Tecnologia Farmacêutica

Aspectos biofarmacêuticos das formas farmacêuticas.

Profa. Priscila Alves Balista
 Referências
Tecnologia Farmacêutica
No passado....
 O que faz a Tecnologia Farmacêutica?

É parte das ciências farmacêuticas que estuda:

a) Elaboração;
b) Transformação de substâncias medicamentosas em formas
farmacêuticas;
c) Formas farmacêuticas em formas cosméticas

Ênfase → na obtenção de grandes lotes de produtos, que

mantenham exatidão, estabilidade, segurança para elaboração
de um produto final eficaz e seguro ao consumidor.
 Transferência de Tecnologia (TT)
Farmacêutica
• Aquisição de conhecimento tecnológico para desenvolver
medicamentos eficazes e seguros.
• A TT é vista como um processo de inovação tecnológica de uma
organização de P&D para uma receptora.
• Elementos críticos:
- capacidade de absorção;
- modo de transferência;
- natureza da tecnologia;
- capacidade gerencial;
- elementos organizacionais
 Diferenças
INDUSTRIALIZADO
Fórmula padronizada para atender
uma população
O médico prescreve
dose/concentração comercial as
necessidades do paciente
Larga escala, possibilidade de
várias formas farmacêuticas em
diferentes doses
MANIPULADO
Fórmula personalizada para um
paciente específico
O médico prescreve formulação
única a necessidade daquele
paciente (dose/concentração,
posologia e forma farmacêutica)
Única escala, forma farmacêutica
diferenciada e dose específica para
o paciente.
 Biofarmácia ou
Biofarmacotécnica
BIOFARMÁCIA

FÁRMACO

FORMA FARMACÊUTICA VIA DE ADMINISTRAÇÃO

QUANTIDADE E VELOCIDADE
BIODISPONIBILIDADE
 Aspectos Biofarmacêuticos

Estudo das relações entre

a) propriedades físico-químicas do fármaco;
b) forma farmacêutica;
c) via de administração;
d) atividades do fármaco

Afetam a velocidade e o grau de absorção dos

fármacos
 Requisitos fundamentais

• Qualidade;
• Eficácia Terapêutica;
• Segurança no Uso do Medicamento.

Princípio ativo
IFA = Insumo Farmacêutico Ativo
API = ingrediente product active
Forma Farmacêutica
IFA + Excipientes +
Processo de Fabricação

Desenvolvimento Farmacotécnico
 Desenvolvimento farmacotécnico

• Objetivo Terapêutico
• Formulação
• Processos de Fabricação
• Via de Administração

Quem está envolvido?

 Regulamentação técnica

Registro e pós registro

 Fases de ação do fármaco no organismo humano

Fármaco Organismo

Farmacocinética Farmacodinâmica
• Vias de administração • Local de ação
• Absorção • Mecanismo de ação
• Distribuição • Efeitos
• Metabolismo
(Biotransformação)
• Eliminação
 Fases de ação do fármaco no organismo humano

Fármaco Organismo

Farmacocinética Farmacodinâmica
• Vias de administração • Local de ação
• Absorção • Mecanismo de ação
• Distribuição • Efeitos
• Metabolismo
(Biotransformação)
• Eliminação

Concentração Concentração no
plasmática sítio de ação
 Aplicações da Biofarmacotécnica

• Desenvolvimento farmacotécnico de
medicamentos:
• Produção
• Garantia da Qualidade
• Assuntos regulatórios

Medicamento inovador
 Fases de ação dos fármacos

Metabolismo Eliminação Efeitos

Administração
Terapêuticos

Desintegração Absorção Distribuição Local de Efeitos

Dissolução Ação Farmacológicos

Acumulação
Efeitos
Tóxicos

Fase
Fase Fase Fase Fase
Fase
Farmacêutica Farmacocinética Farmacodinâmica
Farmacêutica Farmacocinética Farmacodinâmica
Formas Farmacêuticas
Vamos recordar....

1. Invólucro alongado, geralmente de gelatina que

contém a substância ativa na forma de pó ou
solução.
A) Comprimidos
B) Drágeas
C) Cápsulas
D) Supositório
Vamos recordar...

2. Preparações destinadas a serem introduzidos

na vagina.
A) Cremes
B) Supositórios
C) Pomadas
D) Óvulos
Vamos recordar...

3. Preparações com um ou mais princípios ativos

homogeneizados em base oleosa, como a lanolina
ou a vaselina.
A) Pasta
B) Creme
C) Pomada
D) Gel
Vamos recordar...

4. Partículas sólidas, homogenêas, livres e secas.

Podem conter um ou vários IFAs.
A) Comprimidos
B) Soluções
C) Inaláveis
D) Pós
Vamos recordar...
5. Misturas homogêneas, sempre líquidas e
obtidas a partir da dissolução de um sólido ou um
líquido em solventes líquidos.
A) Suspensão
B) Pasta
C) Xarope
D) Solução
Vamos recordar...
6. Preparações não gordurosas de
consistência macia, constituído de agente
gelificante e com absorção rápida na pele.
A) Pomada
B) Creme
C) Gel
D) Pasta
Vamos recordar...

7. A substância ativa sob forma de pó,

encontra-se dissolvida numa solução
aquosa açucarada concentrada.
A) Solução
B) Xarope
C) Suspensão
D) Pasta
Vamos recordar...

8. Trata-se de um “nevoeiro não molhante”

formado por micro-gotas. Com fase contínua
gás e fase dispersa líquida.
A) Aerossóis
B) Suspensão
C) Nebulização
D) Solução
Vamos recordar...

9. Preparação com um ou mais princípios

ativos homogeneizados em um excipiente
emulsionado (água/óleo).
A) Creme
B) Pomada
C) Gel
D) Pasta
Vamos recordar...

10. Formas discóides obtidos pela

compressão de formulações em pó.
A) Drágeas
B) Comprimidos
C) Cápsulas
E) Óvulos
Vamos recordar...

11. Forma farmacêutica líquida

heterogênea, cujo ativo não se solubiliza
no meio líquido. Pode haver formação de
“caking”.
A) Suspensão
B) Xarope
C) Colírios
D) Solução
Vamos recordar...

12. Preparações com grande conteúdo

de pó em meio glicerinado e com
veículo a base de água de cal.
A) Pomada
B) Pasta
C) Gel
D) Creme
Vamos recordar...

13. Formas Farmacêuticas de consistência

firme, de forma cônica, destinadas a serem
inseridas no reto.
A) Cápsulas
B) Óvulos
C) Supositórios
D) Drágeas
Vamos recordar...

14. São preparações resultantes da

libertação de vapor de água por si só, ou
substâncias ativas presentes na solução.
A) Aerossóis
B) Suspensão
C) Nebulização
D) Solução
 Formas Farmacêuticas Sólidas
Comprimidos
Cápsulas
Semi-Sólidas
Líquidas Drágeas
Cremes (emulsões)
Soluções Grânulos
Gel Pós
Xarope
Pomada Supositórios
Elixir
Suspensões
Unguento Óvulos
Edulito Emplastros Pastilhas
Goma medicamentosa
Colutórios
Shot
Especiais
Aerosóis Adesivos transdérmicos
Injetáveis
Sprays Filme orodispersível
Soluções e suspensões
Implante
injetáveis
Percurso que um fármaco pode seguir após
administração de uma forma farmacêutica
por diferentes vias....
 Variação no início do tempo de ação de
diferentes formas farmacêuticas
Tempo de início de ação Forma farmacêutica
Segundos Injeções via i.v
Minutos Injeções pelas vias i.m e s.c,
comprimidos bucais, aerossóis e
gases
Minutos a hora Injeções depot de curto prazo,
soluções, suspensões, pós, grânulos
e cápsulas, comprimidos,
comprimidos de liberação
modificada
Várias horas Formulações com revestimento
entérico
Dias Injeções depot, implantes
Variados Preparações tópicas
 Vias de administração do Fármaco

Fatores importantes para determinação

da via de administração de fármacos:

Propriedades do fármaco:
1) Natureza química do fármaco (sal,
éster, complexo, cristalina x amorfa);
2) Estado físico;
3) Tamanho e superfície das partículas
do medicamento; Objetivos terapêuticos depende do
4) Presença de excipientes e tempo de ação do fármaco
coadjuvantes; desejado:
5) Tipo da forma farmacêutica. - Início rápido de ação?
- Ação perdurará por algum
tempo?
- Uso é contínuo para tratamento
de doença pre-existente?
 Vias de administração do Fármaco

Enteral Parenteral
1: Via oral Vias Diretas Vias Indiretas
2: Via sublingual 1: Via inalatória
1: Via intradérmica
3: Via retal 2: Via dérmica – otológica e nasal
2: Via subcutânea 3: Via vaginal
3: Via intramuscular 4: Intra-arterial
5: Intracardíaca
6: Intratecal ou subaracnóide
7: Intraperitoneal
8: intra-óssea
9: Intra-articular
10: Intra sinovial
11: Outras
Esquema da Via Oral

Forma Farmacêutica
Desagregação
Sólida
Dissolução Partículas Finas
(comprimido,
Absorção cápsula, etc)

Dissolução

Forma Farmacêutica Dissolução Fármacos dissolvidos nos líquidos

Semi-Sólida gastrointestinais
(emulsão, suspensão, etc)
Absorção

Absorção
Forma Farmacêutica Fármaco no sangue
Líquida
(soluções)
Distribuição

FONTE: Ansel, 2000

Fármaco no local de ação
 Propriedades de fármacos importantes para o delineamento de formas
farmacêuticas e estresses potenciais que ocorrem durante o processo de
produção, segundo o procedimento de fabricação

PROPRIEDADES EFEITOS DE PROCESSOS PROCEDIMENTO DE

FABRICAÇÃO
Tamanho de partícula, área
de superfície Pressão Precipitação
Filtração
Solubilidade Mecânico Emulsificação
Dissolução
Radiação Moagem
Coeficiente de partição Mistura
Constante de ionização Exposição a líquidos Granulação
Propriedades da forma Exposição a gases e a Secagem
cristalina, vapores líquidos Compressão
Polimorfismo Autoclavagem
Estabilidade Temperatura Cristalização
Organolépticas Manipulação
Armazenagem
(outras propriedades)
Transporte
 Tamanho de partícula e área de superfície

• Redução do tamanho de partícula condiz com o aumento de

superfície específica do pó.
• Velocidade de dissolução x absorção do fármaco x uniformidade de
conteúdo x estabilidade da forma farmacêutica são dependentes:
a) Grau de variação do tamanho de partícula;
b) Distribuição de tamanho
c) Interações entre superfícies sólidas
• Reduzir tamanho de fármaco e adjuvante segundo características
físico-quimicas
 Quando a velocidade de dissolução do
fármaco é afetada de forma negativa
• Lubrificantes em excesso para comprimidos podem tornar a
formulação hidrofóbica.
• Sólidos na forma de pós finos podem aumentar a adsorção de ar ou a
formação de cargas estáticas o que traz problemas de molhabilidade
e aglomeração.
• Fármacos micronizados podem provocar alterações polimórficas e de
energia de superfície o que compromete a estabilidade química.
• O tamanho de partícula do fármaco também influencia a
uniformidade de conteúdo em formas farmacêuticas sólidas, em
formulações de dose baixa.
• Formas que são afetadas pelo tamanho de partículas: suspensões,
aerossóis de inalação e algumas fórmulas de uso tópico (para evitar
arenosidade).
 Solubilidade

•Para efeito terapêutico todo fármaco deve

ter uma solubilidade em água, mesmo que
limitada
•A solubilidade de substâncias ácidas ou
alcalinas é dependente do pH do meio e
poderão ser transformadas em seus sais
respectivos, cada qual com diferentes
solubilidades em seu ponto de equilíbrio.
 Dissolução

• O termo dissolução descreve o processo pelo qual o fármaco se

dissolve. Por exemplo um fármaco de via oral.
• Dissolução rápida ou o fármaco é cedido na forma dissolvida, a
velocidade de absorção depende da capacidade do fármaco em
atravessar a membrana absorvente.
• Dissolução lenta devido as características físico-químicas ou fatores
de formulação, a dissolução se torna uma etapa limitante na
velocidade de absorção, influindo na biodisponibilidade desse
fármaco.
 Dissolução

dm = kA (Cs – C)
dt

Onde,
Dm/dt = velocidade de dissolução
K = constante de velocidade de dissolução
A = a´rea superficial do sólido que dissolve
C = a concentração de fármaco no meio de dissolução no tempo t
Cs = concentração de saturação do fármaco
 Coeficiente de partição e pKa

• O coeficiente de partição água e óleo, por exemplo é a medida do

caráter lipofílico da substância.
• Fármacos consiste em ácidos ou bases fracos e a depender do pH do
meio, ocorre na forma ionizada e não-ionizada.
• As membranas mucosas absorventes são mais permeáveis às formas
não-ionizadas dos fármacos dada a maior solubilidade das formas
não ionizadas em meio lipofílico e a natureza fortemente carregada
da membrana celular., o que leva à repulsão ou ligação do fármaco
ionizado e, como consequência, a uma diminuição de penetração
deste.
 Fatores que influenciam na absorção de
ácidos e bases fracas.
• pH do local de absorção;
• Solubilidade em meio lipofílico na forma não-
ionizada;
• De acordo com a equação de Henderson-
Hasselbach que calcula a proporção entre espécies
ionizadas e não-ionizadas a um determinado pH,
constitui a teoria de absorção de fármacos em
função do coeficiente de partição e do pH.
 Polimorfismo: propriedades cristalinas

• Fármacos podem ocorrer nas formas amorfas: sem um arranjo

reticular regular das moléculas, cristalina, anidra, com vários graus de
hidratação ou solvatados com moléculas de outros solventes, com
variabilidade de dureza, na forma e tamanho de cristal.
• Polimorfismo: fármacos que podem existir com diferentes arranjos
de empacotamento molecular no retículo cristalino.
• Formas cristalinas diferentes podem ser consideráveis em relação a
facilidade ou dificuldade de formulação, bem como a estabilidade da
sua atividade biológica.
• Formas metaestáveis tem maior velocidade de dissolução.
• Em alguns casos formas amorfas são mais ativas que cristalinas
 Transições polimórficas

• Podem ocorrer durante as operações de moagem, granulação,

secagem e compressão.
• A granulação pode levar a formação de solvatos
• Na secagem moléculas solvatadas ou hidratadas podem ser
deslocadas, transformando-se em material anidro.
• A reversão de formas metaestáveis, se utilizadas para a forma estável
pode ocorrer durante o tempo de existência do produto.
• No caso de suspensões o que se observa: alteração de consistência,
podem afetar a validade e estabilidade do produto.
 Estabilidade

• A estabilidade quer assegurar que a integridade química do fármaco

seja mantida durante o tempo de vida útil do produto.
• Para isso é necessário monitorar as modificações físicas do produto
de modo a otimizar a estabilidade da formulação.
• Fármacos sofrem decomposição com resultados dos efeitos do calor,
oxigênio, luz e umidade.
• Fármacos sensíveis a hidrólise = precauções contra à umidade
durante o preparo e embalagem resistente à umidade também.
• Fármacos sensíveis ao oxigênio = adição de antioxidantes, insumos
farmacêuticos de alta pureza e embalagens próprias.
• Farmácos sensíveis ao pH = utilização de agentes tamponantes,
adição de conservantes.
 Fatores que afetam a estabilidade
1) Temperatura: a velocidade da reação de degradação duplica ou triplica para cada
10°C de aumento da temperatura;

2) pH: Mudança do pH de apenas uma unidade poderia diminuir a estabilidade de um

fármaco na ordem de fator 10 ou maior (USP 30,2007).

3) Exposição ao ar atmosférico: O oxigênio pode induzir à degradação via oxidação.

4) Umidade: Favorece reações de hidrólise e degradação do fármaco.

Ex.: Uso de dessecantes nas embalagens.

5) Condições de Armazenamento e Embalagem: Preservação da potência e qualidade

de fármacos e medicamentos.

6) Fármacos instáveis em soluções aquosas: Induzem degradação.

Ex.: utilização de solventes menos polares e compatíveis.
 Sinais de instabilidade
Forma Farmacêutica Alterações visuais (sinais de instabilidade)
Alteração da aparência física e consistência,
incluindo endurecimento ou amolecimento do
Cápsulas gelatinosas duras e moles invólucro.
Alterações da cor e deformações no
invólucro também são considerados sinais de
instabilidade.
Acúmulo de quantidades excessivas de pó ou
pedaços de comprimido na embalagem.
Presença de rachaduras, lascas,
Comprimidos não revestidos intumescimento, alteração da cor, manchas,
aparecimento de cristais na parede do
recipiente de embalagem.
Pós e grânulos Formação de massas duras, alterações da cor.
Amolecimento excessivo, ressecamento,
Supositórios endurecimento, evidência de manchas de óleo
na embalagem.
Géis Encolhimento (retração), separação do líquido
do gel, alteração da cor, sinais de
contaminação microbiana. do gel, alteração da
cor, sinais de contaminação microbiana.
Pós e grânulos para reconstituição em Presença de névoa ou gotículas de líquido no
suspensão recipiente. Presença de odor objetável.
Comprimidos, pós e São muito sensíveis à presença de umidade.
grânulos efervescentes Intumescimento e inchamento da massa,
desenvolvimento de gás.
Precipitação, sinais de contaminação microbiana
Soluções, elixires e xaropes (alteração da cor, turbidez, formação de gás), formação
de gás.
Emulsões Quebra da emulsão (separação das fases)
Suspensões Caking, dificuldade de resuspensão, presença
de partículas grande, crescimento cristalino.
Tinturas e Extratos Fluidos Presença de precipitação.
A presença de contaminação microbiana em líquidos
estéreis não pode ser detectado visualmente.
Entretanto, qualquer névoa, alteração da cor, turbidez,
Líquidos estéreis formação de filme na superfície, material particulado
ou floculado, ou formação de gás é suficiente para se
suspeitar de contaminação.

Cremes Quebra da emulsão (separação das fases), crescimento

cristalino, contaminação microbiana, encolhimento
(retração devido a evaporação de água).
Pomadas Alteração da consistência e separação de líquido,
formação de grânulos ou arenosidade.

Fonte: (Allen Jr., 2002; USP 30, 2007)