AULA MHC

• A única forma do linfócito T interagir com o antígeno é através do complexo de

histocompatibilidade (MHC)
o Ao contrário dos Linfócitos B, que não precisam de auxílio para reconhecer
antígenos
• O MHC exibe o antígeno na forma de peptídeos --> fragmento do antígeno gerados por
degradação
• Ou seja, o MHC deixa o antígeno de forma apresentável para o LT

•
o No 1º caso não ocorre resposta do linfócito T, pois não tem o intermediário (célula
apresentadora de antígeno =APC)
o No 2ºcaso ocorre resposta por ter a APC com o MHC
• Dois tipos de apresentadoras de antígenos: Profissionais e não profissionais
o Profissionais: Células Dendríticas (DCs), Macrófagos e Células B
o O resto é não profissional
• A diferença de um para outro é que as profissionais apresentar tanto MHC classe I quanto
MHC classe II
• Dentre as profissionais apenas as DCs são capazes de estimular Linfócitos T naive, ela
captura o antígeno e migra em busca do LT, assim, estimula a resposta imune adaptativa

o
• As DCs capturam microrganismos no sítio de infecção e levam para órgãos linfoides
secundários para fazer a apresentação ao LT naive
• Somente proteínas são reconhecidas pelos linfócitos T CD4+ e CD8+, e precisam ser em
forma de peptídeos lineares (estrutura primária) --> epítopos (menor parte do antígeno que
é capaz de gerar resposta imunológica)
• Epítopo imunodominante: aquele que tem mais afinidade com a fenda do MHC, mesmo que
tenha outros peptídeos é aquele que vai dominar
• Em teoria os LT só vão interagir com os MHC do próprio organismo = restrição ao MHC
o Contudo, em transplantes ocorre interação do LT com as células diferentes, e se ele
não reconhecer o MHC irá atacar para matar essas células --> rejeição do
transplante
• MHC são polimórficos (característica genética que apresentam múltiplas formas, variação
dos genes): quanto mais MHC diferentes maior a diversidade de antígenos que podem ser
apresentados ao LT
• Dois grupos:
o Classe I: presente em todas as células nucleadas e apresenta os antígenos
endógenos ao LT CD8+
o Classe II: presente apenas nas APC profissionais e apresentam antígenos exógenos
ao LT CD4+

•
o Figura representa o lócus (mostra a localização física de um gene em um
cromossomo) do MHC em humanos, os quais possuem 6 genes
▪ 3 classe I: A, B e C
▪ 3 classe II: DP, DQ e DR
• Coisas em comum entre as duas classes de MHC
o Estão sempre na superfície da célula
o Apenas estão na superfície celular se estiverem encaixadas com um peptídeo
o Possuem fenda de ligação ao peptídeo
o Os LT reconhecem tanto o MHC quanto o antígeno no momento da interação

o
▪ Ligação entre o receptor da célula T que interage tanto ao MHC quanto ao
peptídeo
▪ No MHC tem locais de ancoramento do peptídeo, o quais os aminoácidos
devem possuir alguma característica estrutural em comum com esses locais
 de ancoramento para ter a ligação. Ex: Se o local de ancoramento do
peptídeo for hidrofóbico o aminoácido do peptídeo que for interagir deve
ser hidrofóbico também
▪ Resíduo âncora é a parte em comum do peptídeo e da fenda de encaixe,
assim, permitindo que ocorre essa interação

MHC CLASSE I

• Possui subunidade α e β2-microglobulina

• Temos a α1 e α2 que fazem a plataforma para o encaixe do peptídeo
• α3 faz o sítio de ligação ao CD8+
• β2-microglobulina é um suporte, e para todo mundo ele é igual
• Esse MHC identifica as células próprias do corpo, identifica se estão saudáveis e se são
nossas
• Apresenta apenas antígenos de origem endógena --> gerados dentro da célula (Ex: os vírus
que se multiplicam dentro da célula)
• A fenda desse MHC classe I é menor, logo, apenas peptídeos menores irão poder se
encaixar

MHC CLASSE II
• Duas cadeias associadas: α e β
• α1e β1 se unem para formar a fenda de encaixe ao peptídeo
• α2 e β2 fazem o sítio de ligação ao CD4+
• Sua fenda é maior, assim, peptídeos até com mais de 30aa podem se encaixar
• Presente apenas em APC profissionais
• E apresenta apenas antígenos de origem exógena --> estão em vesículas quando ocorre
fagocitose/endocitose
 •

LIGAÇÃO COM PEPTÍDEO

• Imunogenicidade: quais os peptídeos do antígeno que serão selecionados para serem
cortados e irem para a fenda de ligação para serem mostrados ao LT
o Inúmeros peptídeos podem ser apresentados pelo mesmo MHC
o É o LT que é específico
o A restrição para algo se conectar ao MHC é o peptídeo possuir alguma semelhança
estrutural da fenda de encaixe
▪ Se no local de encaixe for carregado com carga negativa, o aminoácido do
peptídeo que for conectar deve ter essa característica também

PROCESSAMENTO DO ANTÍGENO E APRESENTAÇÃO

• LT CD8+ reconhecem apenas MHC classe I origem endógena

• LT CD4+ reconhece apenas MHC classe II origem exógena
• Tem 5 fases:
o Captura do antígeno
o Processamento = quebra do antígeno em fragmentos
o Síntese do MHC
o Associação entre MHC e Peptídeo
o Exposição do MHC na superfície para reconhecimento do LT

PROCESSAMENTO DO MHC CLASSE I

 • No 1º passo a proteína (antígeno) já está ali solto no citosol da célula, essa proteína é
ubiquitinizada (marcação para realizar o processamento)
• 2º passo o proteassomo realiza o processamento --> quebra da proteína em peptídeos
• 3º ocorre o transporte do peptídeo ao RE, o qual entra nele através da TAP
• 4º temos a montagem do MHCA Classe I no RE, local onde já está cheio de peptídeos para
ocorrer a associação
o Caso os peptídeos precisem ser quebrados ainda mais temos o ERAP
• 5º expressão do MHC na superfície celular para reconhecimento pelo LT CD8+

PROCESSAMENTO DO MHC CLASSE II

 • 1º Passo temos a captação dos antígenos quando ocorre fagocitose/endocitose, o antígeno
fica preso em vesículas
• 2º passo temos a associação da vesícula com o lisossomo, o qual digere a proteína para
gerar os fragmentos
• 3º síntese do MHC classe II no RE, junto com seu clip, que impede que outros peptídeos que
não sejam do antígeno se conectem na fenda
• 4º união da vesícula contendo peptídeo com aquela contendo o MHC, nesse passo o HLA-
DM arranca o clip do MHC para deixar a fenda livre para associação entre MHC e peptídeo
• 5º ocorre a exposição do MHC-peptídeo na superfície celular para reconhecimento do
antígeno

APRESENTAÇÃO CRUZADA

• A célula dendrítica captura a célula infectada inteira

• Quando a célula infectada é engolida o antígeno podem ficar na forma de vesículas, o que
gera MHC classe II, ou possibilitar que o antígeno fique solto no citosol, gerando MHC I
AULA BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T

• Desenvolvimento e maturação dos linfócitos ocorrem no timo, onde são chamados de

timócitos

•
o Estágios do desenvolvimento dos linfócitos estão na imagem
o No pré T tem receptor intermediário
o No duplo positivo ocorre tanto o CD4+ e CD8+, é nesse momento que ele vai decidir
o que vai virar
• Etapas de eliminação/sobrevivência --> seleção de linfócitos
o Incapacidade de gerar receptores de MHC: o LT não consegue identificar MHC
próprios
o Seleção positiva: os LT conseguem se conectar com os MHC que estão presente no
timo. Ligação TCR-MHC dá certo
o Seleção negativa: quando o LT se liga fortemente com os antígenos próprios, o que
gera LT autorreativos, devendo ser eliminados para não causarem doenças
autoimunes

RECEPTORES NO LT PARA ANTÍGENOS: TCR

• Ocorre dupla interação:

o Precisa reconhecer que o MHC é do organismo
o E necessita identificar o antígeno como específica
• Estrutura:
o Duas cadeias α e duas β
o Temos a Vα e a Vβ --> parte variável --> sítio de ligação ao antígeno/peptídeo
o Cα e Cβ --> parte constante
o Moléculas associadas ao TRC: CD3 e 𝜁 (zeta)
 ▪ Ambos estão próximos do TCR com o objetivo de transdução de sinal -->
enviar sinal para interior da célula para dizer que houve com sucesso ligação
entre TCR-MHC
o CD4 e CD3: estão ali tanto para auxiliar na adesão ao MHC tanto para fazer envio de
sinal
▪ Eles deixam a ligação TCR-MHC mais estável, assim, durando mais tempo
o Sinapse Imunológica: espaço entre células quando ocorre interação entre diferentes
receptores e acontece troca de informações. Nesse caso, exemplo disso é ligação do
LT com a APC

o
▪ No TCR a parte de cima é a Variável e a de baixo é constante
▪ Ao lado tem os CD3 e 𝜁 (zeta), com caudas citoplasmáticas com
imunorreceptores baseados em tirosina (ITAM) para fazer transdução de
sinal

o
o Na imagem temos os receptores:
 ▪ CD4 = auxilia na adesão, dando maior estabilidade na lig TCR-MHC, e faz
transdução de sinal
▪ TCR = Quem se liga ao peptídeo para reconhecê-lo
▪ CD3 e 𝜁 = transdução de sinal
▪ LFA1 = auxilia na adesão entre APC e LT
▪ CTLA4 = causa inibição
• LIGAÇÃO TCR-MHC
o LT reconhecer os MHC do próprio organismo --> restrição ao MHC
o Reconhecimento feito por: regiões de complementariedade (CDR1, CDR2 e CDR3)
o CDR1 e CDR3 = reconhecem antígeno, ficam na parte central
o CDR2= liga-se ao MHC
o Na Vα temos 1CDR3, 1CDR2 e 1CD1
o Na Vβ temos 1CDR3, 1CDR2 e 1CD1

▪
• CÉLULAS T 𝛾𝛿 (GAMA E DELTA)
o É diferente do LTαβ e ocorre em menor quantidade
o Ocorre nas células linfoides inatas (ILCs), família da NK
o Estão presentes nos epitélios (mucosa e pele) como uma forma de barreira, além
disso elas reconhecer mais antígenos por não se restringirem a antígenos proteicos,
necessitam de apresentação ao antígeno, mas pode ser feito com moléculas que não
sejam o MHC

ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO T

• Reconhecimento do antígeno ocorre nos órgãos linfoides secundários (linfonodos e baço)

através das APC profissionais, que vão atrás do LT naive para ativá-lo
• Quando ocorre reconhecimento do antígeno, LT é ativado, depois se prolifera (expansão
clonal, através da IL-2) e se diferencia em diferentes tipos de LT (CD4+ que possui vários
subtipos, CD8+ e de memória)
• Para ocorre a estimulação do LT necessita de uma dupla sinalização
o Interação entre TCR-MHC
o Co estimuladores
▪ Principal molécula coestimuladora é a B7 –1 / 2 que se liga com CD28 no LT
▪ Temos também CD40L no LT ligando-se com CD40 na APC
• ALTERAÇÕES APÓS ATIVAÇÃO
o Aumento de proteínas antiapoptóticas
o Secreção de IL2 que ocorre em ambos (CD4+ e CD8+) para ocorrer a proliferação
 o Aumento dos receptores de superfície que são sensíveis a IL-2
o Aumento do LT antígeno específico
• DECLÍNIO DA RESPOSTA DO LT
o Quando a inflamação acaba não temos mais antígenos, não necessitando mais do
LT, desse modo, diminui a IL-2 e diminui as proteínas antiapoptóticas
• LT DE MEMÓRIA: longa vida, pois fazem auto proliferação e manutenção da longa vida se dá
pela IL-15
o Ao contrário do LT naive ela migra para qualquer tecido, não ficando apenas nos
órgãos linfoides secundários, desse modo, ela vai atrás da inflamação sem precisar
que a APC vá até ela
AULA RESPOTA IMUNE CELULAR

• Existem diversos tipos de linfócitos para gerarem respostas especializadas para combater
um determinado antígeno
• Existem dois tipos de microrganismo que podem ser encontrados pelos LT
o Os que foram fagocitados e são encontrados em vesículas, logo, expressa MHC II
o E os não fagocitados, que estão soltos pelo citosol, expressando MHC I
• ETAPAS:
o 1º APC apresenta o antígeno ao linfócito T, o que leva a sua ativação
o 2º se prolifera e se diferencia entre os diferentes tipos de LT existentes
o 3º migração para o sítio da inflamação --> tecidos periféricos
o 4º realiza suas funções efetoras (citocina e killing)

o
• Reconhecimento:
o Ligação APC-MHC
o Dupla sinalização
o Outras moléculas participam:
▪ Junto com a ligação principal, ao lado temos o CD3 e (zeta), relacionadas
com a transcrição de sinal
▪ CD4 ou CD8 fazendo adesão ao MHC e transdução do sinal
▪ B7 –1/ 2 com CD28 no linfócito, fazendo papel de segundo sinal
▪ LFA1 faz adesão do LT ao APC
▪ CD40 e CD40L também estimulam como segundo sinal
▪ CTLA ligado ao B7 1 / 2 fazem inibição, desativando linfócito
o Sinapse imunológica: espaço entre as células onde ocorre troca de informações e
interações entre diferentes receptores. Ex: sinapse imunológica entre APC e LT

RESPOSTA EFETORA RELACIONADA AO CD4+

• LTCD4 Não consegue sozinho eliminar os antígenos, assim, ele tem como umas das funções
efetoras o aumento do potencial fagocitário do macrófago, e com uma resposta mais
direcionada
• A existência dos macrófagos ativados (foram potencializados pelo LTCD4) é essencial para
combater os microrganismos de forma mais eficiente e rápida
• Diferentes subtipos de LTCD4
o Th1: ação contra microrganismos intracelular, tem como assinatura de citocinas
(forma de identificar) o IFN - 𝛾 , e sua resposta é ativação de macrófagos
 o Th2: ação contra helmintos e parasitos, citocinas secretadas por ele são a IL-4, IL-5 e
IL-13, sua resposta é ativação dos eosinófilos e produção de IgE
o Th17: ação contra bactérias extracelulares e fungos, citocinas de assinatura são a IL-
17A, IL-17 e IL-22, sua resposta é combater esses microrganismos recrutando
leucócitos
• Cada subtipo passa por 3 fases
o Indução
o Comprometimento
o Amplificação

Th1

• Age contra microrganismos intracelulares

• Para ativar é necessário da indução do IL-12 ou IFN -𝛾
• No contato com a célula dendrítica ela envia citocina IL-12 que induzem formação Th1
• Após ele começa a produzir IFN-𝛾, sendo essa a fase de comprometimento e amplificação e
sua citocina de assinatura, aquela que vai ser secretada e produzida por ele
• Sua resposta é o aumento do potencial fagocitário do macrófago, logo, sendo um efeito
inflamatório
• O macrófago vai ser ativado quando o LTh1 se conectar a ele e reconhecer que ele possui o
antígeno que deve ser eliminado, quando reconhecer vai liberar IFN-𝛾 para ativá-lo
o Quando o macrófago é ativado em resposta ele:
▪ Aumenta produção de espécies reativas de Oxigênio e Nitrogênio,
▪ Aumento da secreção de citocinas (umas delas é o IFN-𝛾)
▪ Aumento da expressão de coestimuladores e MHC (melhora sua capacidade
de APC)
• Feedback positivo: um macrófago ativado vai liberar IFN-𝛾, o qual vai induzir a formação do
Th1, que vai produzir e liberar IFN-𝛾 para ativar outros macrófagos, que quando ativados vão
liberar mais IFN-𝛾 para induzir a produção de mais Th1

Th2

• Tem como objetivo combater helmintos e parasitas

• Indução, comprometimento e amplificação ocorrem pela ação da IL-4, a qual não é
produzida pela APC
• Para ter essa produção de IL-4 temos o fator de transcrição GATA-3 no linfócito, assim,
produzindo a própria citocina que vai induzir a produção de Th2, um processo autócrino
• Após esse processo, suas citocinas de assinatura, aquelas que vão ser secretadas são
o IL-4: ação de troca de isotopo de anticorpo para produzir mais IgE
o IL-5: ação de produção de IgE e de muco nas vias aéreas
o IL-13: produção e ativação de eosinófilos
• Contudo, se ocorrer a produção de Th2 sem ter algum helminto para combater vai ocorrer
uma reação alérgica, pois IgE em excesso faz ocorrer a desgranulação dos mastócitos,
liberando histamina
• Ativação alternativa do macrófago pela ação da IL-4 e IL-13
o Elas geram o M2 (macrófago ativado de forma alternativa), que ao contrário de
quando é ativado de maneira clássica e gera no final uma ação inflamatória, nesse
momento gera citocinas de cicatrização, logo, é anti-inflamatório
 • Antagonismo Th1 e Th2
o Quando temos um Th1 defeituoso vai ocorrer mais produção de Th2, logo, se o Th1
é necessário para ter uma resposta imunológica adequada para combater tal
antígeno, seu defeito ou produção diminuída vai gerar maior produção de Th2, o
qual sua ação vai ser ruim para o corpo

Th17

• Ocorre quando temos bactérias extracelulares e fungos

• Sua indução ocorre pelas citocinas: IL-1, IL-6 e TGF-β
• Comprometimento ocorre pela citocina IL-23
• Amplificação pela citocina IL-21
• As suas citocinas de assinatura, aquelas que serão secretadas são
o IL-17 e IL-17A: produz e recruta neutrófilos
o IL-22: manutenção da integridade dos epitélios, mantendo a barreira boa