Resumão P2 – Imunologia Básica
complexo principal de histocompatibilidade (MHC)
Aula 6: Funções das Moléculas do Complexo Principal
de Histocompatibilidade e apresentação de
antígenos para Linfócitos T.
Função das Moléculas do Complexo Principal de
Histocompatibilidade (MHC): Expor na superfície da
célula peptídeos que foram produzidos em
diferentes compartimentos celulares
Reconhecimento antigênico por Linfócitos T:
Linfócitos T vão reconhecer o conjunto MHC +
peptídeo – os linfócitos T reconhecem peptídeos
(sequência de aminoácidos) inseridos nas moléculas
de MHC – os linfócitos T só reconhecem antígenos
apresentados por outras células, ou seja, não
reconhecem antígenos livres
Reconhecimento do próprio e do não-próprio
As Células Apresentadoras de Antígenos Profissionais
(APCs) ativam células T naive ou células T efetoras –
elas expressam Receptores de Reconhecimento de
Padrões (RRPs) que medeiam o reconhecimento do
patógeno e estimulam a expressão de moléculas do
MHC e coestimuladores, garantindo a apresentação
antigênica e produzem citocinas que ajudam a
estimular as respostas de célula T
Células Apresentadoras de Antígenos:
Células Dendríticas (DCs) são as mais efetivas para
ativação de células T naive (iniciam as respostas de
células T.)
Macrófagos e linfócitos B apresentam antígenos para
células T auxiliares CD4+ previamente ativadas
Reconhecimento Antigênico por Linfócitos T:
Linfócitos T reconhecem e respondem aos antígenos
ASSOCIADOS as APCs e não antígenos solúveis; o TCR
reconhece o antígeno associado a um a molécula do
A presença do MHC na membrana das células permite
que linfócitos TCD4+ e TCD8+ reconheçam antígenos
MHC Classe I: glicoproteína formada através dos
genes HLA – apresentação de peptídeos aos Linfócitos
TCD8+ (citotóxico)
MHC Classe II: glicoproteínas expressas nas APCs (nos
macrófagos, nos linfócitos B e nas células dendríticas)
e a principal função é a apresentação de peptídeos
antigênicos à linfócitos TCD4+ (auxiliar)
Propriedades Gerais do MHC I e II: o MHC é
polimórfico, ou seja, há múltiplas variantes alélicas de
cada gene na população
Polimorfismo do MHC
Desafios:
1. Alta taxa de replicação dos microrganismos
patogênicos, que permite alta taxa de
mutação e consequente evasão à resposta
imune.
2. O número de moléculas do MHC em um único
indivíduo é limitada.
Estratégias:
1. Moléculas do MHC apresentam diversas
variantes;
2. Variantes não protegem o indivíduo, mas
protegem a espécie da extinção - Neutraliza a
flexibilidade dos patógenos
A variação entre os alelos do MHC ocorre
principalmente no sítio de ligação com os peptídeos
A expressão dos alelos do MHC é codominante.
A poligenia e polimorfismo do MHC assegura a
ligação de uma variedade imensa de peptídeos
distintos. Dessa maneira, contribui com a capacidade
de o sistema imune em responder a inúmeros
agentes patogênicos.
MHC é poligênico (vários genes do MHC de classes I e
II), polimórfico (há múltiplas variantes alélicas de
cada gene na população) e codominante (os dois
alelos expressam-se em heterozigose e o fenótipo
apresenta características dos dois alelos).
Apresentação de Antígenos
Função das moléculas do MHC: levar para superfície
celular os peptídeos presentes nos diversos
compartimentos da célula
• MHC I leva peptídeos gerados no citoplasma
• MHC II leva peptídeos gerados em
compartimentos vesiculares da célula
Derivados do citosol: associados às moléculas do MHC
I, reconhecidos por linfócitos T CD8;
Derivados dos compartimentos vesiculares:
associados às moléculas do MHC II, reconhecidos por
células T CD4.
Peptídeos produzidos no Citosol – Ligação MHC I
Os proteossomas degradam substâncias presentes no
citosol, dando origem a peptídeos
Chaperonas citoplasmáticas (TCP-1) protegem os
peptídeos recém produzidos da degradação.
Peptídeos grandes demais para se ligar ao MHC
podem ser clivados por aminopeptidades (ERAAP) no
RE ERAAP induzida por INF-γ
TAP1 e TAP2 formam um transportador de peptídeos
na membrana do retículo endoplasmático
Via MHC Classe II
Os peptídeos que se ligam a moléculas do MHC II são
degradados em endossomas acidificados
Direcionamento do MHC II para os compartimentos
vesiculares
MHC II sintetizado no RE é transportado ao lisossomo
com uma proteína de cadeia invariável (Li) associada,
que impede a ligação de peptídeo ao MHC – A Cadeia
invariante (Li) e HLA estabiliza a molécula do MHC II
na ausência do peptídeo ligado.
Regulação da Expressão de Moléculas do MHC I e II
expressão das moléculas do MHC de classe I e II é
regulada por citocinas:
1. IFN-α e o IFN-β aumentam a expressão de
moléculas do MHC I em todos os tipos de
células;
2. IFN-γ aumenta a expressão de moléculas do
MHC I e II
Os interferons aumentam a função de apresentação
de antígeno das moléculas do MHC de classe I pela
indução da expressão de componentes chave que
permite que os peptídeos sejam ligados às moléculas
do MHC.
Aula 7: Ativação de Linfócitos
Ativação de Linfócitos T
Ativação dos linfócitos T naive ocorre nos linfonodos,
baço e tecidos linfoides de mucosa. Encontro dos
linfócitos naive com as APCs.
A entrada dos linfócitos T nos linfonodos depende da
interação entre moléculas de adesão expressas nos
linfócitos T virgens e nas HEV – A ativação dos
linfócitos T depende do contato com as células do
estroma tímico
Linfócitos naive entram nos linfonodos onde serão
ativados
Sinais ativadores dos linfócitos T:
1. Reconhecimento do Antígeno
2. Moléculas Co-Estimuladoras
3. Mediadores solúveis
O antígeno é o primeiro sinal necessário para a
ativação dos linfócitos, garantindo que a resposta
imune resultante seja antígeno-específica
Adesão do linfócito a APCs:
A interação entre moléculas de adesão é importante
para o reconhecimento do linfócito T e o complexo
MHC-peptídeo específico.
Formação da sinapse imunológica:
Ligação de TCR aos peptídeos associados ao MHC em
uma APC = mobilização de proteínas de superfície e
moléculas sinalizadoras intracelulares para o sítio de
contato entre as células T e as APC - A sinapse forma
um contato estável entre uma célula T antígeno
específica e uma APC, fazendo uma transferência
específica do conteúdo de grânulos secretórios e
citocinas da célula T para as APCs ou células que estão
em contato com a célula T.
Sinais ativadores dos linfócitos T:
1. Reconhecimento do Antígeno
2. Coestimulação: CD28, receptor da célula T,
que se liga às moléculas coestimuladoras B7-1
(2) expressas na superfície de APCs ativadas.
APCs não ativadas: baixa expressão de B7
APCs ativadas: alta expressão de B7
Células T CD4+ ativadas induzem aumento da
expressão dos coestimuladores B7 nas APCs
 feedback positivo para amplificar as respostas
das células T
3. Inativadas ou em repouso, as APCs nos
tecidos normais são capazes de apresentar
autoantígenos para as células T, mas como
essas APCs teciduais apresentam baixa
expressão de coestimuladores, as células T
potencialmente autorreativas que
“percebem” os antígenos próprios não são
ativadas e podem se tornar
permanentemente irresponsivas
Ativação de linfócitos T induz expressão de IL-2
IL-2 é um fator de crescimento, sobrevivência e
diferenciação de linfócitos T; Células T CD4+ secretam
IL-2 na sinapse imunológica; Ação autócrina e
parácrina de IL-2.
Mediante o sinal da IL-2, os linfócitos T proliferam
gerando progênie de linfócitos T com a mesma
especificidade.
PAMPs ativam APCs e induzem produção de
diferentes citocinas
Subpopulação de Linfócitos TCD4+
Linfócitos T CD4+ perfil Th1, Th2, Th17 e Treg
Linfócitos T efetores atuam na defesa do hospedeiro
contra DIFERENTES PATOGENOS INFECCIOSOS e
diferentes doenças autoimunes
Linfócito Th1: produção de IFN-g (citocinas
definidoras); células-alvo são os macrófagos, a
principal reação imune é a ativação dos macrófagos,
voltada para patógenos intracelulares (vírus); e o
papel nas doenças é a autoimunidade e a inflamação
crônica (reações imunes inatas fortes)
Linfócito Th2: produção de IL-4, IL-5 e IL-13 (citocinas
definidoras); células alvo são os eosinófilos, as
principais reações imunes são a ativação dos
eosinófilos e mastócitos e a ativação alternativa de
macrófagos; voltada para defesa de helmintos; e o
papel nas doenças é principalmente em reações
alérgicas (reconhecem quimiocinas altamente
expressas em sítios de infecção por helmintos ou de
reações alérgicas, em particular nos tecidos de
mucosa)
Relação da IL-13 com Ascaridíase: A infecção crônica
da ascaridíase induz forte resposta humoral do tipo
Th2, caracterizada por níveis elevados de anticorpos
específicos e não específicos de todos os isotipos e
subclasses de IgG; interleucinas IL-4, IL-5, e IL-13;
Linfócito Th17: produção de IL-17 e IL-22 (citocinas
definidoras); células alvo são os neutrófilos; as
principais reações imunes são o recrutamento e
ativação de neutrófilos; voltada para defesa contra
bactérias e fungos extracelulares, e o principal papel
nas doenças é a autoimunidade e a inflamação
Linfócito Treg: produção de TFG-Beta e IL-10; os
Linfócitos T Reguladores (Treg) são importantes para
controlar a auto tolerância imunológica, inibindo a
ativação ou função dos linfócitos T autorreativos, e
também para regular os processos inflamatórios, por
meio da produção de citocinas anti-inflamatórias (IL-
10 e TFG-β).
Diferenciação células T CD8+ em linfócitos
citotóxicos
Linfócitos citotóxicos (CTLs) atuam eliminando as
células infectadas por vírus ou células tumorais;
A respostas imunes inatas de killing são mediadas
pelas células NK e as respostas imunes adaptativas
pelos linfócitos T citotóxicos;
CTLs diferenciados apresentam lisossomos contendo
proteínas (granzimas e perforinas) utilizadas para
matar células; CTLs secretam INF-γ que ativa
fagócitos.
Sinais da Ativação dos Linfócitos T:
Levando em consideração as células dendríticas como
principais ativadoras de Linfócitos T, são necessários
alguns sinais para que as células T CD4+ virgens sejam
ativadas.
1º Sinal: Ocorre a interação entre o peptídeo e o MHC
II com o TCR. Com isso, o TCR reconhece o antígeno e
se conecta ao MHC II. Esse mecanismo serve para
identificar se o TCR é específico para o antígeno que
está sendo apresentado pelo MHC II. Caso não ocorra
o reconhecimento do antígeno ou a ligação entre TCR
e MHC II, não há 1º sinal.
2º Sinal: Nesse sinal, com APC ativada, ocorre a
interação entre moléculas coestimuladoras:
CD28: molécula constitutiva da célula T e B7.1 /CD80
e B7.2/CD86: moléculas da APC
1º + 2º Sinais: Esses dois sinais culminam na expansão
clonal mediada por IL-2. Essa citocina é secretada pela
APC e é tanto secretada quanto captada pelas T CD4+
virgens. Desse modo, IL-2 desenvolve uma função
autócrina. IL-2 viabiliza a criação de diversos clones
por mitose que serão separados em 2 subtipos:
Células TCD4+ de memória efetora e células TCD4+ de
memória central (para casos de reinfecções)
3º Sinal: Nesse sinal, ocorre a secreção de citocinas,
que dependem dos PAMPs e dos PRRs. Dessa forma,
dependendo do PRR que for ativado pela interação
com PAMPs, a célula dendrítica irá produzir e secretar
determinadas citocinas.
Após a devida ativação e diferenciação das células
efetoras, elas irão deixar o linfonodo em direção ao
sítio de infecção. Logo após, elas acessam os tecidos
através do mecanismo de diapedese, saindo da
corrente sanguínea.
Diferenciação dos Naive para os Auxiliares (Efetores):
Através das Citocinas secretadas no 3º sinal de
diferenciação, com isso, dependendo da citocina que
for produzida, Th0 adotará um fenótipo.
Ativação de Linfócitos B
Os linfócitos B saem da medula óssea e se distribuem
pelos órgãos linfoides secundários
Linfócitos B naive entram nos linfonodos onde serão
ativados
Linfócitos B no baço: Iniciam respostas imunes
adaptativas a antígenos transportados pelo sangue.
Ativação de Linfócitos B:
• Ativação de células B resulta em sua
proliferação e diferenciação em plasmócitos
secretores de anticorpo e células de memória;
• O anticorpo secretado pelo plasmócito tem a
mesma especificidade que o receptor
antigênico na superfície da célula B naive que
o reconheceu;
Ativação de Linfócitos B: T-dependentes (antígenos
peptídicos) e T-independentes (antígenos
polivalentes)
Ativação de Linfócitos B T-Dependentes:
- Participação de Linfócitos T auxiliares;
- Troca de isotipo (troca de IgM por outro isotipo);
- Células T auxiliares estimulam a produção de
plasmócitos de vida longa e a geração de células B de
memória;
- Respostas lentas e de alta afinidade;
Etapas:
1ª: Secreção de Anticorpos
2ª: Troca de Classe (Isotipo)
3ª: Maturação de Afinidade
4ª: Células B de memória
Moléculas co-estimuladoras e citocinas produzidas
pelos linfócitos T são essenciais para ativação de B
Os antígenos proteicos reconhecidos por BCRs são
endocitados e processados para gerarem peptídeos
que se ligam a moléculas de MHC de classe II, e são
apresentados às células T CD4+
A célula T auxiliar ativada expressa CD40L e secreta
citocinas
Células B são ativadas pelo engajamento de CD40 e
citocinas
Ocorre a Proliferação e a diferenciação das células B
Estrutura dos BCR: característica da região constante
As classes de anticorpos, ou isotipos, é determinada
pela estrutura de cadeia pesada CONSTANTE. Cadeias
pesadas designadas por α, δ , ε, γ, μ
IgA: Imunidade das mucosas
IgD: receptor de linfócitos B naive
IgE: defesa contra helmintos e hipersensibilidade
imediata
IgG: opsonização, ativação do complemento,
citotoxidade mediada por anticorpo e imunidade
neonatal
IgM: receptor de linfócitos B naive, ativação do
complemento
IgM e IgD são as primeiras Igs a serem produzidas
Células B naive utilizam os dois primeiros genes da
região C e assim geram IgM e IgD
Sob demanda de anticorpos, células B ativas passam a
expressar um gene C diferente de μ e δ = TROCA DE
CLASSE.
Ativação de Linfócitos B induz a troca de classe:
A troca de isotipo é um processo de recombinação de
troca, em que o DNA da cadeia pesada de Ig nas
células B é cortado e recombinado de modo que um
éxon VDJ previamente formado, codificador do
domínio V, é colocado adjacente a uma região C
downstream, e o DNA interveniente é removido
Mudança do isótipo de IgM para IgG é influenciada
por INF-γ (Th1)
Mudança do isótipo de IgM para IgE é influenciada
por IL-4 (Th2)
Mudança do isótipo de IgM para IgA é influenciada
por TGF-β (Treg)
Moléculas co-estimuladoras produzidas pelos
linfócitos T são essenciais para ativação de B - os
centros germinativos não se desenvolvem na ausência
de CD40L, mostrando que a interação com os
linfócitos T é essencial.
Ativação de Linfócitos B T-Independentes:
- Respostas rápidas, IgM de baixa afinidade;
- Células B da zona marginal no baço, e B-1 de mucosa
e peritônio.
Antígeno apresentado às células B está em sua
conformação nativa, e não foi processado pelas APCs.
Ativação por açucares ou glicolipides (padrões
moleculares)
Plasmócito Produtor de Anticorpo IgM
Diferenciação de células B em plasmócitos
Plasmócitos de vida curta: Geração T-independentes
e no início das respostas T-dependentes. Encontradas
em órgãos linfoides secundários e tecidos periféricos
não linfoides.
Plasmócitos de vida longa: Geração no centro
germinativo de forma T-dependentes a antígenos
proteicos. Encontrados principalmente na circulação e
passam a residir na medula óssea, onde se
diferenciam em plasmócitos de vida longa.
Mecanismos efetores da reposta imune celular e
humoral
Imunidade Adquirida: Imunidade Celular mediada por
linfócitos T e Imunidade Humoral Mediada por
Anticorpos
- A ativação das células T ocorre nos órgãos linfoides
secundários
- As células T naive que foram geradas na medula
óssea e completaram seu processo de
amadurecimento no timo, circulam até encontrar o
antígeno, elas apresentam TCR e só conseguem
reconhecer o antígeno quando ele é apresentado por
uma célula apresentadora de antígeno
- A TCD4 reconhece o antígeno apresentado via MHC
classe II, enquanto a TCD8 reconhece o antígeno via
MHC classe I
- Esse processo de apresentação envolve o
reconhecimento e uma serie de moléculas,
especialmente as co-estimuladoras, após a interação
com as moléculas co-estimuladoras, a TCD4
dependendo do contexto de citocinas, vão se
diferenciar em células efetoras, e a TCD8 também se
diferenciam
- Uma vez que se tornaram efetoras, elas precisam
sair dos órgãos linfoides secundários e vão migrar
para a circulação e entrar nos tecidos que contenham
infecção, onde precisa ser eliminado o agente
patogênico, ocorre o processo de recrutamento
(inflamação, rolamento, adesão, migração) quando
entram no tecido precisam encontrar novamente uma
apresentadora de antígeno, APC apresenta MHC
classe II para uma célula T efetora e o MHC classe I
para uma célula T citotóxica, agora elas podem
exercer o seu efeito
Resposta Mediada por Th1:
A diferenciação em células Th1 efetoras é estimulada
por muitas bactérias intracelulares, alguns parasitas e
vírus;
• IL-12 produzidos por DCs induz diferenciação
em Th1;
• Th1 diferenciada produz INF-γ que reforça
diferenciação em Th1 (feedback positivo);
• INF-γ inibe diferenciação de CD4+ em Th2 e
Th17;
• INF-γ principal citocina ativadora de
MACRÓFAGOS.
A principal função das células Th1 é ativação de
fagocitose mediada por macrófagos para destruição
de microrganismos
Resposta Mediada por Th2:
A diferenciação em células Th2 efetoras é estimulada
por helmintos e alérgenos;
• IL-25 e IL-33 produzida por células epiteliais
danificadas e IL-4 produzida por mastócitos
induzem diferenciação para Th2;
• Th2 diferenciada produz IL-4 que que reforça
diferenciação em Th2 (feedback positivo);
Principal função de linfócitos Th2 é estimular reações
mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos para
erradicar as infecções helmínticas e promover o
reparo tecidual
Respostas Mediadas por Células Th17:
A diferenciação em células Th17 efetoras é estimulada
por muitas bactérias e fungos extracelulares;
• IL-1, IL-6 e IL-23 produzidas por DCs
estimulam a diferenciação;
• TGF-β (anti-inflamatório) estimula
desenvolvimento de linfócitos Th17 na
presença de IL-1 e IL-6;
• Diferenciação em Th17 é inibida por IFN-γ e
IL-4.
Diferenciação células T CD8+ em linfócitos
citotóxicos
Função dos TCD8+ Citotóxicos: participam da
eliminação de patógenos intracelulares e células
transformadoras (tumorais)
Linfócitos citotóxicos atuam eliminando as células
infectadas por patógenos intracelulares ou células
tumorais;
• A respostas imunes inatas de killing são mediadas
pelas células NK e as respostas imunes adaptativas
pelos linfócitos T citotóxicos;
• CTLs diferenciados alta expressão de lisossomos
contendo proteínas (granzimas e perforinas) utilizadas
para matar células
• CTLs secretam INF-γ que ativa fagócitos.
Funções dos Anticorpos na Imunidade de Mucosas:
IgA – se liga a micro-organismos e toxinas,
neutralizando e bloqueando sua entrada no
hospedeiro. É a imunidade protetora induzida por
vacinas orais (pólio).
Imunidade Neonatal: Anticorpos IgG passam através
da placenta; IgG e IgA (leite materno) neutralizam
micro-organismos que tentam colonizar o intestino do
bebê; IgG ingerida também pode ser transportada
através do epitélio intestinal para circulação
(imunidade protetora sistêmica)
Aula 10: Regulação das Respostas Imunes e O
Sistema Imune das Mucosas
Regulação das Respostas Imunes
Imunoregulação: equilíbrio imunológico entre
ativação e repressão do sistema imune sem que
ocorra prejuízo para o hospedeiro.
Importância da regulação das respostas
imunológicas:
- Evitar ativação excessiva dos linfócitos os quais
podem causar danos teciduais durante o
curso da resposta protetora contra infecções;
- Impedir reações inapropriadas contra antígenos
próprios (auto-tolerância);
- Falha nesses mecanismos de controle podem levar a
doenças inflamatórias mediadas pelo sistema
imunológico.
Regulação da Resposta Imune:
1. Regulação pelas APCs
2. Regulação pelos Linfócitos T
3. Regulação por anticorpos e células B
4. Redes neuroimunoendócrinas e outros
Regulação Pelas APCs:
Para haver ativação dos linfócitos T é preciso que
esses reconheçam o antígeno apresentado via MHC
classe I ou II e eles reconhecem via TCR (primeiro sinal
de ativação)
Ligação entre as moléculas co-estimuladoras (segundo
sinal)
Após o segundo sinal ocorre uma sinalização positiva,
que mediante o terceiro sinal (mediado por citocinas
e dependendo de qual citocina for, a diferenciação vai
ser uma), esses linfócitos TCD4 especifico para o
antígeno apresentado se diferenciam, se ativam e se
tornam células T efetoras (processo natural de
ativação)
Sem haver o segundo sinal, não há o estimulo positivo
para a ativação e diferenciação, há um sinal negativo
para o linfócito T e ele se torna anérgico, ele não é
capaz de reconhecer mais o antígeno
Isso pode acontecer quando a APC apresenta um
antígeno próprio pra célula T e se ela tiver um TCR
especifico para o antígeno próprio, ela não deve ser
ativada, mecanismo de evitar clones de células T auto
reativas.
Pode acontecer no final de uma resposta
inflamatória, onde a APC não está mais tão ativada e
aí não são necessários mais a produção de tantos
clones de célula T, aí diminui o processo de ativação
da resposta imunológica
Anergia: Ausência da Estimulação do Segundo Sinal
Células T ativadas expressam CTLA-4 (regulação da
produção de IL-2)
Inibição pelo CTLA-4: competição pelo B7 e bloqueio
da sinalização – regulação da resposta inibitória
O CTLA- 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated
protein 4) inibe a ativação precoce das células T
citotóxicas nos gânglios linfáticos, diminui a
atividade das células T helper e aumenta a atividade
imunossupressora das células T reguladoras
Regulação por Linfócitos T:
Seleção negativa: durante a maturação no timo,
células T imaturas que reconhecem antígenos
próprios com alta afinidade são eliminadas por
apoptose (deleção clonal).
TCD4+ Reconhecimento moderado = desenvolvimento
de Treg
Citocinas Imunossupressoras:
IL-10: inibe a função de macrófagos e Dcs (↓TNF,
↓expressão de MHC e co-estimuladores)
TGF-β: inibe as respostas de linfócitos e macrófagos
(bloqueia a produção de citocinas, divisão celular)
Resultado: Bloqueiam a ação e a função efetora das
células T
Múltiplas Ações das Treg: Inibição da resposta
inflamatória e bloqueio da função efetora
Regulação por linfócitos B:
Inibição das células T regulam a produção de células B
Medula: Linfócitos B imaturos que reconhecem Ags
próprios são eliminados ou mudam sua especificidade
(edição de receptor, reativação de RAG-1 e RAG-2)
Periferia: Linfócitos B maduros que reconhecem Ags
próprios na ausência de células T CD4+ tornam-se
anérgicas ou morrem por apoptose.
Imunidade das Mucosas
O sistema Imune das mucosas está localizado próximo
às superfícies onde a maioria dos patógenos invade.
O sistema imune das mucosas desenvolveu
mecanismos para distinguir patógenos de antígenos
alimentares ou da microbiota normal
Sistema Imune das Mucosas – TGI:
Presença de uma camada espessa de muco no epitélio
intestinal: dificulta a passagem de microrganismos do
lúmen para a lâmina própria;
Produção de peptídeos antibióticos pelas células
epiteliais: matam patógenos presentes no lúmen;
Produção de IgA que auxilia na neutralização dos
patógenos no lúmen.
Intestino:
Captação de antígeno por células M e captação de
antígeno por células dendríticas – DCs se estendem
para capturar antígenos diretamente do lúmen
Sistema Imune das Mucosas:
Manter um balanço entre imunidade protetora e
homeostasia para um amplo número de antígenos
estranhos
Tolerância Oral: Mecanismo regulatório e protetor
do organismo. Ausência de resposta imune a maioria
dos antígenos alimentares que chegam as mucosas e
bactérias comensais - Quebra dessa tolerância causa
doenças (doença celíaca)
1. Anergia ou deleção de células T específicas para o
antígeno;
2. Produção de células T reguladoras (TGF-β).
Os mecanismos de tolerância periférica são
responsáveis pela tolerância periférica aos antígenos
próprios dos tecidos que não foram encontrados em
altas concentrações no timo. Os mesmos mecanismos
podem estar envolvidos na tolerância aos antígenos
estranhos.
Mecanismo de Tolerância Oral:
TGF-Beta = regula o reparo (ação sobre macrófagos e
fibroblastos); induz a produção de anticorpos IgA
(responsável pela imunidade das mucosas); inibe a
proliferação e função efetora de linfócitos T e
macrófagos; regula a diferenciação ou sobrevida de
células T reguladoras e pode bloquear o
desenvolvimento de Th1 e Th2
A classe dominante de anticorpos no sistema
imunológico das mucosas é a IgA, produzida por
plasmócitos presentes na mucosa.
Ação do IgA na lâmina própria e epitélio:
Neutralização de patógenos e toxinas
Neutralização de Antígenos internalizados
Transporte de toxinas e patógenos da lâmina própria
para o lúmen
A deficiência de IgA é compensada pela IgM
secretada; a deficiência no receptor poli-Ig aumenta a
suscetibilidade à infecções de mucosa
• Nas mucosas, células epiteliais atuam na
defesa contra patógenos - Produção de
citocinas inflamatórias, quimiocinas e outros
mediadores → ativação de neutrófilos,
macrófagos e DCs
Microbiota intestinal exerce importante papel na
manutenção da saúde:
1. Metabolismo de constituintes da dieta;
2. Produção de vitaminas (ex. Vitamina K) e co-
fatores;
3. Competição por espaço e nutrientes com bactérias
patogênicas;
4. Inibem diretamente vias de sinalização pró-
inflamatórias estimuladas nas células epiteliais,
essenciais para invasão.
Bactérias Comensais:
Inibem diretamente vias de sinalização pró-
inflamatórias estimuladas nas células epiteliais,
essenciais para invasão.
Na presença de BACTÉRIAS COMENSAIS o epitélio
produz TGF-β → DCs com baixos níveis de moléculas
co-estimuladoras → DCs apresentam antígeno e
induz a produção de células T reguladoras.
Na presença de Bactérias Patogênicas (contexto
inflamatório) → Células epiteliais ativadas e
produzem citocinas inflamatórias → APCs ativas, com
moléculas coestimuladoras e ativação de linfócitos.
Resposta protetora
Aula 11: Hipersensibilidade
O que acontece se os mecanismos de regulação da
resposta imunológica não funcionam
adequadamente?
Doenças de hipersensibilidade ou reações alérgicas:
doença ou lesão causada por mecanismos
imunológicos. A resposta imune que normalmente é
benéfica, torna-se a causa da doença.
Os mecanismos de lesão tecidual são os mesmos que
normalmente participam da eliminação de agentes
infecciosos e incluem as respostas imunes inatas e
adaptativas
Hipersensibilidade do Tipo I ou Imediata:
- Início imediato (segundos a minutos após contato
com o antígeno);
- Produção de anticorpos específicos para antígenos
ambientais inócuos = SENSIBILIZAÇÃO;
- Ativação de células Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) e
produção de anticorpos IgE;
- Ativação de mastócitos e eosinófilos que induzem
inflamação.
Alergia ou Atopia
Sequência de Eventos:
• APC ativada devem apresentar os antígenos
para os linfócitos T CD4 naive que tem o TCR
especifico para esse antígeno, que
reconhecem o antígeno via MHC classe II
• Quando a APC está ativada ela expressa
moléculas co-estimuladoras e essas
interagem com o CD28 e essa ligação
corresponde ao segundo sinal
• Mediante ausência de IL-12 e presença de IL-
4, os linfócitos T CD4 naive se diferenciam
em Th2, essas produzem citocinas
Ativação dos Mastócitos:
• As células B passam a produzir bastante IgE
para aquele antígeno que induziu a resposta
imunológica
• Quando os mastócitos que estão nos tecidos
e estão sensibilizados com a IgE encontrarem
o antígeno vai ocorrer uma ligação cruzada
de moléculas vai haver um sinal positivo para
os mastócitos que vão se ativar, essa é a
resposta efetora e ideal para a eliminação de
helmintos e patógenos grandes não
fagocitáveis
• No entanto, se essa reação acontecer em
resposta ao pólen das flores, a proteína nas
fezes do acaro, ao pelo de gato, e se
formarem anticorpos IgE específicos contra
essas moléculas, quando o indivíduo entrar
em contato novamente com esse antígeno,
esses mastócitos serão rapidamente ativados
• Os mastócitos ativados liberam então seus
grânulos e eles contem histamina, reação
imediata e rápida, produzem mediadores
lipídicos que também aumentam a
permeabilidade vascular e vasodilatação
(nariz entupido)
• Reação mais tardia: provocadas pelas
citocinas, os mastócitos ainda ativados
produzem citocinas que amplificam essa
resposta, gerando inflamação e amplificando
a resposta
Conteúdo dos Grânulos: Aminas (histamina –
vasodilatação); enzimas e proteoglicanos (produção
de muco)
Mediadores Lipídicos: prostaglandina (vasodilatador e
bronco constritor); leucotrienos (bronco constrição
prolongada) e PAF
Citocinas: Contribuem para a inflamação alérgica (fase
tardia) - TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1ALFA,
MIP-1BETA
Eosinófilos: São ativados por citocinas Th2 para locais
inflamatórios na reação de fase tardia: IL-5: potente
ativador de eosinófilos e IL-4: aumenta a expressão de
moléculas de adesão para eosinófilos
Eosinófilos produzem: Grânulos tóxicos para parasitas
helmintos e tecido normal e Mediadores lipídicos
Tratamentos das reações de hipersensibilidades do
Tipo I: anti-histamínico; corticoides (bloqueiam a
cascata do ácido araquidônico – prostaglandina
leucotrieno) e epinefrina (broncodilatador e
relaxamento brônquico)

Hipersensibilidade mediada por anticorpos ou tipo II:
Mecanismo Imunológico – anticorpos IgM e IgG –
anticorpos se ligam a antígenos da superfície da célula
ou componentes da matriz PRÓPRIOS
Anticorpos que causam lesão podem ser de duas
fontes:
1. Autoanticorpo produzido em uma resposta
autoimune contra antígenos próprios (falha
nos mecanismos de tolerância central e
periférica)
2. Mimetismo molecular: anticorpos produzidos
contra um antígeno estranho que tem reação
cruzada contra antígeno próprio
Exemplos de doenças:
- Anemia hemolítica autoimune (opsonização e
fagocitose dos eritrócitos);
- Púrpura trombocitopênica autoimune (opsonização
e fagocitose das plaquetas);
- Febre reumática aguda (infecção por estreptococos,
mimetismo molecular) – miocardite e artrite
- Síndrome de Guillain Barré (anticorpos contra
infecções virais, mimetismo molecular) – bainha de
mielina
Hipersensibilidade Mediada por Imunocomplexo ou
tipo III
Mecanismo Imunológico – depósito de
imunocomplexos → complexos formados pela ligação
de anticorpos ligados a antígenos circulantes próprios
ou estranhos
Mecanismo de Lesão: mecanismos inflamatórios que
envolvem o recrutamento e a ativação de leucócitos
mediados por receptor Fc e complemento – de
desenvolve no local onde o Imunocomplexo é
depositado e não pela fonte do antígeno
Exemplos de doenças: Lúpus eritematoso sistêmico
(doença autoimune por quebra de tolerância,
antiproteínas nucleares). Nefrite, artrite e vasculite;
Hipersensibilidade Mediada por Linfócitos T ou tipo
IV
Mecanismo Imunológico: inflamação mediada por
citocinas de linfócitos TCD4+ ativados, principalmente
Th1 e Th17 e citólise mediada por CTLs
Inflamações crônicas observadas em reações alérgicas
mediadas por IgE (Tipo I) estão relacionadas a
hipersensibilidade do tipo IV
Exemplos:
- Diabetes Melitos Tipo I – destruição das células β
produtoras de insulina no pâncreas por CTLs e
inflamação
- Esclerose múltipla- células T reagem contra mielina
(Th1 e Th17)
- Artrite reumatoide – células T específica para
colágeno articular
- Sensibilidade ou dermatite de contato –
neoantígenos
- Formação de granulomas
Aula 12: Imunodeficiências
Definição: são defeitos em um ou mais componentes
do sistema imunológico. Podem levar a distúrbios
graves e até fatais.
Primárias ou congênitas: defeitos genéticos que
levam a susceptibilidade à infecção.
Secundárias ou adquiridas: desnutrição, câncer
disseminado, tratamento com imunossupressores ou
infecção (HIV).
Pacientes imunodeficientes, com defeitos na
imunidade celular apresentam infecções por
microrganismos que seriam eficientemente
eliminados nas pessoas saudáveis – Infecções
Oportunistas
Imunodeficiências Congênitas:
Doenças raras
- Susceptibilidade a infecções: dependente do
componente do sistema imune que está defeituoso
- Susceptibilidade a câncer: frequente em
imunodeficiências de células T
- Aumento na incidência de autoimunidade: Perda
parcial de RAG-1/2 = falha na tolerância de células B
Tipos:
1. Defeito em componentes da imunidade inata
2. Defeitos combinados da imunidade inata e
adaptativa (SCID)
3. Defeito da imunidade celular
4. Defeito da imunidade humoral
Imunodeficiências congênitas: defeitos na imunidade
inata: Infecções recorrentes por defeitos na ativação
das fases efetoras da imunidade adaptativa
Imunodeficiências combinadas graves (SCID, severe
combined immunodeficiency) - Afetam tanto a
imunidade humoral como a imunidade mediada por
células - Infecções recorrentes em crianças durante o
primeiro ano de vida – GRAVE
Tratamento envolve transplante de medula óssea
para repopulação de células imunes sem mutação
Imunodeficiências congênitas: imunidade celular –
defeitos na ativação e função dos linfócitos T
Imunodeficiências Adquiridas:
- Imunossupressão como uma complicação biológica
de outro processo patológico;
- Imunodeficiências iatrogênicas: complicações da
terapia de outras doenças;
- Imunodeficiência como resultado de uma infecção
às células do sistema imune, HIV.
Imunodeficiência Adquirida: HIV
HIV: vírus da imunodeficiência humana
AIDS: síndrome da imunodeficiência adquirida – é o
estágio mais avançado da infecção por HIV
Biologia do HIV:
O HIV infecta células que expressam a molécula CD4:
• Linfócitos T CD4+ naive
• Th1, Th2, Th17, Treg
• Linfócitos T CD4 de memória
• Macrófagos e células dendríticas.
CXCR4 ou CCR5 (receptor de quimiocinas)
Duas fitas de RNA (codificam as proteínas do vírus)
dentro de um capsídeo viral.
Bicamada fosfolipídica derivada da membrana da
célula hospedeira e proteínas de membrana virais
Invasão viral: Glicoproteínas GP120 e GP41 do
envelope viral
Replicação viral: transcriptase reversa, integrasse e
protease
Interação GP120 com DC4 leva a mudança
conformacional e ligação a CXCR4 ou CCR5 = fusão da
membrana do linfócito com HIV
A infecção das células pelo HIV inicia-se pela ligação
de GP120 do envelope viral a CD4 e um receptor de
quimiocina expresso (CXCR4 ou CCR5) na célula
hospedeira.
Mecanismo de Imunodeficiência pelo HIV:
Efeitos diretos sobre as células TCD4+: Constante
perda de membrana plasmática leva a alterações no
fluxo de íons e lise da célula; Síntese de proteínas
virais pode interferir com a síntese de proteínas
essenciais para a célula, indução de apoptose;
Expressão de GP120 e GP41 na superfície celular pode
levar à formação de sincícios; Linfócitos pouco
funcionais e suscetíveis à morte.
Efeitos indiretos sobre as células TCD4+: Destruição
de células infectadas por linfócitos T citotóxicos;
Anticorpos contra proteínas do vírus expressos na
membrana da célula infectada. Citotoxidade
dependente de anticorpo (ação de células NK)
Devido aos efeitos deletérios, o número de linfócitos
T CD4+ em pacientes infectados pelo HIV
gradualmente diminui
Janela imunológica: período entre a exposição do
HIV e o surgimento de marcadores detectáveis de
resposta do organismo.