IMUNOLOGIA ORAL

José Feliz
 WEBSITES UTEIS

• www.youtube.com/watch?v=XSjN_rq2tIE
• www.complement-genetics.uni-mainz.de/
• www.youtube.com/watch?v=9ezkuJ08jMU
• www.youtube.com/watch?v=rBNzS5x_ok0
 COMPLEMENTO

• Termo que se refere a um conjunto de mais de 50 proteínas que

cooperam no SI inato e adaptativo para eliminar: patogeneos, células
mortas e imunocomplexos
• Descoberta: Jules Bordet em 1890, quando verificou que soro de
ovelha com anticorpos para o Vibrio cholerae (agente da cólera)
conseguia a destruição desta bactéria, mas se o soro fosse aquecido
tal já não ocorria
• Designação : Paul Ehrlich, em Berlim conduziu experiencia
semelhante e designou com o termo –”complemento” para definir a
“atividade do soro que completa a ação dos Ac”
• Funciona como uma cascata em que umas proteínas ativam outras e
assim sucessivamente
 COMPLEMENTO
• Nomenclatura do Sistema do Complemento:
• Via Clássica e Final Comum: C (componente)+(nº árabe)
• Via Alterna: Letras Maiúsculas
• Fragmentos clivados: (ex. C3a (<); C3b (>))
• Fragmentos grandes podem ainda ser clivados em fragmentos
menores (ex C3b em C3c e este em C3d)
• Proteinas Reguladoras: Abreviatura (ex. C4-”Binding-
Protein”- C4BP)
• A ordem de descoberta dos Factores do Complemento é
numérica (ex. C1,C2,C3, C4,...C9)
• Mas a ordem de ativação da Via Clássica/lectina e Final
Comum é C1-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9.
A maioria das proteínas do C são produzidas no fígado mas algumas também
pelos monócitos/macrófagos, fibroblastos e células epiteliais
CLASSES FUNCIONAIS:
1. INICIADORES
2. ATIVADORES DE
CONVERTASES E
CONVERTASES
3. OPSONINAS
4. ANAFILOTOXINAS
5. CAM
6. RECETORES
COMPLEMENTO
7. REGULADORES
 IMUNOLOGIA ORAL

• O Sistema do Complemento – tem 3 vias de iniciação (ativação)

VIAS DE INICIAÇÃO
 INICIO DA ATIVAÇÃO DAS 3 VIAS

• Ocorre quando uma proteína sérica se liga à superfície de um

agente patogénico
• Clássica: C1 liga-se ao complexo Ag-Ac
• Mb lectina (ou Lectina):
• Manose Binding Lectin (MBL) liga-se aos polissacarideos terminais na superficie de
microbios (Bacterias Gram+ e Gram-, fungos ou leveduras)
• Ficolina liga-se às moléculas acetiladas da superficie dos micróbios

• Alternativa: C3b deposita-se à superfície dos micróbios

• A via clássica pertence à imunidade adaptativa (porque precisa
de anticorpos!!) e as outras 2 (lectina e alternativa) à inata
 INICIAÇÃO DA VIA CLÁSSICA

• C1 (C1q+2C1r+2C1s)
• C1q: 6 “cabeças” globulares + pedúnculo comum = “ramo de Rosas”
• A ativação do C1q requer a ligação de pelo menos 2 “cabeças globulares” à
porção Fc de Ig (por isso a IgM por ser pentamerica é tão eficaz para ativar)
 INICIAÇÃO DA VIA CLÁSSICA

• As conformações da IgM
• A IgM em solução é planar, assumindo a forma de grampo ao
ligar-se à parede bacteriana
• É a Ig com maior capacidade de ativar complemento (pq tem 5
regiões Fc) – via clássica IgM  >  IgG3  >  IgG1  >>  IgG2; (a
IgG4, IgA, IgE, e IgD não activa)
INICIAÇÃO DA VIA CLÁSSICA
INICIAÇÃO DA VIA CLÁSSICA
 INICIAÇÃO DA VIA DA LECTINA

• A MBL e a Ficolina assemelham-se estruturalmente ao

C1q e circulam no plasma associadas a proteases
conhecidas como - “Mannose-Associated Serine
Proteases (MASP 1 e 2)”
• A MASP2 (como a C1s) cliva sequencialmente a C4 e a
C2 para gerar a C3 convertase
• A via da lectina e clássica convergem a partir daqui
 INICIAÇÃO DA VIA DA LECTINA

• Repara-se na semelhança do:

• MBL com C1q
• MASP-1 com C1r
• MASP – 2 com C1s
• Diferença
• o MBL não se liga aos
anticorpos mas a Ag
polissacarídeos (da parede
bactérias)
 INICIAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA

A hidrolise espontânea do C3 na circulação em C3b pode fazer que ocorra a deposição não só
na superfície dos agentes patogénicos como nas células humanas causando dano celular – este
processo necessita por isso de ser regulado
 INICIAÇÃO DA VIA DA ALTERNATIVA
• A figura anterior não apresenta um factor importante
chamado factor P ou Properdina (razão pela qual esta via
pode ser conhecida tb por VIA DA PROPERDINA)
• A Properdina estabiliza a C3 convertase desta via mas
também pode iniciar a via ao ligar-se à superfície do
agente microbiano
C3 CONVERTASE DAS 3 VIAS

O fragmento C2a é
realmente o maior
(exceção à regra). Por
isso alguns autores
levam “à letra” este
aspeto e consideram a
C3 convertase como o
complexo C4b2a e
não C4b2b como
fazem outros autores
 VIA FINAL COMUM

• As 3 vias descritas (clássica, alternativa, MBLectina) convergem na formação da C5

Convertase
VIA FINAL COMUM
 VIA FINAL COMUM

• Complexo de Ataque à Membrana (CAM)

VISÃO GERAL
FUNÇÕES DO COMPLEMENTO
 RECETORES DAS PROTEÍNAS DO
COMPLEMENTO
• 2 categorias de recetores:
• Recetores que se ligam ao C3b e ao C4b e seus produtos de degradação –
envolvidos na fagocitose de agentes patogénicos
• O C3b e o C4b são as principais opsoninas mas o iC3b também
funciona como opsonina
• Os macrófagos e neutrófilos expressam os recetores CR1, CR3 e CR4
• Os macrófagos residentes expressam o recetor CRIg
• Recetores para as anafilotoxinas: C3a e C5a – envolvidas na resposta
inflamatória
• Ordem decrescente de potencia : C5a, C3a e C4a
• Têm propriedades idênticas à Histamina no aumento da permeabilidade
vascular e vasodilatação e contração do musculo liso respiratório
 RECETORES DAS PROTEÍNAS
DO COMPLEMENTO

CR1(CD35)- expresso pelos leucócitos e eritrócitos e

liga-se com alta afinidade ao C3b, C4b, C1q. A sua
presença no eritrócitos permite a eliminação de
imunocomplexos
 RECETORES DAS PROTEÍNAS
DO COMPLEMENTO

• CR2 (CD21) liga-se aos produtos de degradação do C3b:

iC3b, C3d e C3dg e é expresso pelo linfócito B. A ligação
destes fraghmentos do C3b ao CD21 reduz a concentração de
Ag necessária para ativação do linfócito B em 100x
PROMOÇÃO DA OPSONIZAÇÃO
 PROMOÇÃO DA INFLAMAÇÃO

• Anafilotoxinas: C3a e C5a

• O C5a é mais potente que o C3a
• A ligação destes mediadores a
receptores celulares (C3aR e
C5aR) promove:
• A libertação de mediadores pro-
inflamatorios (ex IL-6 e TNFα) que ao
aumentarem a permeabilidade vascular
facilitam a migração dos leucócitos para
o local da infeção
• Pela desgranulação dos granulócitos, a
libertação de histamina e prostaglandinas
OPSONIZAÇÃO, INFLAMAÇÃO E LISE CELULAR
 OUTRAS FUNÇÕES DO COMPLEMENTO

- Estimular a resposta do linfócito B aos

antigénios: a ligação do C3dg ao CR2
estimula a ativação do linfócito B em
1000 x; a ligação do C3dg e do iC3b
aos respetivos recetores CR2 e CR1 na
célula folicular dendrítica induz a
formação de linfócitos B de memoria;
o processamento do Ag pelo linfócito
B também é mais rápida se o C3dg se
ligar ao CR2
- Controlar a formação e a Clearance de
imunocomplexos
- Remoção de células mortas por
necrose: estas células podem ativar o
complemento conduzindo à deposição
de C4b e C3b à superfície da célula
que depois é removida na interação
com os recetores CR1 ou CR3 dos
fagócitos
 PROTEÍNAS REGULADORAS (FRENADORAS) DO
COMPLEMENTO

• A ativação descontrolada do C conduz à depleção dos

fatores do complemento, ficando o organismo, incapaz
de se defender dos agentes patogénicos
• Além disso os factores clivados do C3, C4 e C5
induzem potentes respostas inflamatórias que podem
lesar o organismo
• Muitas das proteínas reguladoras são expressas à
superfície das células humanas
PROTEÍNAS REGULADORAS (FRENADORAS) DO
COMPLEMENTO
PROTEÍNAS REGULADORAS (FRENADORAS) DO
COMPLEMENTO
PROTEÍNAS
REGULADORAS
(FRENADORAS) DO

COMPLEMENTO
 PROTEÍNAS REGULADORAS (FRENADORAS) DO
COMPLEMENTO

• C1inibidor (C1INH) – promove a dissociação dos componentes

de C1r/s e da MASP2 da via Mblectina
• Decay-Accelerating Factor (DAF) – proteína da membrana do
hospedeiro que degrada as C3 convertases das 3 vias
• Factor I – degrada o C3b e C4b
• Protectina (CD 59) – proteína da membrana que impede a
polimerização das moléculas de C9, impedindo a formação do
CAM
• Carboxipeptidades – inativam as anafilotoxinas C3a e C5a
 DEFICIÊNCIAS DO COMPLEMENTO

+frequente:
1/20 000

2ª+frequente:
 ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO

• Falência na regulação do complemento

 ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO – CASO
CLINICO

• jovem masculino de 17 anos, recorre au SU do hospital por dor abdominal e

vómitos
• No hospital foi detetada mucosas desidratadas e dor à palpação do abdómen
• A dor abd agravou-se bem como os vómitos
• Acabou por ser apendicectomizado – o apêndice era normal na anatomia
patológica
• Na historia pregressa foi apurado que o paciente tinha historia pessoal e
familiar de dor abd recorrente bem como edema do antebraço e que tinha sido
detetado aos 4 anos valores reduzidos de C1INH com aumento marcado de C4
e C3 normal
• Depois da operação recorreu a imunologista que receitou para as crises de dor
abdominal bem como profilacticamente, concentrado de C1INH para fazer
antes de cirurgia e antes dos procedimentos dentários
 ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO
• É caracterizado por episódios recorrentes de edema que podem envolver:
• Pele
• Intestino – causa dor abd
• Vias aéreas – o edema laríngeo é o mais perigoso- asfixia
• Os ataques pode ser precipitados por :
• Trauma
• Menstruação
• Exercício excessivo
• Exposição a temperaturas extremas
• Stress
• Anticoncepcionais orais e IECA
• É diferente do angioedema alérgico pq geralmente não tem prurido
 ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO

• O C1 inibidor (C1INH)inactiva o C1 ao ligar-se

covalentemente ao C1r e C1s permitindo a
dissociação destes inactivando o C1
• O C1 inibidor também inibe a produção de
bradicinina – substancia vasoactiva que
promove vasodilatação
 ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO

• A activação do complemento resulta na libertação de histamina e quimiocinas, que

normalmente causam dor, calor e prurido. Porque neste edema, não há prurido?
• A libertação da histamina pela ativação do complemento é causado por C3a e C5a que são gerados pelas
C3/C5 convertases, que na via clássica é formado por C4b e C2a. No angioedema hereditário o C4b e o
C2a são gerados no plasma. O C4b é rapidamente inativado e por essa razão as concertações de C4b e
C2a são relativamente baixas, não se formando C3/C5 convertase e portanto C3a e C5a. O Edema do
angioedema hereditário é sobretudo causado pelo excesso de bradicinina!
• O Utente tem diminuição marcada de C4 por causa da rápida clivagem pelo C1 activado. Que
outros factores podem estar diminuídos? E como estarão os componentes da via alterna e da
via final comum
• O único outro componente do complemento que se encontra reduzido é o C2 pq tb é formado pela
clivagem do C1
• Como o C1 não participa na via alterna – esta via não é afetada
• Também não é afetada a via final comum – por que não é activada a C3/C5 convertase
• Porque estes pacientes apesar da deficiência do complemento não estão sujeitos a infeções ?
• Como a via alterna esta intacta compensa a deficiência de C2 e de C4
• No caso de emergência – asfixia, como trata: adrenalina e/ou concentrado de c1INH?
• Se a causa for edema hereditário a administração de adrenalina não produz efeitos, mas também é
inofensivo. Quando o angioedema é alérgico há queixas de prurido marcado
• Portanto o tratamento é com concentrado de C1INH
 FUNÇÕES DO COMPLEMENTO

• Opsonização
• Lise celular
• Inflamação
• Activação celular (ex. macrofagos e linfócitos)