Professor Orlando

• O SC é um sistema essencial de defesa inata.

• Embora seu papel principal seja matar os patógenos logo que entram no
corpo, o SC tb (1)alerta os sistemas imunes sobre a presença de invasores,
(2)regula a inflamação, (3)remove células danificadas ou alteradas e (4)
modula as respostas imunes adaptativas.

• O SC participa da (1) remoção de complexos AG-AC, (2)da formação de

vasos sanguíneos, (3)da mobilização de células-tronco, (4) da regeneração
de tecidos e (5) do metabolismo de lipídios.
• O SC pode detectar e matar os invasores antes que as outras defesas tenham
chance de responder.

• O SC é uma rede interativa de proteínas de reconhecimento de padrão,

proteases, proteínas séricas, receptores e reguladores que rapidamente matam os
invasores.

• As principais proteínas do SC se ligam de maneira covalente (e, portanto,

irreversível) à superfície dos micróbios invasores e, então, os destroem. O SC é
ativado pela presença de PAMPs ou AC ligados a AG. Ele é tão potente que
deve ser cuidadosamente regulado e controlado. Distúrbios no SC podem causar
inflamação ou autoimunidade.
• O SC é composto por várias proteínas que são ativadas em sequência.
Após a ativação, o sistema gera diversas moléculas efetoras. A 1ª etapa da
ativação do SC se dá por 3 diferentes vias, chamadas (1)via alternativa,
(2)via das lectinas e (3)via clássica .

• A via alternativa e a via das lectinas são ativadas por carboidratos

microbianos e, assim, são vias típicas de reconhecimento de padrão que
desencadeiam respostas inatas.

• A via clássica, por outro lado, é ativada por AC e, portanto, é associada às

respostas imunes adaptativas.
• As proteínas (Ptn) do SC são numeradas com o prefixo C (por exemplo, C1, C2, C3)
ou designadas como “fatores” por letras do alfabeto (FB, FD, FP e assim por
diante).

• Algumas Ptn são encontradas livres no soro, enquanto outras são receptores de
superfície celular. Coletivamente, os componentes do SC formam 5% a 10% das
proteínas no soro sanguíneo, o que reflete a extrema importância desse sistema.

• O tamanho dessas moléculas varia de 24 kDa no fator D (FD) a 460 kDa em C1q.
Suas concentrações séricas em humanos variam entre 20 μg/mL de C2 e
1.300 μg/mL de C3.

• As Ptn do SC são sintetizadas em diversos locais. C3, C6, C8 e FB são sintetizados

no fígado, enquanto C2, C3, C4, C5, FB, FD, FP e FI são produzidos por
macrófagos.

• A Ptn C1q é produzida por mastócitos. Os grânulos dos neutrófilos podem

armazenar grandes quantidades de C6 e C7. Por isso, essas Ptn estão sempre à
disposição para a defesa nos locais de acúmulo de neutrófilos.
• A via alternativa é uma via inata evolutivamente antiga. Essa via é desencadeada
pela interação entre as paredes celulares microbianas e as proteínas do SC no sangue.

• A Ptn mais importante do SC é a C3. O C3 é um heterodímero com pontes dissulfetos

e cadeias α e β. É sintetizado por hepatócitos e macrófagos e é o componente do SC
mais abundante no soro. C3 apresenta uma cadeia lateral tioéster reativa que, ao ser
ativada, se liga aos micróbios e os marca p/ a destruição pelas células imunes.

• A ativação dessa cadeia lateral tioéster deve ser cuidadosamente regulada p/ que C3
não se ligue a células normais. Para prevenir esses acidentes, o grupo tioéster no C3
inativo é escondido na molécula dobrada como um canivete.

• Em animais normais e saudáveis, C3 se degrada de maneira espontânea em 2

fragmentos, C3a e C3b. Essa degradação expõe o grupo tioéster reativo de C3b. O
tioéster, então, gera um grupo carbonil que liga, de maneira covalente, C3b aos
carboidratos e proteínas das superfícies celulares próximas.

• A degradação de C3 expõe os sítios de ligação de uma proteína chamada fator H

(FH). A ligação de FH a esses sítios permite que uma protease chamada fator I (FI)
clive C3b, o que previne a maior ativação e gera dois fragmentos, iC3b e C3c. iC3b se
liga a receptores nos leucócitos circulantes . A molécula estimula essas células a
engolfar os patógenos e ativa as células inflamatórias.
• O produto final da degradação de C3, C3dg, marca os patógenos p/ os receptores de
superfície dos linfócitos B e, assim, promove a produção de anticorpos .
• Um segundo método de ativação do sistema complemento é desencadeado pela
interação entre moléculas solúveis de reconhecimento de padrão (lectinas) e
carboidratos microbianos.

• A ligação dessas lectinas aos micróbios ativa proteases que, por sua vez, ativam o SC
Como na via alternativa, essa é uma via inata desencadeada simplesmente pela
presença de PAMPs bacterianos.

• Entre as lectinas ativadoras do SC, estão a lectina ligante de manose (MBL) e uma
família de Ptn chamadas ficolinas. A MBL se liga à manose ou à N-acetilglicosamina
das paredes de bactérias, fungos e protozoários. Não se liga às glicoproteínas
mamíferas.

• Após da ligação, a MBL ativa uma protease sérica chamada MASP-2 (serina-protease
associada à MBL). MASP-2 ativada atua sobre o componente C4 do SC, dividindo-o
em C4a e C4b. Isso expõe um grupo tioéster em C4b que gera um grupo carbonil
reativo que liga C4b à superfície microbiana. Em seguida, C2, se liga ao C4b p/
formar um complexo, C4b2. C2 ligado é clivado por MASP-2 p/gerar o C4b2b. O
C4b2b ligado à célula é uma protease que atua sobre C3 p/gerar C3a e C3b e expõe o
grupo tioéster de C3b.
• A ativação de C3b por C4b2b é uma etapa importantíssima, já que cada complexo
C4b2b pode gerar até 200 moléculas de C3b. Então, o C3b recém-formado se liga aos
micróbios adjacentes. O C3b ligado pode se ligar a C5 e clivá-lo para gerar C5a e C5b.
A via do SC pode seguir até o final e matar os microrganismos através dos MAC.
 • A via clássica do SC é desencadeada pelo encontro do componente C1q com
moléculas de AC ligadas a um microrganismo invasor.
• Ao contrário da via alternativa e da via das lectinas, a via clássica não pode ser
ativada até a síntese de AC e a formação de imunocomplexos, o que pode levar 7 a 10
dias depois do início da infecção. A ligação do AC a um invasor expõe os sítios ativos
das regiões Fc. A interação entre várias moléculas deAC e um microrganismo faz
com que esses sítios ativos coletivamente desencadeiem a via clássica.

• O 1º componente da via clássica é um complexo proteico chamado C1. C1 é composto

por 3 subunidades (C1q, C1r, C1s) unidas por Ca. Duas moléculas de C1r e C1s
formam um complexo localizado entre as tiras de C1q. C1q é ativado pela ligação de
suas tiras a sítios nas moléculas de AC. Essa interação desencadeia uma alteração
conformacional em C1q que permite a interação de C1r com C1s e a conversão de C1s
em uma protease ativa.
• A ativação de C1 requer IgM sozinhas ligadas ao AG ou pares de IgG ligadas ao AG.
A estrutura polimérica da IgM tem diversos sítios próximos de ativação do sistema
complemento. Por outro lado, as duas IgG moléculas devem estar bem perto uma da
outra para terem o mesmo efeito. Assim, a IgG é muito menos eficiente do que a IgM
na ativação da via clássica.

• C1s ativo cliva C4 em C4a e C4b. C2 se liga ao C4b e forma o complexo C4b2. O C1s
ativado divide o C2 ligado, gerando um pequeno fragmento peptídico, C2a, e o
complexo C4b2b. C1s não pode agir sobre o C2 solúvel; o C2 deve se ligar a C4b antes
de poder ser dividido (outro exemplo de modulação por substrato). O complexo
C4b2b é uma protease potente cujo alvo é C3 e, por isso, é chamado C3 convertase
clássica. O C3b recém-gerado se liga ao C5 e o ativa. As reações subsequentes levam à
formação do MAC e à morte microbiana.

• Além da ligação a imunocomplexos, o C1 tb pode ser ativado de maneira direta por

alguns vírus ou bactérias, como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae. C1q tb
pode se ligar a células apoptóticas e necróticas, proteínas da matriz extracelular,
pentraxinas, como a proteína C reativa, proteínas amiloides e de príon e DNA.
Porém, todas essas substâncias (à exceção dos imunecomplexos) também podem se
ligar aos inibidores C1-BP e FH para que a ativação do sistema complemento não seja
completa. O bloqueio desses processos inibidores leva à ativação descontrolada do
SC e, consequentemente, à inflamação indesejada.
• Todas as C3 convertases ligadas à superfície podem induzir as próximas etapas de
ativação do SC, a via de amplificação . A ligação de C5 a C3b leva à modulação por
substrato, e C5 é clivado por C3bBb . As convertases degradam C5 em C5a, deixando
C5b, ligado a C3b. Essa clivagem expõe um sítio em C5b que pode se ligar a 2 novas
Ptn, C6 e C7, e formar um complexo multimolecular chamado C5b67 . O complexo
C5b67 pode se inserir na parede celular microbiana. Ao se inserir na superfície de um
microrganismo, o complexo primeiro se liga à molécula de C8, formando C5b678. Em
seguida, 12 a 18 C9 se polimerizam com o complexo C5b678 e formam uma estrutura
tubular chamada complexo terminal do SC (TCC) ou MAC ou C5b6789. O MAC se
insere nas membranas celulares microbianas e faz um buraco no invasor. A formação
de um número suficiente de MACs em um microrganismo pode matá-lo por lise
osmótica. Esses MCAs podem ser vistos à microscopia eletrônica como estruturas
anelares na superfície microbiana, com uma área central eletrodensa cercada por um
anel mais claro de poli C9 .
• Os potentes efeitos inflamatórios de C5a liberado são ainda + importantes do que a
lise direta mediada por MAC. C5a pode desgranular mastócitos e estimular a
liberação de histamina e serotonina pelas plaquetas. C5a desencadeia a inflamação
por meio de seu receptor de superfície celular.C5a é um potente fator de atração de
neutrófilos e macrófagos. Aumenta a permeabilidade vascular, provoca a liberação
de enzimas lisossomais por neutrófilos e a secreção de tromboxanos pelos
macrófagos e regula algumas respostas de linfócitos T .
• C3a, pode matar bactérias como E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e
Streptococcus pyogenes. C3a atua como ATM e rompe as membranas das bactérias.
C3a e C5a são chamados anafilatoxinas pq, ao serem injetados em quantidades
suficientes, podem matar um animal de maneira semelhante à anafilaxia.
Tizard, 2019