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METILXANTINAS

As metilxantinas so substncias derivadas das purinas ou bases pricas, que so


compostos nitrogenados heterocclicos derivados de nucleotdeos.
Devido sua biossntese no ser derivada de aminocidos, mas de bases pricas,
alguns autores classificam as metilxantinas como pseudo-alcalides, principalmente pela
semelhana estrutural e caractersticas fsico-qumicas.
As metilxantinas so derivados metilados da xantina. Estas substncias so
constituintes de muitas bebidas e de estimulantes no alcolicos, preparados de maneira
artesanal (caseira) ou industrializados.
As metilxantinas mais abundantes no reino vegetal so: cafena, teofilina e
teobromina, no entanto a cafena e a teofilina so as de maior interesse farmacutico.

Plantas como o caf, o cacau, o guaran, a erva-mate e a cola so fontes de


metilxantinas. Elas so conhecidas popularmente pela ao estimulante do sistema
nervoso central, devido presena das metilxantinas.
Nome Vulgar

Nome Cientfico

Parte utilizada

Teor de Metilxantinas

Guaran

Paullinia cupana

Sementes

3 - 5% cafena

Caf

Coffea arabica

Sementes

1 - 2,5% cafena, 0,1-0,2%


teobromina

Ch Preto ou Ch-

Thea sinensis ou

da-ndia

Camellia sinensis

Erva-Mate

Ilex paraguaiensis

Folhas

teofilina e cafena

Folhas

2,2% cafena, (traos de teobromina


e teofilina)

Cacau

Theobroma cacau

Sementes

1 - 2% teobromina, 0,05 - 0,3%


cafena

Noz de Cola

Cola nitida

Sementes

1,5 - 2,5% cafena, (traos de


teobromina)
1

A tabela abaixo apresenta as principais fontes de cafena e quantidades contidas:

Biognese
Os nucleotdeos contm purinas ou bases pricas com anis heterocclicos
compostos de nitrognio e carbono, sendo estes os anis pirimidnico (anel contendo 6
tomos, sendo 4 carbonos e 2 nitrognios) e imidazlico (anel contendo 5 tomos, sendo
3 carbonos e 2 nitrognios). A xantina, a adenina e a guanina so bases pricas
constitudas por ambos anis. Desta forma, existem rotas biossintticas vegetais que
realizam a quebra dos cidos nuclicos, formando as bases pricas utilizadas,
subsequentemente, na sntese das metilxantinas.
O

H
N

H
N

+
8

N
PIRIMIDINA

3
IMIDAZOL
PURINA

H
XANTINA

Propriedades fsico-qumicas
As metilxantinas podem ser trimetiladas, como a cafena, ou bimetiladas, como a
teofilina e a teobromina. As trimetilxantinas apresentam carter bsico mais pronunciado
que as dimetilxantinas. Da mesma maneira que os alcalides, as metilxantinas
comportam-se como eletrlitos fracos.
So substncias solveis em gua, em lcoois e solventes orgnicos clorados,
como o clorofrmio.

Extrao e identificao
Assim como os alcalides, as metilxantinas podem ser extradas em meio cido ou
bsico, utilizando-se a mesma tcnica da extrao de alcalides.
Tambm podem ser extradas por sublimao. Durante o processo de torrefao
das sementes do caf, a cafena parcialmente sublimada. Assim, so acoplados
condensadores s maquinas de torrefao que aproveitam a cafena sublimada. Boa
parte da cafena comercializada obtida desta maneira. Aps extrao, a cafena
apresenta-se como p branco ou como formaes aciculares brilhantes, reunidas em
massas felpudas.
A identificao pode ser realizada atravs das reaes com os reagentes gerais
para alcalides (exceto Mayer) ou atravs da reao de Murexida (formao de sais de
amnio prpura)
Tcnica:
Em um erlenmeyer de 100 ml, colocar 5 g da droga vegetal, 15 ml de clorofrmio e
hidrxido de amnia at pH bsico. Agitar vigorosamente por 5 minutos. Deixar em
repouso por 10 minutos. Filtrar por algodo para um bquer. Este procedimento deve ser
efetuado 2 vezes. Reunir os dois filtrados clorofrmicos em cpsula de porcelana e,
evaporar at secura no banho-maria. Juntar ao resduo 10 ml de gua destilada e 0,5 ml
de cido sulfrico 10%. Aquecer suavemente por 2 minutos em banho-maria. Resfriar e
em seguida filtrar por papel de filtro. Colocar essa frao aquosa cida em um funil de
separao e, extrair a cafena com 10 mL de clorofrmio. Recolher a frao clorofrmica.
Evaporar o solvente numa cpsula de porcelana e colocar na estufa a 90-100 C por 20
min. Esfriar em dessecador. Realizar a reao da murexida.
Reao de Murexida:
Acrescentar cafena, 7 gotas de cido clordrico 6N e 5 gotas de perxido de
hidrognio (H2O2) e aquecer ( 1 min) em cpsula de porcelana, em chapa quente ou
diretamente em bico de bunsen. Aps o aquecimento, gotejar hidrxido de amnio diludo
(2 gotas) e observar o aparecimento de colorao prpura-avermelhada.
A reao da murexida baseia-se na oxidao da metilxantina atravs de cido
ntrico, H2O2 ou halogneos (Cl e Br), na presena de calor; onde por transformao do
anel imidazlico se formam aloxano e cido dialrico. Por condensao e perda de H2O
so produzidos derivados do cido purprico, que com a adio de amonaco formam sais
de amnio (purpurato de amnio) de cor prpura, violeta ou vermelha.

* Reao de murexida

Propriedades farmacolgicas
Mecanismo de ao:
As metilxantinas
mecanismos de ao:

desempenham

suas

atividades

atravs

dos

seguintes

- Antagonismo dos receptores da adenosina: atualmente, este o mecanismo mais


favorvel para explicar os efeitos das metilxantinas. A adenosina possui dois tipos de
receptores, A1 e A2. Ao interagir com os receptores A1, ocorre a inibio da enzima
adenilciclase e a ativao da enzima fosfodiesterase. A inibio da adenilciclase resulta
na reduo da formao de AMPc, um segundo mensageiro intracelular, e a ativao da
fosfodiesterase aumenta a degradao de AMPc. Entre as aes do AMPc est a
liberao de neurotransmissores, especialmente as catecolaminas, noradrenalina,
adrenalina e dopamina. Desta forma, a reduo dos nveis de AMPc impede a
amplificao do sinal da estimulao simptica.
As metilxantinas inibem os receptores A1, impedindo sua interao com a
adenosina, resultando no aumento dos nveis de AMPc. O aumento de AMPc resulta em
uma srie de respostas no organismo, consequentes liberao de catecolaminas.
Da liberao das catecolaminas, neurotransmissores do SNA simpticos, so
derivadas as aes das metilxantinas sobre o sistema nervoso central, cardiovascular,
renal e digestivo.
- Mobilizao intracelular de clcio do retculo sarcoplasmtico: outro mecanismo
proposto para as aes das metilxantinas a inibio do armazenamento
sarcoplasmtico de clcio, que proporciona o aumento dos nveis citoplasmticos de
clcio, que ativam uma srie de reaes em cadeia, dentre elas aquela que resulta na
formao de miosina, a principal protena responsvel pela contrao muscular. Muito
provavelmente os nveis aumentados de clcio so decorrentes da inibio da
degradao de AMPc.

Efeitos farmacolgicos:
Muitos dos efeitos apresentados pelas metilxantinas lembram a estimulao dos
receptores adrenrgicos, como:
- Efeitos sobre o sistema nervoso central: em doses baixas e moderadas, as
metilxantinas, especialmente a cafena, causam uma leve estimulao cortical com
aumento da viglia (diminuio do sono), reduo da fadiga e estmulo do centro
respiratrio; por atuarem na regio do ncleo accumbens. Em doses elevadas, pode
ocorrer estimulao medular e convulses. A ansiedade e o tremor so os principais
efeitos colaterais em pacientes que ingerem grandes doses de metilxantinas.
- Efeitos sobre o sistema cardiovascular: as metilxantinas apresentam efeitos
cronotrpico e inotrpico positivos diretamente no corao.
A cafena causa constrio dos vasos sanguneos do SNC, resultando em atividade
antienxaquecosa.

Em baixas concentraes, tais efeitos parecem resultar da liberao aumentada de


catecolaminas que causada pela inibio dos receptores adenosnicos. Em
concentraes elevadas, o influxo de clcio pode ser aumentado diariamente, atravs do
aumento do AMPc que resulta da inibio da fosfodiesterase. Em concentraes muito
elevadas, ocorre uma diminuio do sequestro de clcio pelo retculo sarcoplasmtico.
Em indivduos sensveis, o consumo de poucas xcaras de caf pode provocar
arritmias; porm, na maioria das pessoas, a administrao parenteral de doses elevadas
de metilxantinas produz apenas uma taquicardia sinusal e aumento do dbito cardaco.
- Efeitos sobre a musculatura lisa: a teofilina causa acentuado relaxamento da
musculatura lisa brnquica, resultando em atividade broncodilatadora.
- Efeitos sobre a diurese: as metilxantinas aumentam o fluxo sanguneo renal e a
filtrao glomerular, estimulando a diurese, ou seja, aumento do volume urinrio, alm da
inibio da reabsoro de sdio.
- Efeitos sobre a mucosa gstrica: as metilxantinas estimulam as clulas parietais da
mucosa gstrica a secretarem cido clordrico.
Emprego teraputico
Cafena
Atualmente a cafena pode ser encontrada em vrios alimentos populares, bebidas
e refrigerantes, consumidos cotidianamente. A cafena o estimulante do SNC mais
consumido em todo o mundo. Alm do consumo popular, atravs da ingesto de bebidas
no alcolicas, o consumo de cafena entre os atletas vm aumentando em funo de
suas aes ergognicas.
A cafena uma substncia absorvida de modo rpido e eficiente, via
administrao oral, atravs do trato gastrintestinal com aproximadamente 100% de
biodisponibilidade, alcanando um pico de concentrao mxima na corrente sangunea
aps 15 a 120 minutos de sua ingesto.
A metabolizao da cafena ocorre no fgado, iniciando pela remoo dos grupos
metila 1 e 7, sendo essa reao catalizada pela enzima CYP1A2. A biotranformao
resulta na formao de trs metablitos, todos ativos, a paraxantina (84%), a teofilina
(4%) e a teobromina (12%).
Fisicamente, a cafena pode prejudicar a estabilidade de membros superiores
induzindo-os ao tremor. Altas doses de cafena podem ainda induzir insnia, o
nervosismo, a irritabilidade, a ansiedade, as nuseas e o desconforto gastrointestinal,
alm de taquicardia, aumento da freqncia de mico e crises hipertensivas (decorrentes
principalmente do uso abusivo). Os problemas estomacais podem ser agravados nos
indivduos que j apresentam tendncia para gastrite ou lcera pptica, principalmente
quando ingerida em jejum.
Os efeitos indesejados da cafena comeam a ser notados a partir da ingesto de
aproximadamente 600mg/dia de cafena.

Na indstria farmacutica a cafena empregada em associaes a analgsicos


devido sua ao vasoconstritora dos vasos sanguneos das meninges, resultando em
ao antienxaquecosa.
Teofilina
A teofilina um broncodilatador que est disponvel em sua forma original ou como
o derivado etilenodiamnico da teofilina, aminofilina.
A teofilina possui seletividade de ao para a musculatura lisa dos brnquios,
favorecendo a broncodilatao. Por isso, ela indicada para o tratamento de doenas do
trato respiratrio como a asma, a DPOC e bronquites crnicas.
Os lquidos orais e comprimidos no revestidos so absorvidos com rapidez e por
completo no intestino, e alcanam nveis sricos adequados em 30 ou 60 minutos.
Seu metabolismo heptico, sendo metabolizada cafena. A teofilina atravessa a
placenta e excretada no leite materno, devendo, portanto, ser utilizada com cautela por
gestantes e lactantes.
Este frmaco deve ser utilizado com cuidado em pacientes com arritmias (a
situao pode ser exacerbada), em casos de gastrite ativa ou lcera pptica ativa, e de
hipertrofia prosttica (pode aparecer reteno urinria).
A administrao simultnea de beta-bloqueadores no seletivos contra-indicada,
devido ao antagonismo.