Biossíntese

dos Nucleotídeos

Nayara Delgado
 Nucleotídeo

Os nucleotídeos possuem três componentes característicos:

 Uma base nitrogenada (purina ou pirimidina)
 Uma pentose (ribose ou desoxirribose)
 Um fosfato
 Bases nitrogenadas

Pirimidina Purina

Nas pentoses dos nucleotídeos, os

números dos átomos dos carbonos
recebem um apóstrofo para distingüí-
los dos números dos átomos das bases
nitrogenadas.
Pentose
(ribose)
 O alfabeto do genoma...

Adenina Guanina
Purinas

Citosina (RNA)
Uracila Timina (DNA)
Pirimidinas
 Sempre em mente...

Timina

Adenina

Citosina

Guanina

Ligação fosfodiester Pontes de hidrogênio + Interações de empilhamento

 Coenzimas
DNA RNA

Nucleotídeos

Precursor

Compostos ricos
em energia Mediadores
Intermediários fisiológicos
ativados
Compostos ricos em energia...

ATP
 Sinalização...

GMP cíclico

AMP cíclico
 Coenzimas...

 Mercaptoetilamina Ácido Pantotênico

3’-Fosfoadenosina
Difosfato

Coenzima A
 Coenzimas...

Nicotinamida

Nicotinamida adenina dinucleotídeo

(NAD+)
Coenzimas...
Flavina adenina
dinucleotídeo

(FAD)

Riboflavina
Intermediários Biossintéticos...
Nomenclatura dos nucleotídeos e áciddos
nucleicos...

Base +pentose Base +pentose +fosfato

 IMP,GMP
Glutamina PRPP AMP
Inativa
amidotransferase -

+
Ativa
PRPP
 PRPP + Glutamina Ac. Aspártico + carbamil fosfato

glutamina glutamina ureidossuccinato

CO2 glicina
aspartato N10,formiltetraidrofolato Ácido orótico
N10,formiltetra aspartato
idrofolato
IMP
UMP

UDP dUMP
AMP GMP
ATP UTP

ADP GDP GTP CTP

dCMP
CDP
dADP dGDP
RNA dTMP
dCDP
dATP dGTP
dCTP dTTP

DNA
 Agentes Antivirais...

AZT Timidina
(dTMP)
 AZT

3- azido-3 deoxytimidina ou zidovunina;

O AZT foi a primeira droga anti-retroviral aprovada pelo FDA, órgão

responsável pela liberação de drogas nos USA, em 1987;

 Sintetizada em 1964;

Foi originalmente pensado como uma droga antitumoral;

 O tempo entre a primeira demonstração que o AZT era ativo contra o

HIV no laboratório e a sua aprovação foi de apenas 25 meses;
Prolongar a sobrevida dos pacientes em etapas avançadas da doença.
Houve também uma diminuição na incidência de infecções oportunistas,
ganho de peso, melhora na capacidade funcional e elevação das células
CD4 nesse indivíduos.
 Mecanismo de ação do AZT...

Azido-3’-3’
didesoxitimidina
 Agentes antineoplásicos...

 Análogo do uracil
 Inibidores irreversível da timidilato sintase
 Inibe a síntese de dTMP
 Morte celular por falta de timidina

5-Fluorouracil
 Metotrexato

 O Metotrexato foi sintetizado na década de 1940 pelo

Dr. Sidney Farber;

 Estudo em crianças com leucemia (1948);

 O Metotrexato foi aprovado pela Food and Drug

Administration (FDA) como droga oncológica em 1953.
Ácido Fólico

Metotrexate
Pontos de Inibição por metotrexate...
 Molécula da dihidrofolato redutase

Centro ativo

DIHIDROFOLATO TETRAHIDROFOLATO
 Molécula da dihidrofolato redutase

Centro ativo

CH3

DIHIDROFOLATO
NH2
METOTREXATO
Síntese do timidilato e metabolismo do folato como
alvos da quimioterapia...

Antibiótico-100.000x +
E bacteriana

Inibição de
síntese de novo
de purinas
 Oxidação das purinas
 As purinas são seqüencialmente degradadas pela remoção ou
alteração de porções do nucleotídeo.
 O produto final do metabolismo das purinas nos seres
humanos é o ácido úrico.
 Os mamíferos, exceto os primatas, oxidam ácido úrico a
alantoína, a qual, em alguns animais, pode ser degradada em
uréia ou amônia.
 A velocidade de excreção de ácido úrico pelo ser humano
adulto normal é de cerca de 0,6g/24h.
 O ácido úrico formado é originado em parte das purinas
ingeridas e em parte da renovação dos nucleotídeos purínicos
dos ácidos nucléicos.
 Nucleotidase

Nucleotidase Adenina
deaminase

Nucleosidase Nucleosidase

Guanina
deaminase
 Oxidação das pirimidinas

 Ao contrário dos anéis de purina, os quais não são clivados

nas células humanas, o anel de pirimidina pode ser aberto

e degradado em estruturas altamente solúveis.

 A timina é degradada em aldeído metilmalônico que é um

intermediário na via de degradação da valina, que pode

servir como precursor de acetil-CoA e succinil-CoA.

uréia
 Deficiência de adenosina desaminase (ADA)

 Imunodeficiência severa linfócitos B e T (produção não eficiente de Ac

após estímulo antigênico/morte celular)

Aumenta 100x [ ] dATP

Efetor negativo ribonucletídeo redutase

Deficiência geral nível outros dNTPs (inibe síntese DNA,

inibe divisão

Acúmulo de adenosilhomocisteína, tóxica para linfócitos imaturos.

Terapia: transplante alogêneico medula óssea, terapia gênica

 O Garoto da Bolha de
Plástico
Síndrome da imunodeficiência severa
combinada(SCID)

David Vetter
1971
Mecanismo de acão do 5-fluoruracil...
5-FU dUMP
inibição Timidilato
F-dUMP sintase
FUMP
dTMP

FUDP
dTDP

FUTP dTTP

RNA DNA

INIBIÇÃO DA DIVISÃO CELULAR