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INFLAMAÇÃO E REPARO TECIDUAL

1 - INTRODUÇÃO

➔ Assim como vários estímulos exógenos e endógenos são capazes de gerar


agressão celular, os mesmos podem também provocar uma reação complexa no
tecido conjuntivo vascularizado denominada inflamação .

➔ A inflamação pode ser definida como uma resposta vascular e celular dos tecidos
vivos à agressão (microrganismos, agressões físicas e químicas, como traumas,
irradiações, calor, frio e toxinas).

➔ Sufixo ITE

➔ A principal característica do processo inflamatório é a reação dos vasos


sanguíneos, que conduz a um acúmulo de líquido e leucócitos no tecido
extravascular.

➔ A inflamação atua no sentido de destruir, diluir ou bloquear o agente agressor,


mas por sua vez, desencadeia uma série de eventos que, na medida do possível,
cicatrizam e reconstituem o tecido lesado. A reparação inicia-se durante as fases
iniciais da inflamação e, em geral, só é concluída após a neutralização da
influência agressora.

➔ A inflamação é fundamentalmente uma resposta de proteção, cujo objetivo em


ultima instância, é livrar o organismo tanto da causa inicial da agressão celular
quanto das conseqüências desta agressão (células e tecidos necróticos). Portanto,
a resposta inflamatória está estreitamente entrelaçada com o processo de
reparação tecidual.

➔ O tecido agredido é substituído pela regeneração das células parenquimatosas


nativas ou pelo preenchimento do defeito por tecido fibroblástico (formação de
cicatriz) ou, mais comumente, por uma combinação destes dois processos.

➔ A resposta inflamatória ocorre no tecido conjuntivo vascularizado, inclusive no


plasma, nas células circulantes, nos vasos sanguíneos e nos componentes
extravasculares do tecido conjuntivo (Figura 17).

As células circulantes incluem neutrófilos, monócitos,


eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas.

As células do tecido conjuntivo são os mastócitos, que


circundam intimamente os vasos sangüíneos; os fibroblastos
do tecido conjuntivo; e macrófagos e linfócitos residentes
ocasionais.

A matriz extracelular (MEC), consiste em proteínas fibrosas


estruturais (colágeno, elastina), em glicoproteínas adesivas
(fibronectina, laminina, colágeno não fibrilar, entactina,
tenascina e outras) e em proteoglicanos.
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➔ A inflamação é dividida em dois padrões : agudo e crônico

➔ AGUDA: Duração relativamente curta (minutos, horas ou 1 a 2 dias) e suas


principais características são a exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas
(edema) e a emigração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos.

➔ CRÔNICA: Duração maior (dias, meses, anos) e associa-se com a presença de


linfócitos, macrófagos e com a proliferação de vasos sangüíneos e de tecido
conjuntivo.

➔ As respostas vascular e celular, tanto da inflamação aguda quanto da crônica, são


mediadas por fatores químicos derivados do plasma ou de células e
desencadeadas pelo estímulo inflamatório.

➔ SINAIS CARDEAIS : rubor, tumor, calor, dolor (vermelhidão, aumento de


volume, calor e dor) e perda da função.

1. calor
2. rubor ⇒ vasodilatação
3. tumor ⇒ ↑↑permeabilidade vascular : extravasamento de células
e fluido
4. dor ⇒ mediadores químicos (bradicininas e prostaglandinas)
compressões de terminações nervosas
5. perda da função
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2 - INFLAMAÇÃO AGUDA

➔ A inflamação aguda é a resposta imediata e inicial a um agente agressor e


compreende três componentes principais:

(1) alterações no calibre vascular, que conduzem a um aumento no fluxo


sanguíneo;

(2) alterações estruturais na microvascularização, que permitem a saída de


proteínas plasmáticas e leucócitos da circulação; e

(3) emigração de leucócitos da microcirculação seu acúmulo nos focos de


agressão.

➔ EXSUDAÇÃO : Extravasamento de líquidos, proteínas e células sangüíneas a


partir do sistema vascular para o tecido intersticial ou para as cavidades
corporais.

Exsudato: líqudo inflamatório extravascular com concentração protêica


elevada, grande quantidade de restos celulares e gravidade específica superior a
1,020.
Transudato: líquido com teor protêico baixo, composto por albumina e
gravidade específica inferior a 1,012. Trata-se de um ultrafiltrado de plasma
sanguíneo e decorre de um desequilíbrio hidrostático através do endotélio
vascular.

EDEMA: excesso de líquido no interstício ou cavidades serosas, pode


corresponder a um exsudato ou transudato
PUS ou exsudato purulento: exsudato inflamatório rico em leucócitos
(neutrófilos) e em restos celulares parenquimatosos.

➔ FUNÇÕES DO EXSUDATO INFLAMATÓRIO:

Exsudato Função Método

diluir edema

Líquido soro localizar fibrina


plasma
anticorpo
fagocitose
destruir imun. celular
lise

remover lise , fagocitose

Células: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos (plasmócitos)


monócitos (macrófago, cél. epitelióide, cél. gigante)
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➔ Muitos dos sinais clínicos locais da inflamação aguda são induzidos por:

1. alterações vasculares (alteração do fluxo e edema)

2. alterações celulares (exsudação de leucócitos)

2.1 - ALTERAÇÕES VASCULARES

2.1.1 – Alterações do fluxo e do calibre vasculares

➔ Iniciam-se muito precocemente após a agressão e desenvolvem-se em


velocidades variáveis, na dependência da gravidade da agressão. As alterações
se processam na seguinte ordem:

(1) Vasodilatação das arteríolas (Figura 18), seguida por abertura de novos
leitos capilares na região, levando à um aumento do fluxo sanguíneo na
região (calor e rubor) ; sua duração depende do estímulo e é seguida pelo
próximo evento:

(2) Lentificação da circulação, desencadeada pelo aumento da permeabilidade


da microcirculação, que despeja líquido rico em proteínas nos tecidos
extravasculares. Isto resulta na [ ] de hemácias nos pequenos vasos e em um
aumento da viscosidade sangüínea, refletidos pela presença de pequenos
vasos sangüíneos repletos de hemácias (estase) ➙ hemoconcentração

(3) Marginação leucocitária. À medida que a estase se desenvolve, observa-se


uma orientação periférica dos leucócitos (neutrófilos), ao longo do endotélio
vascular. Os leucócitos, em seguida, aderem ao endotélio e pouco depois,
migram através da parede vascular para o tecido intersticial.

➔ A duração é variável estímulos leves : 15 a 30 minutos


estímulos severos : poucos minutos
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2.1.2 – Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular)

➔ O aumento da permeabilidade vascular, que leva ao escape de um líquido


rico em proteína (exsudato) para o interstício, é a marca registrada da
inflamação aguda.

➔ A perda de líquido rico em proteína a partir do plasma reduz a pressão


osmótica intravascular e aumenta a pressão osmótica do líquido intersticial.
Este fenômeno, associado ao aumento da pressão hidrostática secundário à
vasodilatação, leva a uma acentuada fuga de líquidos e a seu acúmulo no
tecido intersticial. Este aumento final no líquido extravascular é o edema.

PLASMA : extravasamento de líquido rico em proteína


↓↓ P. Osm. Intravascular e ↑↑ P. Osm. Líq. Intersticial


+
↑↑ P. hidrostática ( vasodiltação )


Fuga e acúmulo de líquidos no tecido intersticial

EDEMA

➔ No mínimo cinco mecanismos (Figura 19) estão envolvidos na


permeabilidade vascular:

(1) Contração da célula endotelial, levando à formação de junções


intercelulares alongadas ou lacunas (“gaps”) intercelulares.

(2) Reorganização citoesquelética e juncional (retração endotelial).

(3) Agressão endotelial direta, que resulta em necrose e descolamento


das células endoteliais.

(4) Agressão endotelial mediada por leucócitos.

(5) Extravasamento a partir de capilares em regeneração.


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MECANISMOS DE EXTRAVASAMENTO VASCULAR

Fig. 19 Diagrama representativo dos cinco mecanismos de aumento da


permeabilidade vascular na inflamação.
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✴ PADRÕES OU TIPOS DE AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR:

(1) Resposta imediata transitória

➔ Inicia-se logo após a injúria : pico: 5 – 10 minutos e termina: 15 – 30 minutos


➔ Mediadores químicos: histamina e outros
➔Aumento de permeabilidade: - exclusivamente em vênulas de pequeno ou médio
calibre
- contração das células endoteliais (“gaps”)
➔Resposta inibida por anti-histamínicos
➔Exemplos: picadas de insetos

(2) Resposta imediata persistente

➔ Associada a necrose das células endoteliais → lesão direta do endotélio


➔Inicia-se logo após a injúria e mantida por várias horas, até que vasos lesados
sofram trombose ou reparação
➔ Todos os vasos da microcirculação são atingidos: vênulas, capilares e arteríolas
➔ Exemplos: agressões necrotizantes, queimaduras graves e infecções bacterianas

(3) Resposta retardada

➔ Inicia-se tardiamente (2 a 12 horas após a injúria)


➔ Envolve vênulas e capilares
➔ Extravasamento intercelular, sem contração endotelial
➔ Exemplos: exposição solar → queimaduras
Radiação X ou ultravioleta
Toxinas bacterianas

• Principal conseqüência clínica das alterações da permeabilidade vascular → Edema

• Maioria reações inflamatórias ⇒ sobreposição das respostas

• Diferentes mediadores químicos podem ser ativados em fases consecutivas da


resposta inflamatória
Ex: histamina → bradicinina → prostaglandinas
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2.2 - EVENTOS CELULARES

2.2.1 – Marginação leucocitária (Diapedese leucocitária)

➔ Funções cruciais da inflamação : levar leucócitos à região agredida, já que


eles ingerem agentes ofensores, destroem bactérias e degradam o tecido
necrótico e antígenos estranhos. Por outro lado, os leucócitos também
podem prolongar a inflamação e induzir lesão tecidual mediante a liberação
de enzimas, mediadores químicos e de radicais livres.

➔ A seqüência de eventos na jornada dos leucócitos da luz do vaso para o


tecido intersticial, denominada de extravasamento, pode ser dividida nas
seguintes etapas (Figura 20):

1. Intraluminais: marginação, rolagem e adesão;


2. Transmigração através do endotélio (DIAPEDESE)
3. Migração nos tecidos intersticiais na direção do estímulo quimiotático
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(A) Marginação leucocitária:

- fluxo normal de sangue: leucócitos fluxo axial ou central


- ↓↓fluxo (estase) : leucócitos entram em contato com endotélio

(B) Aderência leucocitária:

- interações específicas entre moléculas de adesão presentes na


superfície dos leucócitos e células endoteliais.
- afetada por mediadores químicos, por aumentar ou alterar a expressão
das moléculas de adesão

(C) Emigração :

- saída de leucócitos dos vasos sangüíneos para os tecidos


periféricos
- inserção de pseudópodos nas junções intercelulares: leucócitos
posicionam-se entre célula endotelial e membrana basal. Por fim
atravessa a membrana basal e localiza-se no espaço extravascular.
- neutrófilos, monócitos, linfócitos, eosinófilos e basófilos : mesmo
trajeto
- hemáceas saem por movimento passivo ou nas injúrias severas
- O tipo de leucócito que emigra varia com a idade da lesão
inflamatória e o tipo de estímulo.

Maioria das reações agudas: predomínio de neutrófilos no infiltrado


inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, mas são substituídos
em 24 a 48 horas por monócitos

Neutrófilos tem sobrevida curta, desintegram-se e desaparecem após 24 a


48 horas, enquanto os monócitos sobrevivem por mais tempo.

Neutrófilos apresentam velocidade de migração maior que monócitos.

Emigração de monócitos é mantida após o término da emigração de


neutrófilos.

* EXCEÇÕES: - infecções por Pseudomonas: neutrófilos ( 2 a 4 dias )


- infecções virais: linfócitos são primeiras células
- reações de hipersensibilidade: eosinófilos
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(D) Quimiotaxia e ativação leucocitária:

- Migração unidirecional das células à região da agressão


orientada através de um gradiente químico.

- Substâncias exógenas e endógenas podem atuar como


quimioatratores:

Exógenos: produtos bacterianos

Endógenos componentes do sistema complemento (C5a)


produtos da via lipoxigenase (LTB4)
Citocinas

- Os leucócitos reconhecem os quimioatratores por meio de receptores


específicos presentes na superfície da membrana ⇒ interação ⇒
eventos bioquímicos ⇒ locomoção dos leucócitos por meio de
pseudópodos (actina-miosina)

- Agentes quimiotáticos para neutrófilos prod. bacterianos


C5a e LTB4

- Agentes quimiotáticos para monócitos - C5a


- fibrinopeptídeos
- prot. catiônicas de Ne
- linfocinas
- fatores de crescimento
derivados de plaquetas
- fragmentos de colágeno e
fibronectina

2.2.2 – Fagocitose

➔ A fagocitose e a liberação de enzimas por macrófagos e neutrófilos


constituem dois benefícios do acúmulo de leucócitos no foco
inflamatório.

➔ A fagocitose envolve três etapas distintas, porém inter-relacionadas:

1. Reconhecimento e acoplamento da partícula a ser ingerida pelo


leucócito

2. Englobamento e formação do vacúolo fagocitário

3. Destruição ou degradação do material ingerido


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1. Reconhecimento e acoplamento

➔ Os microrganismos são reconhecidos pelas opsoninas.

➔ Opsoninas: substâncias presentes no soro que facilitam o reconhecimento do


antígeno : IgG (fragmento C e C3b)

2. Englobamento

➔ Ocorre por extensões do citoplasma (pseudópodos) em torno do objeto a ser


englobado.

➔ Terminam por envolver completamente a partícula, dentro de um fagossomo


criado pela membrana citoplasmática da célula.

➔ A membrana do vacúolo fagocitário funde-se a membrana de um lisossomo


(fagolisossomo) ⇒ digestão enzimática
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3. Destruição ou degradação

➔ Dois mecanismos bactericidas:

(a) DEPENDENTE DE OXIGÊNIO morte dependente de MPO


morte independente de MPO

(b) INDEPENDENTE DE OXIGÊNIO

➔ (A) MECANISMO DEPENDENTE DE OXIGÊNIO:

- A fagocitose estimula o consumo de oxigênio e a geração de


metabólitos (RL) ⇒ H2O2 ⇒ destruição das bactérias por 2
mecanismos:

1. morte dependente de mieloperoxidase (MPO)



Ocorre quando a quantidade de H2O2 é insuficiente e granulações
azurofílicas de neutrófilos ⇒ enzima mieoloperoxidase (MPO) que na

presença de haletos ( Cl - ), converte o H2O2 a HOCl ⇒ agente
antibacteriano que destrói bactérias mediante halogenação ou oxidação
das proteínas e lipídeos.
➔ mecanismo semelhante fungos, vírus, protozoários e helmintos

2. morte independente da mieloperoxidase



Ocorre quando leucócitos são deficientes de MPO, e são capazes de
exterminar bactérias mediante a formação de superóxido, radicais
hidroxila e oxigênios isolados.

➔ (B) MECANISMO INDEPENDENTE DE OXIGÊNIO:

- A destruição pode ocorrer por substâncias presentes nas granulações


leucocitárias:

 Proteínas bactericidas por aumento de permeabilidade (BAP)


 Lisosima : destruição da parede bacteriana
 Proteína básica principal (MBP): presente nos eosinófilos,
atividade bactericida limitada, citotóxica para parasitos.
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RESUMO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA


Os fenômenos vasculares da inflamação aguda caracterizam-se pelo
aumento do fluxo sanguíneo para a região agredida, que resulta basicamente da
dilataçào arteriolar e da abertura dos leitos capilares. O aumento da
permeabilidade vascular leva ao acúmulo de um líquido extravascular, rico em
proteínas, que constitui o exsudato. As proteínas plasmáticas deixam os vasos
através de junções endoteliais alargadas das vênulas ou em virtude de agressão
endotelial direta. Os leucócitos, que de início correspondem
predominantemente a neutrófilos, aderem ao endotélio através de moléculas de
adesão, migram pelo endotélio e atingem a região da agressão sob influência de
agentes quimiotáticos. Em seguida ocorre a fagocitose do agente agressor, que
pode conduzir à destruição do microrganismo. Durante a quimiotaxia e
fagocitose, leucócitos ativados podem liberar metabólitos tóxcos e
proteases para o meio extracelular e causar lesão tecidual.

3 - MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO

➔ Os mediadores originam-se no plasma e nas células (Figura 21).


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➔ Os mediadores do plasma são encontrados no plasma sob a forma de precurssores


a serem ativados, para que expressem suas propriedades biológicas.

➔ Os mediadores derivados de células normalmente ficam seqüestrados nas


granulações intracelulares ( histamina: mastócitos ) e precisam ser secretados ou
sintetizados de novo como resposta a um estímulo. As principais fontes
celulares são as plaquetas, os neutrófilos, os monócitos/macrófagos e os
mastócitos.

➔ A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biológica inicialmente


através da ligação a receptores específicos em células-alvo, outros apresentam
atividade enzimática direta (proteases lisossomais) ou atuam como
mediadores de uma lesão oxidativa direta (metabólitos do oxigênio).

➔ Uma vez ativados e liberados da célula, a maioria dos mediadores tem uma curta
duração, são rapidamente degradados, inativados por enzimas ou são eliminados
ou inibidos.

➔ A maioria dos mediadores tem efeitos nocivos.

RESUMO DOS MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA

A figura 22, resume as principais atuações dos mediadores mais


importantes e a figura 23 mostra alguns mediadores relevantes in vivo. A
histamina, as anafilatoxinas (C3a e C5a), as cininas, os leucotrienos C, D e E e o
PAF, quase certamente estão envolvidos no aumento de permeabilidade vascular,
pelo menos no início da evolução da inflamação. Na quimiotaxia, os
protagonistas mais prováveis são o fragmento C5a do complemento, os produtos
de lipoxigenase (LTB4) e outros lipídeos quimiotáticos. Além disso, não se pode
negar o importante papel das prostaglandinas na vasodilatação, na dor, na febre e
na potencialização do edema. A IL-1 e o TNF estão envolvidos com interações
endoteliais-leucocitárias e com reações de fase aguda. Os produtos lisossômicos
e os radicais derivados do oxigênio são prováveis candidatos a causadores de
destruição tecidual subseqüente. O óxido nítrico está envolvido na vasodilatação
e na citotoxicidade.
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Figura 22 – RESUMO DOS MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO AGUDA

VASODILATAÇÃO
Prostaglandinas, óxido nítrico
AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
Aminas vasoativas, Bradicinina
C3a e C5a (através da liberação de aminas)
Leucotrienos C4, D4 e E4 e PAF
QUIMIOTAXIA, ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA
C5a e leucotrieno B4
Produtos bacterianos e citocinas (IL-8)
FEBRE
IL-1, IL-6, TNF e prostaglandinas
DOR
Prostaglandinas, bradicinina
LESÃO TECIDUAL
Enzimas lisossômicas de neutrófilos e macrófagos
Metabólitos do oxigênio
Óxido nítrico
Figura 23 - MEDIADORES MAIS PROVÁVEIS NA INFLAMAÇÃO
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4 – DESENLACE DA INFLAMAÇÃO AGUDA

➔ Muito embora as modificações hemodinâmicas da permeabilidade e dos


leucócitos tenham sido descritas seqüencialmente e possam ser desencadeadas
nessa ordem, todos estes fenômenos na reação desenvolvida à agressão são
concomitantes.

➔ Muitas variáveis são capazes de modificar este processo básico, inclusive a


natureza e a intensidade da agressão, a região e o tecido afetados e a
capacidade geral de resposta do hospedeiro.

➔ A inflamação aguda pode apresentar um dentre quatro desenlaces (Figura 24) :

4.1 – Resolução completa

➔ É o desenlace habitual quando a agressão é limitada e de curta duração, ou


quando ocorre um grau pequeno de destruição tecidual.

➔ Ocorre neutralização dos mediadores químicos e um posterior retorno à


normalidade da permeabilidade vascular, a cessação da infiltração leucocitária e,
finalmente, a remoção do líquido de edema e proteínas, leucócitos, corpos
estranhos e restos necróticos.

4.2 - Cura por substituição por tecido conjuntivo (fibrose)

➔ Ocorre quando o grau de destruição tecidual é significativo, quando a agressão


incidir sobre tecidos que não se regenerem ou quando existir uma exsudação
fibrinosa abundante.

➔ Organização : ocorre quando o exsudato fibrinoso no tecido ou cavidades


serosas (pleura / peritôneo) não é absorvido adequadamente e o tecido
conjuntivo cresce na região do exsudato, convertendo-a em uma massa de tecido
fibroso.
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4.3 - Formação de abscesso

➔ Ocorre especialmente nas infecções por organismos piogênicos.

4.4 - Progressão para inflamação crônica

➔ A transição da inflamação aguda para crônica ocorre quando não é possível


resolver a resposta inflamatória aguda, seja pela persistência do agente agressor
ou por alguma interferência no processo normal de cura.

ROTEIRO DE ESTUDO

1. Defina inflamação e cite sua principal característica.


2. Cite a etiologia das inflamações e seu principal objetivo.
3. Cite os componentes ativos do processo inflamatório.
4. Quais os sinais cardeais da inflamação e porque eles ocorrem ?
5. Defina inflamação aguda e cite seus componentes principais.
6. Diferencie exsudato / transudato.
7. Defina pus.
8. Explique a patogenia do edema na inflamação aguda.
9. Explique os mecanismos envolvidos na permeabilidade vascular da
inflamação aguda.
10. O que é uma resposta imediata transitória ?
11. Que eventos celulares acontecem na inflamação aguda ?
12. Qual a função dos leucócitos na inflamação aguda ?
13. O que é diapedese ?
14. Porque na maioria das inflamações agudas, ocorre o predomínio de
neutrófilos no infiltrado inflamatório ?
15. O que é Quimiotaxia ?
16. Cite e explique as três etapas da fagocitose.
17. O que são mediadores químicos e como eles desempenham suas funções ?
18. De que maneiras ocorre o desenlace das inflamações agudas ?
19. Quais as conseqüências para o organismo, quando a inflamação aguda entra
em processo de resolução completa ?
20. Quando ocorre a transição da inflamação aguda para crônica ?