FARMACODINÂMICA

Tipos de receptores
 1 2 3 4

Efetor

Proteína G
A B
Y Y P

1 - receptor intracelular – ação nuclear

2 - receptor com atividade tirosina quinase (ou enzimático)
3 - canal iônico ativado por ligante - ionotrópico
4 - receptor ligado à proteína G - metabotrópico
Transdução
Receptores intracelulares
Receptor de esteroide
molécula de esteroide

Membrana plasmática

hsp90

núcleo
Receptor de esteroide

Membrana plasmática

hsp90
Receptor de esteroide

Membrana plasmática

Dímeros

translocação
hsp90
Receptor de esteroide

Membrana plasmática

Dímeros

translocação
hsp90
Transportador proteico
reconhece o dímero formado
Receptor de esteroide

Membrana citoplasmática

Sítio de interação com DNA:

Elementos de Resposta (ER)

Negativo: repressão da transcrição gênica

Positivo: ativação da transcrição gênica

transcrição gênica
Receptor de esteroide

 A ligação do ligante ao receptor induzirá, após a cadeia de

passos estudada, a ativação ou, em alguns casos a
repressão gênica dos mais diversos genes através da
interação com os diferentes elementos de resposta

 O efeito demora a começar e demora a terminar após fim

do uso
 Receptores intracelulares
EXEMPLOS

Hormônios Esteroides
Cortisol, testosterona, estrógeno

Hormônios Tireoidianos
T3 e T4

Vitamina D
Calciferol
Canais iônicos
Canais iônicos – Receptores Ionotrópicos
ligante
endógeno / íons
hormônio
 TRANSDUÇÃO DO SINAL

Receptores Ionotrópicos

GABA-A Cloreto
Colinérgico nicotínico Sódio
Glutamatérgico AMPA Sódio
NMDA Cálcio

Serotoninérgico 5-HT3 Sódio

Eventos excitatórios
Influxo de sódio e/ou cálcio

Eventos inibitórios
Influxo de cloreto
Efluxo de potássio
Receptores Enzimáticos

Também chamados com atividade

Tirosina quinase
Proteinas Quinases (Cinases)
Função: fosforilar um substrato (+PO4)

Proteinas Fosfatases
Função: desfosforilar um substrato (-PO4)
Ex: Tirosina Quinase
 Exemplos:

Insulina

Leptina

Fatores de Crescimento diversos:

Ex.: EGF e o NGF
Receptores de Citocinas
 Receptores de Citocinas

 Tem ação parecida com o anterior, mas com algumas

diferenças

 Proteína JAK: tirosina cinase da família Janus

 Ligação mais fraca com o receptor (não covalente)

 Proteína STAT: do inglês – “signal transducers and

activators of transcription”

 Exemplos de ligantes : interferonas e FEC-GM

Receptores de Citocinas

Ação no núcleo da célula em fatores de transcrição gênica

Receptores de Citocinas
 Receptores ligados a
segundos mensageiros
Receptores Metabotrópicos


G

proteína G
 Proteína G

Possui esse nome devido sua ligação com os nucleotídeos

da guanina, o GDP e o GTP

No estado ativo liga ao GTP e no inativo ao GDP, resultante

da hidrólise do GTP por uma GTPase indicando fim da
atividade da PG

Receptores acoplados a PG possuem sete domínios

transmembrana dentro de uma única cadeia polipeptídica

Subunidades denominadas α e βγ que estão associadas em

repouso e separadas em atividade da PG
Proteína G
 Receptores Metabotrópicos
ligante endógeno/hormônio


G

GTP GDP
 Receptores Metabotrópicos
ligante endógeno/hormônio


G
GTP

Ativação/inibição de
efetores
 TRANSDUÇÃO DO SINAL

FAMÍLIAS DE PROTEÍNAS G
Gs Gi Gq

EFETORES Adenilato Adenilato ciclase; Fosfolipase

PRIMÁRIOS ciclase canais iônicos C
2o AMPc AMPc; íons DAG e IP3
MENSAGEIRO
EFETORES PKA PKA PKC
SECUNDÁRIOS
RESULTADOS Fosforilação Inibe a fosforilação Fosforilação
de proteínas de proteínas; de proteínas
hiperpolarização
 Segundos Mensageiros: cAMP - PGs

Proteínas
H Canais transportadoras
iônicos

 Adenilato
G ciclase
GTP
ATP cAMP

PKA enzimas

Fatores de transcrição

DNA
 Segundos Mensageiros: cAMP - PGi

Proteínas
H Canais transportadoras
iônicos

 Adenilato
G ciclase
GTP
ATP cAMP
inibe
PKA enzimas

Fatores de transcrição

DNA
Controle Bidirecional
 Segundos Mensageiros: IP3 e DAG - PGq

 Fosfolipase
PIP2
DAG

G
IP3 PKC

Retículo endoplasmático
Ca+2 Resposta
Ca+2
Ca+2 Ca+2
celular
Ca+2 Ca+2 Ca+2
Ca+2
Calmodulina
Ca+2/calmodulina
Segundos Mensageiros: IP3 e DAG - PGq
Receptores acoplados a Proteina G
Duas formas de ativação

 Por ligação: maior comum

 Por clivagem: menos comum

 Exemplos
Proteína Gi

GABA B
Adrenérgico Alfa 2
Muscarínico M2 e M4
Dopaminérgico D2
Serotoninérgico 5HT1
 Exemplos
Proteína Gi Proteína Gs

Adrenérgico Beta 1 e 2
GABA B
Dopaminérgico D1
Adrenérgico Alfa 2
Muscarínico M2 e M4 Serotoninérgico 5HT4
Histaminérgico H2
Dopaminérgico D2
Serotoninérgico 5HT1
 Exemplos
Proteína Gi Proteína Gs

Adrenérgico Beta 1 e 2
GABA B
Dopaminérgico D1
Adrenérgico Alfa 2
Muscarínico M2 e M4 Serotoninérgico 5HT4
Histaminérgico H2
Dopaminérgico D2
Serotoninérgico 5HT1
Proteína Gq
Muscarínico M1, M3 e M5
Adrenérgico Alfa 1
Serotoninérgico 5HT2
Angiotensina
Histaminérgico H1
Inúmeros fármacos atuam nesses sistemas
de receptores:  alguns exemplos:
Agonistas:

Metildopa: agonista alfa-2

Baclofeno: GABA B
Buspirona: 5HT1A
Inúmeros fármacos atuam nesses sistemas
de receptores:  alguns exemplos:
Agonistas:

Metildopa: agonista alfa-2

Baclofeno: GABA B
Buspirona: 5HT1A

Antagonistas:

Propranolol: Beta adrenérgico

Cimetidina: H2
Prometazina: H1
 Segundo mensageiro: Monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP)

Apresenta um mecanismo muito semelhante ao cAMP, mas

desempenha seu papel somente em alguns tipos específicos de
células.

 Atua estimulando proteínas quinases cGMP-dependentes. É o

mecanismo que medeia as respostas ao óxido nítrico (NO), do
peptídeo natriurético atrial e alguns agentes vasodilatadores e
diuréticos utilizam-se dessa via para exercerem seus efeitos.
 Exemplo1: PNA leva a natriurese

CNGC: canal de
cátions associado
a nucleotídeos
cíclicos
Exemplo2: Óxido Nítrico induzindo vasodilatação

GTP

Guanilato ciclase
NO solúvel
GMPc ativa PKG
 Contração do músculo liso - VASOS
Receptores acoplados a PGq

Ca2+ intracelular
calmodulina

Complexo Ca2+-calmodulina

MC * Miosina-quinase
(MC)

miosina miosina-PO4

actina
contração
* ativada Vasoconstrição
 Contração do músculo liso - VASOS
Diferentes ações

GMPc/PKG Ca2+ intracelular

calmodulina
Ativa
Complexo Ca2+-calmodulina
Miosina-fosfatase

Miosina-quinase
MC *
desfosforila (MC)

miosina miosina-PO4

actina
contração
* ativada Vasodilatação
Degradação de AMPc e GMPc

Enzimas Fosfodiesterases (PDEs)

GTP

Guanilato ciclase

GMPc ativa PKG

PDE5:
Fosfodiesterase 5
GMP
Degradação de AMPc e GMPc

Enzimas Fosfodiesterases (PDEs)

ATP

Adenilato ciclase

AMPc ativa PKA

PDE:
Fosfodiesterase
AMP
Degradação de AMPc e GMPc

- PDE I - hidroliza o AMPc e GMPc

- PDE II - hidroliza o AMPc e é estimulada

pelo GMPc.

- PDE III - hidroliza o AMPc.

- PDE IV - hidroliza o AMPc.

- PDE V - hidroliza seletivamente o GMPc.

Degradação de AMPc e GMPc

- Exemplos de Fármacos que atuam nessa via:

- Cafeína: além de antagonista de receptores de

adenosina, atua como inibidora de fosfodiesterase
provocando aumento de AMPc  mais ativação de
PKA  ativação de neurônios : estimulante SNC

- Sildenafila (viagra): inibe PDE5 provocando aumento

de GMPc o que provoca vasodilatação dos vasos do
corpo cavernoso do pênis aumentando fluxo
sanguíneo e melhorando a ereção
 Inibindo a PDE5

GTP

Guanilato ciclase
NO solúvel
GMPc PKG

PDE5

GMP
 Nitroprusseto

GTP

Guanilato ciclase
NO solúvel
GMPc PKG

SILDENAFILA PDE5

GMP
 Inibindo a PDE5

GTP

Guanilato ciclase
solúvel
GMPc PKG

PDE5

GMP
Vasodilatação nos vasos penianos: melhor
fluxo sanguíneo  melhor ereção
 Controles da expressão de receptores

 Dessensibilização: uma resposta adaptativa utilizada pelas

células para impedir os efeitos potencialmente prejudiciais que
podem resultar da estimulação persistente de receptores
(Estimulação duradoura ou agonistas potentes).

Hipersensibilização: aumento da sensibilidade em um

receptor que ficou muito tempo sem ativação (por exemplo,
por ausência de ligante ou presença de um antagonista)

 Aumento ou redução da expressão gênica de receptores:

subregulação ou suprarregulação (do ingês: down e up-
regulation)
 Controles da expressão de receptores

 Dessensibilização: uma resposta adaptativa utilizada pelas

células para impedir os efeitos potencialmente prejudiciais que
podem resultar da estimulação persistente de receptores
(Estimulação duradoura ou agonistas potentes).

Hipersensibilização: aumento da sensibilidade em um

receptor que ficou muito tempo sem ativação (por exemplo,
por ausência de ligante ou presença de um antagonista)

 Aumento ou redução da expressão gênica de receptores:

subregulação ou suprarregulação (do ingês: down e up-
regulation)
 Controles da expressão de receptores

 Dessensibilização: uma resposta adaptativa utilizada pelas

células para impedir os efeitos potencialmente prejudiciais que
podem resultar da estimulação persistente de receptores
(Estimulação duradoura ou agonistas potentes).

Hipersensibilização: aumento da sensibilidade em um

receptor que ficou muito tempo sem ativação (por exemplo,
por ausência de ligante ou presença de um antagonista)

 Aumento ou redução da expressão gênica de receptores:

subregulação ou suprarregulação (do ingês: down e up-
regulation)
 Termos importantes

 Taquifilaxia: do grego – proteção rápida

Significa diminuição consideravelmente rápida
na resposta/efeito de um fármaco que pode ser
decorrente da dessensibilização do receptor

 Tolerância: decréscimo gradual na eficiência

da droga administrada repetidamente em um
período de tempo mais longo
 Termos importantes

 Taquifilaxia: do grego – proteção rápida

Significa diminuição consideravelmente rápida
na resposta/efeito de um fármaco que pode ser
decorrente da dessensibilização do receptor

 Tolerância: decréscimo gradual na eficiência

da droga administrada repetidamente em um
período de tempo mais longo