipo de estímulo. Maioria das reações agudas: predomínio de neutrófilos no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, mas são substituídos em 24 a 48 horas por monócitos

-

Neutrófilos tem sobrevida curta, desintegram-se e desaparecem após 24 a 48 horas, enquanto os monócitos sobrevivem por mais tempo. Neutrófilos apresentam velocidade de migração maior que monócitos. Emigração de monócitos é mantida após o término da emigração de neutrófilos. * EXCEÇÕES:
-

- infecções por Pseudomonas: neutrófilos ( 2 a 4 dias ) infecções virais: linfócitos são primeiras células reações de hipersensibilidade: eosinófilos
-

64

(D)

Quimiotaxia e ativação leucocitária:
-

Migração unidirecional das células à região da agressão orientada através de um gradiente químico. Substâncias exógenas quimioatratores: e endógenas podem atuar como

-

Exógenos: produtos bacterianos Endógenos componentes do sistema complemento (C5a) produtos da via lipoxigenase (LTB4) Citocinas

-

Os leucócitos reconhecem os quimioatratores por meio de receptores específicos presentes na superfície da membrana ⇒ interação ⇒ eventos bioquímicos ⇒ locomoção dos leucócitos por meio de pseudópodos (actina-miosina) Agentes quimiotáticos para neutrófilos Agentes quimiotáticos para monócitos prod. bacterianos C5a e LTB4 - C5a - fibrinopeptídeos - prot. catiônicas de Ne - linfocinas - fatores de crescimento derivados de plaquetas - fragmentos de colágeno e fibronectina

-

2.2.2  

– Fagocitose

A fagocitose e a liberação de enzimas por macrófagos e neutrófilos constituem dois benefícios do acúmulo de leucócitos no foco inflamatório. A fagocitose envolve três etapas distintas, porém inter-relacionadas:
1.

 

Reconhecimento e acoplamento da partícula a ser ingerida pelo leucócito Englobamento e formação do vacúolo fagocitário Destruição ou degradação do material ingerido

2. 3.

65

1. Reconhecimento e acoplamento
   

Os microrganismos são reconhecidos pelas opsoninas. Opsoninas: substâncias presentes no soro que facilitam o reconhecimento do antígeno : IgG (fragmento C e C3b)

2. Englobamento
 

Ocorre por extensões do citoplasma (pseudópodos) em torno do objeto a ser englobado. Terminam por envolver completamente a partícula, dentro de um fagossomo criado pela membrana citoplasmática da célula. A membrana do vacúolo fagocitário funde-se a membrana de um lisossomo (fagolisossomo) ⇒ digestão enzimática

 

 

66

3.

Destruição ou degradação   Dois mecanismos bactericidas: (a) DEPENDENTE DE OXIGÊNIO (b) INDEPENDENTE DE OXIGÊNIO (A) MECANISMO DEPENDENTE DE OXIGÊNIO:
-

morte dependente de MPO morte independente de MPO

 

A fagocitose estimula o consumo de oxigênio e a geração de metabólitos (RL) ⇒ H2O2 ⇒ destruição das bactérias por 2 mecanismos:

1. morte dependente de mieloperoxidase (MPO) ⇓ Ocorre quando a quantidade de H2O2 é insuficiente e granulações azurofílicas de neutrófilos ⇒ enzima mieoloperoxidase (MPO) que na • presença de haletos ( Cl - ), converte o H2O2 a HOCl ⇒ agente antibacteriano que destrói bactérias mediante halogenação ou oxidação das proteínas e lipídeos.   mecanismo semelhante fungos, vírus, protozoários e helmintos 2. morte independente da mieloperoxidase ⇓ Ocorre quando leucócitos são deficientes de MPO, e são capazes de exterminar bactérias mediante a formação de superóxido, radicais hidroxila e oxigênios isolados. (B) MECANISMO INDEPENDENTE DE OXIGÊNIO: A destruição pode ocorrer por substâncias presentes nas granulações leucocitárias:
-

 

Proteínas bactericidas por aumento de permeabilidade (BAP) Lisosima : destruição da parede bacteriana Proteína básica principal (MBP): presente nos eosinófilos, atividade bactericida limitada, citotóxica para parasitos.
  

67

RESUMO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA Os fenômenos vasculares da inflamação aguda caracterizam-se pelo aumento do fluxo sanguíneo para a região agredida, que resulta basicamente da dilataçào arteriolar e da abertura dos leitos capilares. O aumento da permeabilidade vascular leva ao acúmulo de um líquido extravascular, rico em proteínas, que constitui o exsudato. As proteínas plasmáticas deixam os vasos através de junções endoteliais alargadas das vênulas ou em virtude de agressão endotelial direta. Os leucócitos, que de início correspondem predominantemente a neutrófilos, aderem ao endotélio através de moléculas de adesão, migram pelo endotélio e atingem a região da agressão sob influência de agentes quimiotáticos. Em seguida ocorre a fagocitose do agente agressor, que pode conduzir à destruição do microrganismo. Durante a quimiotaxia e fagocitose, leucócitos ativados podem liberar metabólitos tóxcos e proteases para o meio extracelular e causar lesão tecidual.

3

- MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
 

Os mediadores originam-se no plasma e nas células (Figura 21).

68

 

Os mediadores do plasma são encontrados no plasma sob a forma de precurssores a serem ativados, para que expressem suas propriedades biológicas. Os mediadores derivados de células normalmente ficam seqüestrados nas granulações intracelulares ( histamina: mastócitos ) e precisam ser secretados ou sintetizados de novo como resposta a um estímulo. As principais fontes celulares são as plaquetas, os neutrófilos, os monócitos/macrófagos e os mastócitos. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biológica inicialmente através da ligação a receptores específicos em células-alvo, outros apresentam atividade enzimática direta (proteases lisossomais) ou atuam como mediadores de uma lesão oxidativa direta (metabólitos do oxigênio). Uma vez ativados e liberados da célula, a maioria dos mediadores tem uma curta duração, são rapidamente degradados, inativados por enzimas ou são eliminados ou inibidos. A maioria dos mediadores tem efeitos nocivos.

 

 

 

 

RESUMO DOS MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA A figura 22, resume as principais atuações dos mediadores mais importantes e a figura 23 mostra alguns mediadores relevantes in vivo. A histamina, as anafilatoxinas (C3a e C5a), as cininas, os leucotrienos C, D e E e o PAF, quase certamente estão envolvidos no aumento de permeabilidade vascular, pelo menos no início da evolução da inflamação. Na quimiotaxia, os protagonistas mais prováveis são o fragmento C5a do complemento, os produtos de lipoxigenase (LTB4) e outros lipídeos quimiotáticos. Além disso, não se pode negar o importante papel das prostaglandinas na vasodilatação, na dor, na febre e na potencialização do edema. A IL-1 e o TNF estão envolvidos com interações endoteliais-leucocitárias e com reações de fase aguda. Os produtos lisossômicos e os radicais derivados do oxigênio são prováveis candidatos a causadores de destruição tecidual subseqüente. O óxido nítrico está envolvido na vasodilatação e na citotoxicidade.

69

Figura 22 – RESUMO DOS MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO AGUDA VASODILATAÇÃO Prostaglandinas, óxido nítrico AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR Aminas vasoativas, Bradicinina C3a e C5a (através da liberação de aminas) Leucotrienos C4, D4 e E4 e PAF QUIMIOTAXIA, ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA C5a e leucotrieno B4 Produtos bacterianos e citocinas (IL-8) FEBRE IL-1, IL-6, TNF e prostaglandinas DOR Prostaglandinas, bradicinina LESÃO TECIDUAL Enzimas lisossômicas de neutrófilos e macrófagos Metabólitos do oxigênio Óxido nítrico Figura 23 - MEDIADORES MAIS PROVÁVEIS NA INFLAMAÇÃO

70

4

– DESENLACE DA INFLAMAÇÃO AGUDA
 

Muito embora as modificações hemodinâmicas da permeabilidade e dos leucócitos tenham sido descritas seqüencialmente e possam ser desencadeadas nessa ordem, todos estes fenômenos na reação desenvolvida à agressão são concomitantes. Muitas variáveis são capazes de modificar este processo básico, inclusive a natureza e a intensidade da agressão, a região e o tecido afetados e a capacidade geral de resposta do hospedeiro. A inflamação aguda pode apresentar um dentre quatro desenlaces (Figura 24) :

 

 

4.1

– Resolução completa
 

É o desenlace habitual quando a agressão é limitada e de curta duração, ou quando ocorre um grau pequeno de destruição tecidual. Ocorre neutralização dos mediadores químicos e um posterior retorno à normalidade da permeabilidade vascular, a cessação da infiltração leucocitária e, finalmente, a remoção do líquido de edema e proteínas, leucócitos, corpos estranhos e restos necróticos.

 

4.2

- Cura por substituição por tecido conjuntivo (fibrose)
 

Ocorre quando o grau de destruição tecidual é significativo, quando a agressão incidir sobre tecidos que não se regenerem ou quando existir uma exsudação fibrinosa abundante. Organização : ocorre quando o exsudato fibrinoso no tecido ou cavidades serosas (pleura / peritôneo) não é absorvido adequadamente e o tecido conjuntivo cresce na região do exsudato, convertendo-a em uma massa de tecido fibroso.

 

71

4.3 - Formação de abscesso
 

Ocorre especialmente nas infecções por organismos piogênicos.

4.4

- Progressão para inflamação crônica
 

A transição da inflamação aguda para crônica ocorre quando não é possível resolver a resposta inflamatória aguda, seja pela persistência do agente agressor ou por alguma interferência no processo normal de cura.

ROTEIRO DE ESTUDO
1. 2. 3. 4. 5.

6.
7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Defina inflamação e cite sua principal característica. Cite a etiologia das inflamações e seu principal objetivo. Cite os componentes ativos do processo inflamatório. Quais os sinais cardeais da inflamação e porque eles ocorrem ? Defina inflamação aguda e cite seus componentes principais. Diferencie exsudato / transudato. Defina pus. Explique a patogenia do edema na inflamação aguda. Explique os mecanismos envolvidos na permeabilidade vascular da inflamação aguda. O que é uma resposta imediata transitória ? Que eventos celulares acontecem na inflamação aguda ? Qual a função dos leucócitos na inflamação aguda ? O que é diapedese ? Porque na maioria das inflamações agudas, ocorre o predomínio de neutrófilos no infiltrado inflamatório ? O que é Quimiotaxia ? Cite e explique as três etapas da fagocitose. O que são mediadores químicos e como eles desempenham suas funções ? De que maneiras ocorre o desenlace das inflamações agudas ? Quais as conseqüências para o organismo, quando a inflamação aguda entra em processo de resolução completa ? Quando ocorre a transição da inflamação aguda para crônica ?

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