Aula 4 - Biotransformação (Odontologia 2023 - 1)

14/08/2023
Universidade Federal de Uberlândia

Instituto de Ciências Biomédicas
Departamento de Farmacologia
FARMACOCINÉTICA:
BIOTRANSFORMAÇÃO
Prof. Dr. Rodrigo Molini Leão
2023 1
Biotransformação de Fármacos
FASE FASE FASE

BIOFARMACÊUTICA FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
- Liberação do - Absorção Interação Fármaco /

princípio ativo - Distribuição receptor em tecido
- Interações no sítio - Biotransformação alvo
de administração - Excreção
Fármaco disponível Fármaco Efeito

para a absorção disponível para farmacológico
a ação
3
1
14/08/2023
FASE FASE FASE


de administração - Excreção

a ação
4
FASE FASE FASE


de administração
- Excreção

a ação
5
2
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BIOTRANSFORMAÇÃO
Toda alteração química que o fármaco sofre no organismo.

Pode resultar no término da atividade biológica ou
alteração na estrutura do fármaco
Enzimas inespecíficas
Fármacos que metabolizam
substâncias endógenas
3
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Propósito
Transformar as substâncias em compostos mais polares

e hidrossolúveis para facilitar excreção
BIOTRANSFORMAÇÃO
Fármaco Metabólitos Ativos
Fármaco Metabólitos Inativos
4
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BIOTRANSFORMAÇÃO
Pró-fármaco Fármaco Ativo

Fármaco Metabólitos Ativos
Fármaco Metabólitos Inativos
10
METABÓLITOS ATIVOS OU TÓXICOS
FÁRMACO ATIVO METABÓLITO ATIVO TÓXICOS
heroína
morfina
codeína
propranolol 4-hidroxipropranolol
imipramina desmetilimipramina
amitriptilina nortriptilina
diazepam nordiazepan oxazepan
FÁRMACOS INATIVOS
(PRÓ-FÁRMACOS) METABÓLITO ATIVO TÓXICOS
cortisona hidrocortisona
prednisona prednisolona
ciclofosfamida mostarda de osforamida
hidrato de cloral tricloroetanol
azatioprina mercaptopurina
enalapril enalaprilato
zidovudina trifosfato de zidovudina
prontosil rubrum sulfanilamida
11
5
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METABÓLITOS ATIVOS OU TÓXICOS
FÁRMACO ATIVO METABÓLITO ATIVO TÓXICOS
heroína
morfina
codeína
propranolol 4-hidroxipropranolol
imipramina desmetilimipramina
amitriptilina nortriptilina
diazepam nordiazepan oxazepan
paracetamol N-acetil-p-benzo-quinona-imina
halotano Ác. Trifluoroacético
sulfonamidas derivados acetilados
metoxiflurano flúor
FÁRMACOS INATIVOS
(PRÓ-FÁRMACOS) METABÓLITO ATIVO TÓXICOS
cortisona hidrocortisona
prednisona prednisolona
ciclofosfamida mostarda de osforamida
hidrato de cloral tricloroetanol
azatioprina mercaptopurina
enalapril enalaprilato
zidovudina trifosfato de zidovudina
prontosil rubrum sulfanilamida
paration paroxon
12
LOCAIS DE
BIOTRANSFORMAÇÃO
13
6
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LOCAIS DE BIOTRANSFORMAÇÃO
14
Enzimas da Parede do
Intestino
15
7
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Metabolizadação
digoxina biodisponibilidade
Excreção
Desconjugação
anticoncepcionais biodisponibilidade
Reabsorção
16
Ácido gástrico penicilina
17
8
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- Principal órgão do metabolismo
- Efeito da primeira passagem
18
ENZIMAS DA
BIOTRANSFORMAÇÃO
19
9
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ENZIMAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO
solúveis
Citoplasma
- Transferases;
- glicose-6-fosfato-desidrogenase;
- Amidases
20
Acetilcolina;
esterases
Procaína
Sangue
21
10
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CATECOLAMINAS:
Dopamina,
Monoaminoxidase
Norepinefrina,
(MAO)
Epinefrina.
Mitocôndrias
22
Oxidases de função mista

(Citocromo P450)
Retículo
Endoplasmático Inespecíficas
23
11
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Citocromo-P450
•CYP 1A2
•CYP 2A6
•CYP 2C9
•CYP 2C6
•CYP 2E1
•CYP 3A4
Responsável por mais de 60% dos fármacos

metabolizados pelo fígado
24
FASES DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS
FASES DO METABOLISMO
FASE 1 E DOS2 FÁRMACOS
FASE
- Ambas as fases tem por finalidade tornar o fármaco mais polar possível.
- Facilitando a eliminação.
25
12
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FASES DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS

Fase 1 Fase 2
FÁRMACO Metabólito Conjugado
Oxidação
Conjugação
Hidroxilação
Desaminação
Desacetilação
Exemplo
Fase 1 Fase 2 OH
COCH COOH COOH HO OH
OCOCH3 OH O
O COOH
ASPIRINA ÁCIDO SALICÍLICO GLICURONÍDIO
26
HN - CO C2 H5
HN - CO C2 H5
1º FASE
OC C HIDROXILAÇÃO
OC C
HN - CO
HN - CO OH
fenobarbital p-hidroxifenobarbital
2ª FASE
CONJUGAÇÃO
HN - CO C2 H5
OC C
HN - CO
O
O
HO
HO
COOH
Conjugado
Glicuronídeo
30
13
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REAÇÕES DE FASE 2 - CONJUGAÇÃO
31
31
Reações de fase II
Glicuronidação
- Mais frequente forma de reações fase II
- Conjugação com o ácido glicurônico: AUDPG (ácido uridinodifosfato glicurônico)
- Enzima: UDPG transferase transfere o AUDPG ao Fármaco
Polaridade Excrecão
32
14
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Fase 1 Fase 2
EXCREÇÃO
Metabólito ativo
Fármaco
Metabólito inativo
Lipofílico Hidrofílico
33
Fase 1 Fase 2
EXCREÇÃO
Metabólito ativo Conjugado

Fármaco
Metabólito inativo Conjugado
34
15
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Fase 1 Fase 2
Fármaco Conjugado
EXCREÇÃO
Metabólito ativo Conjugado
Fármaco
Metabólito inativo Conjugado
35
Indução Enzimática
FÁRMACO
INDUTOR
DNA RNA DNA RNA
37
16
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FÁRMACO
INDUTOR
DNA RNA DNA RNA
38
FÁRMACO
INDUTOR
DNA RNA DNA RNA
39
17
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velocidade de biotransformação hepática do fármaco
velocidade de produção dos metabólitos
depuração hepática do fármaco
meia-vida sérica do fármaco

concentrações séricas do fármaco livre e total
40
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
P 450
FENITOÍNA METABÓLITOS
TÓXICOS
41
18
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P 450
TÓXICOS
ÁLCOOL CRÔNICO
42
P 450
TÓXICOS
ÁLCOOL CRÔNICO
43
19
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Indutores (CYP-X) + Substrato
barbitúricos (CYP2C19) + propranolol

carbamazepina (CYP3A4) + fenitoína
etanol (CYP2E1) + paracetamol
rifampicina (CYP2C9) + varfarina
ciclofosfamida (CYP2B6) + sertralina
44
Inibição Enzimática
FÁRMACO
INIBIDOR
DNA RNA
45
20
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FÁRMACO
INIBIDOR
DNA RNA
46
FÁRMACO
INIBIDOR
DNA RNA
47
21
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a velocidade de produção de metabólitos
a depuração total
a meia vida da fármaco no plasma
as concentrações séricas da fármaco livre e total
48
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
P 450
diazepam nordiazepan
49
22
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P 450
cimetidina
50
P 450
cimetidina
51
23
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Inibição do Metabolismo
cloranfenicol + tolbutamida
dissulfiram + álcool etílico
cimetidina + varfarina
cimetidina + diazepam
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Fármacos e Alimentos
Alimento Ação Efeito
Alho indução CYP3A4 Cp ciclosporina, midazolam
Cafeína
Suco de uva indução CYP1A2 Cp imipramina, clozapina
Repolho, brócolis, couve flor
Cenoura, salsa inibição CYP1A2 Cp imipramina, clozapina
53
24
14/08/2023
IDOSOS
Metabolismo hepático:
v fluxo sanguíneo hepático diminuído
v capacidade intrínseca de captação de fármacos pelos

hepatócitos diminuída
v atividade das reações hepáticas (biotransformação)

diminuída
54
CRIANÇAS
Metabolismo Hepático: menor que adulto
IMATURIDADE DOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS

HEPÁTICOS
55
25
14/08/2023
FATORES GENÉTICOS
METABOLIZADORES LENTOS
METABOLIZADORES RÁPIDOS
METABOLIZADORES ULTRA-RÁPIDOS
57
Introdução à Farmacologia
Enzimas que Metabolizam os Fármacos

Fármacos Ativos Pró-Fármacos
58
26
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METABOLISMO DO ÁLCOOL
75% 25%
Etanol
Álcool Desidrogenase Oxidase de função mista
Acetaldeído
Aldeído Desidrogenase Aldeído Oxidase
Ácido acético
59
METABOLISMO DO ÁLCOOL
75% 25%
Etanol
Álcool Desidrogenase Oxidase de função mista
X Acetaldeído
Aldeído Desidrogenase Aldeído Oxidase
Ácido acético
Dissulfiram
60
27
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Administração
oral i.m. s.c. i.v.
Absorção
Fármaco na Distribuição
Circulação Sistêmica Farmacocinética
Biotransformação
Excreção
Fármaco no Sítio Farmacodinâmica

de Ação
Efeito Farmacológico
Resposta Clínica
61
61
28

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Universidade Federal de Uberlândia

Prof. Dr. Rodrigo Molini Leão

FASE FASE FASE

- Liberação do - Absorção Interação Fármaco /

Fármaco disponível Fármaco Efeito

FASE FASE FASE

- Liberação do - Absorção Interação Fármaco /

Fármaco disponível Fármaco Efeito

FASE FASE FASE

- Liberação do - Absorção Interação Fármaco /

Fármaco disponível Fármaco Efeito

Toda alteração química que o fármaco sofre no organismo.

Transformar as substâncias em compostos mais polares

Fármaco Metabólitos Ativos

Fármaco Metabólitos Inativos

Pró-fármaco Fármaco Ativo

Fármaco Metabólitos Inativos

Ácido gástrico penicilina

- Principal órgão do metabolismo

- Efeito da primeira passagem

Oxidases de função mista

Responsável por mais de 60% dos fármacos

FASES DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS

FASES DO METABOLISMO DOS FÁRMACOS

ASPIRINA ÁCIDO SALICÍLICO GLICURONÍDIO

- Mais frequente forma de reações fase II

- Conjugação com o ácido glicurônico: AUDPG (ácido uridinodifosfato glicurônico)

- Enzima: UDPG transferase transfere o AUDPG ao Fármaco

Metabólito ativo Conjugado

Metabólito inativo Conjugado

Metabólito inativo Conjugado

DNA RNA DNA RNA

DNA RNA DNA RNA

DNA RNA DNA RNA

velocidade de produção dos metabólitos

depuração hepática do fármaco

meia-vida sérica do fármaco

Indutores (CYP-X) + Substrato

barbitúricos (CYP2C19) + propranolol

a velocidade de produção de metabólitos

a meia vida da fármaco no plasma

as concentrações séricas da fármaco livre e total

v fluxo sanguíneo hepático diminuído

v capacidade intrínseca de captação de fármacos pelos

v atividade das reações hepáticas (biotransformação)

Metabolismo Hepático: menor que adulto

IMATURIDADE DOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS

Enzimas que Metabolizam os Fármacos

Aldeído Desidrogenase Aldeído Oxidase

Aldeído Desidrogenase Aldeído Oxidase

oral i.m. s.c. i.v.

Fármaco no Sítio Farmacodinâmica

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