PTL
EVASÃO DA MORTE CELULAR
LESÕES
CELULARES
Lesão não letal: hipertrofia,
hiperplasia, degeneração,
pigmentações, displasias,
neoplasias, metaplasias e
hipoplasias.
Lesão Letal: Apoptose e
necrose.
APOPTOSE
 Ativação de proteases
 Ativação das caspases
por meio de:
- Apoptose extrínseca
(receptores de membrana com
domínio de morte) Ativação
caspase 8
- Apoptose intrínseca
(aumento da permeabilidade
mitocondrial)
Ativação caspase 9
- Agentes que atuam
diretamente na membrana
plasmática.
(sem o envolvimento de
receptores com domínio de
morte).
 As caspases envolvidas
na apoptose podem ser:
- Ativadoras
(caspases 8, 9 e 10) ou
- Efetuadoras
PATOLOGIA
MORTE CELULAR
A perda irreversível das atividades integradas da célula.
NECROSE
Processo irreversível de morte celular, ocorrida no organismo vivo e
seguida de fenômenos de autólise.
Na necrose temos a associação com o processo inflamatório.
As células neoplásicas tentam se adaptar as alterações, essa adaptação faz
com ela consiga fazer evasão dos mecanismos de morte celular.
 A autofagia é um mecanismo de morte celular, mas ela também
pode contribuir para a sobrevivência de células tumorais. A
degradação de algumas organelas pode servir de reserva metabólica
para as células tumorais e prolongando sua sobrevivência. A célula
vai se adaptando ao ambiente hostil.
 A autofagia acontece na ativação da Pi3=k que ativa m-tor que
deflagra outros sinais. M-tor reduz o metabolismo da cel. Levando
ela a fazer autofagia.
APOPTOSE
A célula morta é fragmentada, os seus fragmentos ficam envolvidos pela
membrana citoplasmática NÃO ocorrendo o processo de autólise. Ativadas
´por vias de sinalização.
 Nos tumores temos áreas de necrose pela falta de oxigenação.
Contribui para o crescimento do tumor pela ativação de transcrição
RIF, fator induzido por hipóxia, faz com que estimule a
angiogênese. Tumores + agressivos sempre terão áreas com
necrose.
APOPTOSE – PATOGÊNESE
Radicais livres e radiações podem provocar apoptose quando atuam na
membrana citoplasmática e ativam a esfingomielinase, que libera ceramida.
Esta induz apoptose por: (a) inativação de inibidores das caspases 8 e 9,
ativando-as; (b) ativação de p38 e JNK, que ativam fatores de transcrição
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ANGIOGÊNESE TUMORAL
Importância da vasculatura para o tumor
Suporte nutricional
Trocas Gasosas
Retirada de metabólitos
Porta de entrada e saída do sistema imune
Migração de células provenientes da medula óssea
Disseminação metastática
Tumores não vascularizados 1-2 mm3
 Vasos não tumorais – normais
Embriogênese – vasculogênese
 Vasos tumorais – INTERAÇÕES HETEROTÍPICAS
Angiogênese
Vasculogênese
Arteriogênese
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ESTRUTURA DOS VASOS TUMORAIS

 Células endoteliais
Estrutura dos vasos
Conduzem o brotamento
Funções: Síntese, metabolismo e troca
 Células murais
auxiliares
Tônus do vaso

SISTEMA INDUTOR DE ANGIOGÊNESE

 Microambiente tumoral
3 principais indutores: fibroblastico, VEGF, plaquetário (fatores de crescimento)

 Tumor como indutor de angiogênese

Brotamento: alta produção de fatores de crescimento, MMPs ou ADA, citocinas
MMPS: desorganizam o tecido facilitando a migração das células endoteliais.
Citocinas: Ativam o endotélio e fazem um gatilho proliferativo, expressando moléculas de adesão (integrinas)
necessárias para que eles proliferem. Fator de quimiotaxia: direção de crescimento do vaso.
 Fibroblastos
Hipoxia no microambiente – ativação de HIP – estimulando a angiogênese.
HIF: se liga na região promotora e estimula o fator de crescimento endotelial, plaquetário, fibroblástico.
Liberação de metaloproteinases que degradam os produtos da matriz e reorganização do vaso no tumor.
 Sistema imune como indutor de angiogênese
Inflamação no tumor.
M1= supressor tumoral e pró inflamatório
M2= Pró tumoral e anti inflamatório
O macrófago estimula a formação de novos vasos, assim como os neutrófilos, mas os neutrófilos vão liberar o fator de
crescimento pró angiogenico.

Produção de citocinas, fatores de crescimento.

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Macrófagos – densidade de vasos

Neutrófilos – fatores pró-angiogênicos.
Inativação da P53 ou falha: diminui síntese de TST1 estimulando a angiogênese.

INICIO DA ANGIOGÊNESE TUMORAL

MAIOR CONCENTRAÇÃO DE FATORES ATIVADORES EM DETRIMENTO A INIBIDORES
O indutor e o inibidor prototípicos da angiogênese são o fator de crescimento endotelial (VEGF) e a trombospondina-1
(TSP-1), respectivamente. No
início do seu crescimento, a maioria dos tumores humanos não induz a angiogênese. Permanecem pequenos ou in situ
durante anos até que uma
alteração angiogênica encerra esse estádio de quiescência vascular. A p53 normal induz a síntese de TSP-1.
 Gatilhos angiogênicos
 Fases da aniogênese
1 – Ativação das células endoteliais (EC)
Realizado através de fatores de crescimento e citocinas, elas precisam se desorganizar.
Ativação – Frouxidão – Degradação matriz extracelular - migração
2 – Degradação da membrana basal migração celular
BROTAMENTO
3 – Formação do broto e reconstituição da membrana basal
4 – Maturação ou arteriogênese

CARACTERÍSTICAS DOS VASOS TUMORAIS

Produção desregulada de fatores pró-angiogênicos
Desorganizados
Altamente permeáveis – 10 x
Dilatados
Mal distribuídos
Poucas células murais
Alta pressão intersticial
Arteríolas e vênulas mal definidas – são definidos apenas como vasos tumorais

 MEMBRANA BASAL FINA

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 JUNÇÕES CELULARES FROUXAS

 FACILITA O PROCESSO DE METASTASE

PLASTICIDADE TUMORAL EM FAVOR DA VASCULATURA

TRANSDIFERENCIAÇÃO FENOTÍPICA – PLATICIDADE TUMORAL
CARACTERÍSTICAS EMBRIONÁRIAS
CARACTERÍSTICAS DE TUMORES ALTAMENTE METASTÁTICOS

TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA
O CRESCIMENTO TUMORAL É DEPENDE DA ANGIOGÊNESE – FOLKAN – 1971
Bloquear ou destruir os vasos – sitiar o tumor – antiVEGF
Alto custo adjuvante
trombospondina-1 (TSP-1)
fator de crescimento endotelial (VEGF)
von Hippel-Lindau (VHL)

METÁSTASE
Resultado de múltiplos processos;

Propagação das células tumorais de neoplasias primárias;

Envolve adaptação a microambientes distintos crescimento tumoral nesses novos ORGÃOS

O microambiente do órgão específico pode modificar a resposta do tumor metastático à terapia sistêmica.
90% da mortalidade por câncer;

▪ 70% dos pacientes que apresentam com tumor invasivo apresenta metástase oculta ao diagnóstico;

▪ As células tumorais atingem a circulação todos os dias.

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▪ Apenas pequena parcela das células tumorais tem potencial para formar metástase;
▪ Pacientes podem apresentar células tumorais na circulação e não apresentarem metástase.

COMO CÉL TUMORAIS GERAM TUMORES SECUNDÁRIOS

▪ Perda da adesão célula-célula;

▪ Degradação da membrana basal;

▪ Degradação da MEC;

▪ Invasão do estroma

▪ Intravasamento

▪ Extravasamento

▪ Sobrevivência no parênquima do órgão alvo

ETAPAS DO PROCESSO METASTÁTICO - INVASÃO

Entrada das células tumorais no estroma associada ao tumor primário.
Invasão no microambiente estromal – integrinas e MMPs modificam a matriz extracelular.
Alteraões nas interações célula-célula
Degradação da membrana basal
Migração ameboide
Migração mesenquimal
Migração coletiva
 Transição epitélio mesênquima
▪ Células fenótipo epitelial

▪ Adesão célula-célula
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▪ Baixa motilidade ( estática)

▪ Células fenótipo mesenquimal

▪ Interação célula-matriz (móvel)

▪ Alta produção de matriz

ETAPAS DO PROCESSO METASTÁTICO – INTRAVASAMENTO

▪ Disseminação linfática e/ou sanguínea
Entrada da célula tumoral na luz do vaso sanguíneos e/ou linfáticos
Sobrevivência a anoikis
Crescimento intralumial e formar mitocôndrias
Extravasamento
Breve período na corrente sanguínea
Superar danos gerados pela força hidrodinâmica e interações com sistema imune.
Células tumorais revestidas por plaquetas = mais eficientes em persistir na circulação.

ETAPAS DO PROCESSO METASTÁTICO – EXTRAVASAMENTO

MICRO E MACRO METÁSTASES

▪ Resolver as incompatibilidades microambientais;
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▪ 1/10.000 obtém sucesso no processo de metástase;

▪ Alterações genéticas e epigenéticas favorecem a macrometástase;

▪ Para ter a formação de macrometástases deve existis um ambiente (estromal) propício → proliferação macroscópica
→ risco à vida do indivíduo.

PQ AS METÁSTASES APARECEM APÓS RETIRADA CIRURG. DO

TUMOR
▪ Processo de quiescência → G0

▪ Dormência da massa tumaral → falta de vascularização → tumores 2 mm3

▪ SI → não consegue eliminar o tumor, mas impede a progressão.

PQ AS METÁSTASES OCORREM EM ÓRGÃOS ESPECÍFICOS

▪ Seria lógico pensar que seria dependente do fluxo sanguíneo:

▪ MAMA → metástase pulmonar

▪ Cólon e reto → metástase hepática
▪ Próstata → metástase óssea

▪ Stephen Paget (1889) → TEORIA DA SEMENTE E SOLO;

▪ 40 anos após James Wing → Teoria anatômico-mecânica;

▪ Atualmente → teorias se complementam

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SISTEMA IMUNOLÓGICO E CÂNCER

 Teoria da imuno edicação tumoral
Dualidade do Sistema imunológico: Pró-tumoral e Antitumoral

Sinal de perigo: HSP e interferon tipo 1 – célula começando a se modificar e ativando o sistema imunológico.

Sistema imunológico faz o reconhecimento através das células NK, receptores Kir reconhece MHC1, se conseguir
reconhecer não ativa citocinas para eliminação, se não conseguir ativa citocinas.
Uma das estratégias de fuga do sistema imunológico é a cél. tumoral apresentar MHC1 quando o MHC1 está reduzido
NK já consegue reconhecer sua diminuição e associação com outras proteínas ligantes.
Cél tumoral pode apresentar ligantes que fazem com as cél NK não as reconheçam: MICA – RDP1 – RAET1-D
(RKG2P reconhece esses ligantes).
NK inicia então o processo de eliminação, liberando granzinas e perforinas e ativação das caspases 8 e 9. Ativando a
via de apoptose.

EQUILÍBRIO
Promovido principalmente pela imunidade adaptativa
Ficam em estado de dormência, pois não apresenta características imunogênicas suficientes para ativar o sistema
imunológico.
Atenção aos antígenos que serão expressos pela célula
Antígenos de alta especificidade e antígeno de baixa especificidade

 Devido variações genéticas frequentes ( instabilidade genética) as variantes tumorais podem ser menos
imunogênicas.
 Antígenos de alta especificidade
Antígenos de genes mutados: novos pepitideos, imunogenicidade varia de acordo com taxa de mutação, metade dos
antígenos tumorais, sem uso clínico até o momento devido singulatidade das mutações.
Antígeno de genes germinativos: importante classe com mais de 60 cancer-genes identificados.
Expressos de maneira uniforme nos tumores e foram usados para protocolos de vacinação.
 As células germinativas não apresentam MHC-1 logo o SI não entrou em contato com esses antígenos.

 Antígenos de baixa especificidade

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Antígenos de diferenciação: antígenos expressos nas células normais e tumorais, resposta espontânea (não tolerantes
ao sistema imune), MagsA, GP100 e Tyrosinase.
Antígenos de superexpressão: Baseia-se no limiar de antígenso que uma célula expressa para ser reconhecida por
linfócitos. Ex: HER2 em tumores epiteliais.

1° Sinal: Pro-inflamatória, TCD4 helper, TCD8 citotóxicos (ataca as células tumorais de modo semelhante as NKs mas
também por FASL)
2° Sinal: Melhor prognóstico
3° Sinal: Citocinas – IL12

EVASÃO
Aumento da Tolerância M2
Evasão – Scape – Tolerância – Progressão do Tumor
Aumento de IL10 – anti
TGF-beta
Impedindo a ativação das células T efetoras

INFLAMAÇÃO E CÂNCER
NFkB – Aumenta genes pró-inflamatórios, antiapoptóticos e de HSP.
A ativação das cel do sistema imunológico pelo processo inflamatório é um conjunto de varias alterações teciduais e
dá inicio aos mediadores.
 Fenômenos vasculares e oxidativos – ATENÇÃO PARA A PROVA
A Inflamação pode resultar em suporte para o crescimento tumoral.
Papel dual da inflamação – eliminação x suporte
Inflamação aguda – Eliminação – Rejeição do tumor
Inflamação crônica – Suporte – Promoção do tumor (Tumor faz a mediação dessa inflamação)

Fases: Eliminação – Equilíbrio – Escape

A inflamação contribui para o processo de carcinogênese (Crônica)

- Mutações: ativações de oncogenes e motivação de supressores de tumor
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- Inibição do reparo ao DNA

- Supressão da apoptose
- Proliferação persistente
- Sobrevivência

 Cancêr: ferida que nunca cicatriza

Infiltrado inflamatório intenso
Remodelamento tecidual
Sinalização por mediadores inflamatórios
Alta índice proliferativo da célula
Sobrevivência celular
Neoangiogênese

INFLAMAÇÃO ASSOCIADA AO CÂNCER: MDSCS

 Células Mieloderivadas supressoras

❖ Cells. Mieloides imaturas derivadas da medula óssea;

❖ População heterogênea (progenitores mieloides + precursores de macrófagos, granulócitos e cells.

Dendriticas;

❖ Presentes na medula óssea, baço, fígado e no estroma tumoral;

❖ Indiferenciação e expansão (STAT3)

❖ Mielopoiese e recrutamento de MDSCs ( sinalização para a medula)

❖ Inibição da diferenciação das MDSCs
Célula tumoral produz citocinas:
❖ CCL-2
❖ MPC-1
❖ S100A8 e 9
❖ MMP-9
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❖ PGE-2
❖ COX2
❖ M-CSF
Recrutando células da medula que não conseguem sofrer diferenciação e liberam:
❖ MMP-9
❖ IL-6
❖ VEGF

Causando:
❖ EMT;
❖ Degradação de MEC;
❖ Escape da imunovigilância (inibição de LT efetor)
❖ Formação do nicho pré-metastático
Contribuindo para a promoção do tumor

INFLAMAÇÃO ASSOCIADA AO CÂNCER: TAMS

A polarização dos macrófagos envolve uma série de fatores, existem inclusive fenótipos entre M1 e M2, que estão
sendo pesquisados – fenótipos intermediários – tornando muito dinâmico o papel dessas células.
 M1 – ANTI TUMOR
Supressão tumoral
Citotoxicidade
Estimula a inflamação

 M2 – PRO TUMOR
Angiogenese
Promoção do tumor
Supressão da imunidade adaptativa efetora e M1

❖ Recrutamento de monócitos
❖ Diferenciação e polarização de macrófagos para M2

TAM libera:
❖ Il-8
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❖ COX2
❖ EGF
❖ VEFG
❖ PDGF
❖ TGF-beta
❖ IL-6
❖ TNF

Recruta monócitos que se diferenciam em M2 liberando:

❖ CCL-2
❖ M-CSF
❖ TNF
❖ HIF1-alfa

Causando:
❖ Crescimento celular;
❖ Angiogênese;
❖ Degradação de MEC

INFLAMAÇÃO ASSOCIADA AO CÂNCER: TANS

Neutrófilos associados ao tumor.
❖ Recrutamento de neutrófilos
❖ Polarização de TAN

TAN LIBERA:
❖ NO
❖ TNF-alfa
❖ MMP-9

Neutrófilos liberam:
❖ GM-CSF
❖ G-CSF
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❖ IL-1beta
❖ IL-8
❖ IL-

Causando:
❖ Genotoxicidade
❖ Neoangiogêsene
❖ Proliferação e sobrevivência celular
❖ EMT