FARMACOCINÉTICA

CLÍNICA
SORAIA GUERRA SILVARES

Especialista em Saúde Farmacêutica – COVISA –VST-

PMSP

Especialista em Farmácia Hospitalar , Administração

Hospitalar , Nutrição Clínica, MBA Executivo em Saúde ,
Ecologia Humana e Saúde do Trabalhador e Precptoria no
SUS

Docente de Curso de Pós-Graduação na Área da Saúde em

diversas instituições de ensino

Mestre em Ciências - UNIFESP

 PROGRAMA

• Farmacocinética
• Parâmetros
Farmacocinéticos
• Modelos matemáticos
• Biofarmácia
• Monitoramento
Terapêutico
• Aspectos gerais dos
medicamentos genéricos
•POR QUE USAMOS DROGAS?

• Para aumentar a qualidade e tempo de

vida.

• Para curar, suprimir ou prevenir

diversas patologias.
 Conceitos

Medicamento: Remédio:
• É o fármaco em suas • Qualquer coisa que nos
diversas formas faz bem...
farmacêuticas utilizado
em benefício de uma Droga:
pessoa ou animal, para • É a parte da planta
diagnosticar, prevenir, utilizada que contém o
atenuar ou curar doença. princípio ativo
• As especialidades
farmacêuticas podem
conter um ou mais
fármacos, além de vários
aditivos.
 CONCEITOS
• Farmacologia:
É a ciência que estuda os fármacos e os
medicamentos sob todos os aspectos, isto é, a fonte,
a absorção, o destino no organismo, o mecanismo
de ação e os seus efeitos.
• Farmacocinética:
É a área da Farmacologia que estuda o destino do
fármaco no organismo.
É o estudo quantitativo, absoluto ou relativo, dos
processos de liberação, absorção, distribuição,
metabolização e excreção dos fármacos em função
do tempo.
É a movimentação do fármaco nos sistemas
 CONCEITOS
• Farmacodinâmica:

Estuda a ação dos fármacos, assim como os efeitos

objetivos e subjetivos que eles provocam em
organismos sãos e doentes, de modo a obter
elementos que orientem seu uso, sendo o estudo
dos mecanismos de ação um de seus aspectos
fundamentais.
FARMACOCINÉTICA CLINICA

• É a aplicação dos princípios da

farmacocinética para gerenciarmos a
terapêutica para um determinado paciente
de forma segura e efetiva.
• Os principais objetivos da farmacocinética
são melhorar a eficácia e diminuir a
toxicidade da terapia farmacológica dos
pacientes.
•O QUE PERMITE OS ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA?

 Um meio de avaliar a extensão e velocidade de chegada do

fármaco ao seu local de ação
 Avaliar o sucesso ou insucesso de uma terapêutica
 Previsão e compreensão de efeitos secundários dos
fármacos
 Prever condições não testadas experimentalmente, tais
como dosagens, intervalos de administração, etc.
 Prever níveis teciduais, mesmo sem amostras dos mesmos
 Comparar resultados entre diferentes indivíduos da mesma
espécie ou entre espécies diferentes.
 Descrever matematicamente o organismo
9
IMPORTÂNCIA DA FARMACOCINÉTICA
 Determinação adequada da posologia (F.F; dose
indicada;intervalo entre as doses; via administração).
 Interpretação da resposta inesperada ao medicamento
ex: ausência de efeito e presença de efeito colateral

•1. paciente não segue instruções

•2. paciente não é instruído
•3. Modificação da biodisponibilidade
•4. Erros de medicação
•5. Interação droga – droga
•6. Cinética anormal de distribuição e eliminação
 IMPORTÂNCIA DA FARMACOCINÉTICA
 Melhor compreensão da ação das
drogas, intensidade - duração do
efeito terapêutico e tóxico depende do
LADME
 Define em termos quantitativos o
processo LADME que determina o
tempo de ação da droga
 Posologia em situações especiais.
Individualizar a terapêutica. Ex:
paciente com insuficiência renal
 Pesquisa clínica – aspectos
farmacocinéticos ex: meia vida do
fármaco
 Monitoramento de drogas com baixo
índice terapêutico
 Diminuir o risco de efeitos adversos, e
maximizar a resposta farmacológica
das medicações
 Determinantes da prescrição médica
ESTRATÉGIA PARA MONITORAMENTO
•Dose inicial estimada
-Concentração desejada
-Dose de ataque
-Dose de manutenção

•Início da terapia

•Avaliação da terapia
-Resposta do paciente
-[ ] plasmática da droga

•Refina a dose estimada e

• ajusta •Tozer and Rowland, 2006
•O PRINCIPAL PONTO DE PARTIDA PARA ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS :
CURVA [ ] X TEMPO

•O que se espera dessa curva?

• concentração plasmática obtenção de um efeito desejado

• a maneira de se administrar a droga (dose e intervalo entre

doses) deve ser tal que faça com que a concentração plasmática esteja (pelo
menos durante certo tempo) dentro da faixa terapêutica
13
 O PRINCIPAL PONTO DE PARTIDA PARA ESTUDOS
FARMACOCINÉTICOS : CURVA [ ] X TEMPO

•Dose única •Doses múltiplas

•O padrão da curva •absorção

depende:
distribuição
metabolismo
excreção
•MARGEM DE
SEGURANÇA
CONCENTRAÇÃO X
RESPOSTA
17
 FASES DA DROGA NO
ORGANISMO
•I Fase •II Fase •III Fase
(Farmacêutica (Farmacocinética) (Farmacodinâmic
) a)

•Desintegração •Absorção •Interação

da forma Distribuição fármaco- •EFEIT
•DROG farmacêutica e Metabolismo O
receptor no
A dissolução do Excreção tecido alvo •TERA
PA P.
FASE BIOFARMACÊUTICA
• Deglutição
• Desintegração
– Umidificação
– Fragmentação
• Dissolução
– Reações no meio ácido
– Mais rápido quando
ionizado
• Absorção
– A maior parte pós
pilórica
– No ambiente básico
– Requer estado não
ionizado
 BIOFARMÁCIA
•Estudo da relação entre a natureza e intensidade do efeito do fármaco
com fatores ligados a formulação e administração.

•Vias de administração
•Determinantes:
• •Oral
•Características Físico-químicas •Intra Muscular
•Excipientes •Retal
•Processos de fabricação •Sublingual
•Vias de administração •Subcutânea / Intradérmica
•Transdérmica
Farmacotécnica
Farmacotécnica
Farmacotécnica
Farmacotécnica
Farmacotécnica
Farmacotécnica
Farmacotécnica
Farmacotécnica
FARMACOTÉCNICA
 •FARMACOCINÉTICA
•LADME

•LIBERAÇÃO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO

• A ação
farmacológica só
ocorre quando o
fármaco atinge, em
concentrações
adequadas, o órgão no
qual se espera que ele
tenha atividade.
RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA
E FARMACODINÂMICA
RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA
E FARMACODINÂMICA
•FÁRMACO •ORGANISMO

•FARMACOCINÉTICA
•FARMACODINÂMICA
-Via de administração
-Local de ação
-Absorção
-Mecanismo de ação
-Distribuição
-Efeitos
-Biotransformação
-Eliminação

•Concentração no local do receptor

 Disposição do Fármaco
•IM ,
•Ingestão •Dérmica •Inalação •INTRODUÇÃO
•SC, IP

•ABSORÇÃO •Pele •EV •Pulmões

•TGI •Fígado •Sangue •Sangue •Fluído Extra Celular

•Bile •Portal • e Linfa •Orgãos •Tecido

•Adiposo
•ABSORÇÃO •Tecidos Moles
•DISTRIBUIÇÃO
•Tecido ósseo

•Rim •Pulmões •Glândulas

•Secretoras •ELIMINAÇÃO
•Fezes •Bexiga •Ar espirado •Secreções:
•Lática
•Urina •Sudorípara
•Lacrimal
•Salivar
Processos Farmacocinéticos

• Absorção

• Distribuição

• Metabolização

• Eliminação
 ABSORÇÃO

• Passagem da droga de
seu local de
administração para a
corrente sanguínea ou
linfática
 •ABSORÇÃO
•Local onde foi depositado
sangüínea
•Fatores que modificam a absorção
• Ligados ao Fármaco
 Forma Farmacêutica
 Velocidade de Dissolução
 Tamanho da molécula
 Características Físico-Químicas (ex:
solubilidade,pKa)
Corrente
Ligados ao Local de Absorção
 pH
 Circulação no local
 Superfície de Absorção
 Presença de alimentos
 Mecanismo de Transporte
 VARIAÇÃO NA ABSORÇÃO ORAL DE
DIFERENTES FORMULAÇÕES DE DIGOXINA
Equação de Henderson-
Hasselbalch
•pKa da droga = pH em que 50% da droga está na sua forma
ionizada e 50% na sua forma não ionizada
 Polaridade Molecular, ionização
e
pH > pKa
ph do meio
Ácido → ionizada
Base → não- ionizado
pH < pKa
Ácido → não –
ionizado
Base → ionizado

•Droga com pKa ácido em meio •Droga com pKa básico em meio
ácido = forma não ionizada ácido = forma ionizada
 Polaridade Molecular,
ionização e
ph do meio
•Log ( protonado) = pKa –
pH e ionização pH
• (não protonado)
• Em um pH 1,4 uma droga de pka=3,4 vai estar na forma ionizada ou não
ionizada?
Log ( protonado) = pKa – pH= 3,4 – 1,4= 2 = 102 =100/1
(não protonado)
Forma protonada : ácido – não ionizada

• Em um pH 3,4 uma droga de pka=8,4 vai estar na forma ionizada ou não

ionizada?
Log ( protonado) = pKa – pH= 8,4 – 3,4= 5 = 105 =100000/1
(não protonado)
Forma protonada : base – ionizada
DIFERENÇAS DE PH ENTRE OS COMPARTIMENTOS
AQUOSOS E A DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS
 Atividade I
• Determine o pka de um fármaco ácido que
possui concentração de ionização igual a 5,9x
10-2 M quando em solução com pH de 2,3.
• Qual região o fármaco será melhor absorvido?
• Considere um fármaco básico de pka= 6,8. No
momento em que o mesmo é diluido a fração
ionizada= 0,666. Qual o pH do fluido?

•Log ( protonado) = pKa – pH

• (não protonado)
 TRANSPORTE ATRAVÉS DAS
MEMBRANAS
Fatores que interferem no transporte
através das membranas:
Solubilidade da substância
Coeficiente de partição óleo/água
Grau de ionização
Tamanho das partículas
Estrutura da membrana
 TIPOS DE MEMBRANA
CELULAR
• Membranas celulares: Essa barreira é permeável para muitas
moléculas farmacológicas mas não para outras, dependendo da
lipossolubilidade. Os poros medem , 8 angstroms, que permitem a
passagens de moléculas pequenas e hidrossolúveis ccomo álcool e
água.

• Paredes dos capilares: Poros entre as células maiores que muitas

moléculas farmacológicas que permitem a passagem destas
independente da lipossolubilidade.

• Barreira hematoencefálica: Essa barreira é uma proteção para o

cérebro. A velocidade de difusão por essa membrana depende da
lipossolubilidade.

• Barreira placentária: Essa barreira separa dois indivíduos mas é

muito permeável a fármacos lipossolúveis.
Movimentação de fármacos
Estrutura da membrana celular
 Mecanismos de transporte
Transporte passivo (mais comum)
• difusão passiva simples
• filtração
Principais características
 a favor de um gradiente de concentração
 não necessita de fonte de energia
 não desenvolve fenômeno de inibição competitiva
 não apresenta características específicas em
relação à substância
 depende principalmente da solubilidade e da
ionização da substância
 Mecanismos de transporte
Transportes especializados

• Difusão facilitada: é idêntica ao

transporte ativo,exceto que a
substância não se movimenta
contra um gradiente de
concentração e portanto não há
gasto de energia.
Ex. transporte de glicose.

• Endocitose: invaginação da
membrana e enclausuramento da
partícula.
 A VELOCIDADE DA DIFUSÃO SIMPLES
DEPENDE DE:

• Diferença de concentração
• Extensão da superfície da membrana
• Coeficiente de partição
• Constante de difusão
• Espessura da membrana a ser
atravessada.
 Mecanismos de transporte

Transportes especializados
Transporte ativo: passagem
de uma substância através
da membrana contra um
gradiente de concentração.
Características:
 Consome energia (fornecida
pelo ATP)
 Depende de carreador ou
transportador
 Seletividade e saturabilidade
 Absorção: via transcutânea
Fatores interferentes
 Fatores ligados ao agente:
lipossolubilidade, grau de
ionização, volatilidade,
viscosidade etc.
 Fatores ligados ao
indivíduo: região,
integridade, umidade,
vascularização e
pilosidade.
 Fatores ligados às
condições de exposição:
duração e freqüência,
temperatura e umidade
 Absorção respiratória

Fatores interferentes

 Diâmetro, forma,
densidade e carga das
partículas
 Lipossolubilidade do
agente
 Concentração do agente
na atmosfera
 Condições ambientais:
pressão, temperatura,
umidade e ventilação.
 Duração e freqüência da
exposição
 Parâmetros respiratórios
como volume e freqüência.
 Absorção pelo TGI
Fatores interferentes
 Hidrossolubilidade (dissolução no TGI)
 Solubilidade (coeficiente de partição água/óleo)
 Grau de ionização (pka, pH, lipossolubilidade)
 Área disponível para absorção
 Capacidade de produzir irritação e modificar o
trânsito (vômito, hiperperistaltismo e obstrução)
 Transformações pelas enzimas locais
 Presença de alimentos no TGI
 Velocidade de esvaziamento gástrico
A absorção pode começar na mucosa oral, não
passar pelo fígado e não sofrer a ação de enzimas
digestivas.
TRATO GASTROINTESTINAL
63
INFLUÊNCIA DE ALIMENTOS
NA ABSORÇAO DE
FÁRMACOS
65
INFLUÊNCIA DE ALIMENTOS
NA ABSORÇAO DE
FÁRMACOS
 EFEITO DE PRIMEIRA
PASSAGEM
•Efeito de Primeira
Passagem
• Passagem do fármaco da
luz intestinal para o
fígado através da veia
porta, antes de atingir a
circulação sistêmica,
reduzindo sua
biodisponibilidade.

•Biodisponibilidad
e
•Corresponde à quantidade
de fármaco no organismo
disponível para exercer
efeito terapêutico
 ATIVIDADE II

• Quais são os fatores

importantes que
impactam na
absorção dos
fármacos?
Justifique:
Processos Farmacocinéticos

• Absorção

• Distribuição

• Metabolização

• Eliminação
 •DISTRIBUIÇÃO
•Processo onde um fármaco, após
absorvido, passa para outras partes do
•A extensão da organismo
distribuição depende:
• Permeabilidade através
das barreiras teciduais
(peso molecular e
solubilidade)
•• Ligação dentro dos
compartimentos
•• Partição pelo pH
•• Partição O/A
•• Ligação as proteínas
plasmáticas
•• Irrigação dos tecidos
 •Barreiras
Fisiológicas
• Barreira Hematoencefálica: presença
de capilares não fenestrados

• Barreira Hematotesticular: por ela só

passam substâncias pouco polares

• Barreira Placentária: por ela só

passam fármacos lipossolúveis
 •Proteínas
Plasmáticas
•Principal sítio de ligação dos fármacos até chegar
ao local de ação
• A albumina é a principal proteína circulante.
• Transporte e equilíbrio
• Ligação reversível
• Competição pelo sítio de ligação -
deslocamento do fármaco
• Hipoalbuminemia altera distribuição (ex:
Câncer, Hepatopatias)
 LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• A quantidade de um fármaco que se liga a
proteínas vai depender de três fatores:
Concentração do fármaco livre

Afinidade do fármaco pelos locais de

ligação

Concentração de proteínas
 LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

 A ligação com as proteínas plasmáticas não é

seletiva
 Fármacos podem competir entre sí por locais de
ligação nas proteínas plasmáticas
 Um fármaco pode deslocar outro fármaco da sua
ligação na proteína
 Fato importante nas interações medicamentosas
 Situações em que ocorrem variações nas
concentrações das proteínas ( hipoalbuminemia
por cirrose, sindrome nefrótica, desnutrição grave,
idosos) – teor de ligação menor
• Alterações na proporção de ligação

• interações medicamentosa
• idade – crianças, idosos
patologias – desnutrição, inflamações, septicemia

• não costumam ser muito relevantes

 a quantidade deslocada se distribui e se dilui no
volume total de distribuição o que acaba não
aumentando tanto assim a concentração
sanguínea

 se a concentração sanguínea aumenta, a taxa de

depuração aumenta e logo volta para um
equilíbrio.

•Geralmente somente tem que ser levadas em consideração

• Albumina : substâncias ácidas;
diminuída em muitas estados
patológicos, como sepse
• 1-glicoproteína ácida:
substâncias básicas; aumentada
em muitos processo patológicos,
como processo inflamatórios
agudos.
• Globulinas: proteína de ligação
de hormônios
•Alta ligação às proteínas plasmáticas

•geralmente leva a um aumento da t1/2 e

diminuição da frequência
 P-GLICOPROTEÍNA

 A glicoproteina P (gP) consiste em um sistema natural

de detoxificação expresso em tecidos humanos normais,
que possui funções de secreção ou de barreira.
 Esse sistema esta presente no intestino delgado e
grosso, nos canalículos biliares, nos túbulos renais
proximais, nas células endoteliais do sistema nervoso
central (SNC), na placenta, nas adrenais e nos
testículos.
 A gP atua como uma bomba de extração, sendo
implicada como um fator importante na distribução e na
excreção de várias drogas e na interação entre drogas.
GLICOPROTEINA P NO INTESTINO E NA BARREIRA
HEMATOLIQUORICA

1.Os substratos da glicoproteina P (gP)

são absorvidos da luz intestinal em
direção ao enterócito a fim de ser
enviados para a circulação sanguínea.
As substâncias que são substrato da
gP são captadas do citoplasma do
enterócito e enviadas retrogradamente
a luz intestinal por esse sistema de
transporte ativo.
2. As substâncias que não são
substratos da gP (ou quando drogas
inibidoras da gP são coadministradas)
são absorvidas na luz intestinal pelo
enterócito e transferidas a circulação
sanguinea.
GLICOPROTEINA P NO INTESTINO E NA BARREIRA
HEMATOLIQUORICA

• Várias substâncias, tais como os anti-

H1 de segunda geração, chegam ao
SNC pela circulação cerebral e são
transferidas passivamente ao
endoéelio na barreira hematoliqóorica.
No entanto, como são substratos da
gP, são transportadas ativamente de
forma retrograda a circulação cerebral,
e mínimas quantidades se ligam aos
receptores de histamina no cérebro.
Todavia, quando drogas que nao são
substrato da gP chegam pela
circulação cerebral, tais como os anti-
H1 de primeira geração, elas se
difundem passivamente através da
barreira hematoliquórica e não são
retiradas do SNC, ligando se
profusamente nos receptores H1 do
cérebro e determinando efeitos
adversos.
 •P-
glicoproteína

84
Substratos de P-glicoproteína

Drogas antineoplásicas:
Vinca alcalóides ( vincristina, vinblastina)
Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina)
Epipodofilotoxina (etoposide, tenoposide)
Paclitaxel (taxol)
Actinomicina D
Topotecan
Mitramicina
Mitomicina C
Outros agentes citotóxicos
Colchicina
Emetina
Puromicina
 •RESERVATÓRIO
S
•Tecido adiposo : Digoxina,
fenobarbital
•Ossos: Tetraciclina e Chumbo

•Redistribuição
•Reservatório Circulação
•(processo dinâmico)
 •Parâmetros relacionados à
fase de distribuição

•Volume de
distribuição

•Ligação às proteínas
plasmáticas
 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
Volume APARENTE de distribuição
• O volume de distribuição pode exceder acentuadamente
qualquer volume físico do corpo, visto que se trata do
volume aparente necessário para conter a quantidade
de droga homogeneamente na concentração
encontrada no sangue (plasma ou água).
• Trata se de uma espaço calculado, não obedece a
nenhum espaço anatômico real e baseia-se na dose
administrada e na concentração resultante do fármaco
no plasma.
•As drogas de volume de distribuição muito alto apresentam
concentrações muito mais elevadas em tecidos extravasculares do
que no compartimento vascular, isto é, apresentam distribuição
88
não homogênea.
 •Volume aparente de distribuição
(VD)
•Conceito: Volume hipotético de líquido capaz de dissolver o fármaco na
mm Cp ( L/Kg)
•Parâmetro farmacocinético que avalia a extensão da
•distribuição da substância ativa, além do plasma
•Quando Vd é pequeno, a captação pelos tecidos é
•limitada; já valores elevados para Vd, indicam uma ampla
•distribuição para os tecidos
Mede: extensão da distribuição do fármaco

•Compartimento
• Água Extracelular
(plasma e interstício) • 9-13 L
• Intracelular
• 21-35 L
• Total
•~ 30-42 L
 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
Droga % ligação Lipossolubilidade/
Volume
proteíca ligação tissular (Lkg-
1)

Warfarin 99 low
0.14
Salicylic acid 80-95 low 0.1
Ceftazidime 15 low 0.25
Gentamicin <10 low 0.25
Amoxicillin 18 low
0.30
Theophylline 40 low/medium 0.48
Diazepam 99 high 1.1
Digoxin 25 high 7.0
Amitriptyline 95 high 15
Chloroquine 61 high 115
 •Volume de distribuição de alguns
fármacos
•< 10 L •10-50 L •50-200 L •> 200 L

•AAS •Amoxicilina •Lidocaína •Propranolol

•Naproxeno •Furosemida •Lítio •Haloperidol

•Varfarina •Gentamicina •Fenitoína •Nortiptilina

•Teofilina •Morfina •Cloroquina
•Fenobarbital

•Fármacos altamente lipossolúveis, como a digoxina, tem alto Vd

• ( 500 L).
•Fármacos altamente polares, como bloqueadores neuromusculares,
permanecem no sangue e tem um baixo Vd
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

• Volume de distribuição > 1

Volume de distribuição alto

• Volume de distribuição < 1

Volume de distribuição alto

 •Cálculo do
•P VD
•Para calcular o volume de distribuição , temos que medir a Cp
imediatamente após a administração intra-venosa, para que
teoricamente, não haja efeito significante do processo de
eliminação.

•Monocompartimental, IV

•VD = Quantidade do fármaco biodisponível (Dose)

• Concentração plasmática

•Ex: Se 100 mg de um fármaco X é administrado IV e seu Cmáx é 2 mg/L, qual seu

volume de distribuição?
 O QUE DETERMINA O VOLUME DE
DISTRIBUIÇÃO DE UMA DROGA?

CARACTERÍSTICAS DA CARACTERÍSTICAS DO INDIVÍDUO:

DROGA: Constituição física: teor de gordura (obesidade;
lipossolubilidade ou homem e mulheres), tamanho corpóreo
hidrossolubilidade, Idade: - crianças – maior proporção de água
corpórea, menor quantidade de proteínas
estado de ionização, plasmáticas
capacidade de
ligação aos tecidos. - idosos – menor proporção de água
corpórea, menor massa muscular, maior
proporção de gordura
Patologia :- problemas cardiovasculares
(alteração de perfusão de tecidos, alteração de
atividade renal),
- problemas renais (edema)
INFLUÊNCIA DO TEOR DE GORDURA NO VOLUME DE
DISTRIBUIÇÃO
•Drogas com diferentes coeficientes de partição
óleo/água

•Teor de gordura
•normal – água total do corpo = 70% do peso
•obeso – água total do corpo = 50% do peso
 VOLUME E DOSE DE
ATAQUE

Loading dose (mg) = Target Conc (mg/L) x V (L)

 DOSE DE ATAQUE - FENITOINA
• 65 year old male, 80 kg
V = 0.7 L/kg = 56 L
Target 20 mg/L x 56 L = 1120 mg
BNF 15 mg/kg = 1200 mg
• 85 year old female, 40 kg
V = 0.7 L/kg = 28 L
Target 20 mg/L x 28 L = 560 mg
BNF 15 mg/kg = 600 mg
• ...but if measured concentration = 10 mg/L
“top up” dose = 300 mg
 EXEMPLO:
• Calcule a dose de ataque para um
fármaco X, se a Cp desejada é de
10mg/L, o Vd=0.75L/Kg e o paciente pesa
75

•Resposta: 562,5 mg
 •DISTRIBUIÇÃO
Atingindo a circulação sanguínea, o
fármaco é distribuido aos tecidos:
Suscetíveis: sofrem ação farmacológica;
Ativos: biotransformam o fármaco;
Indiferentes: reservatórios temporários;
Emunctórios: eliminadores
 ATIVIDADE III

• Quais são os fatores que influenciam na

distribuição dos fármacos?
• Qual a importância de se conhecer o volume de
distribuição dos fármacos?
• Quais são os fatores que modificam o volume de
distribuição?
• A um paciente diabético foi prescrito tolbutamina,
hipoglicemiante, e como torceu o pé prescreveu-
se um antiinflamatório não esteroidal. O paciente
apresentou hipoglicemia severa. Sabendo-se que
os dois fármacos apresentam ligação a proteina
plasmática, explique o ocorrido:
Processos Farmacocinéticos

• Absorção

• Distribuição

• Metabolização

• Eliminação
 METABOLIZAÇÃO
• Drogas e toxinas são agentes estranhos
ao organismo
• Drogas podem ser metabolizadas nos
pulmões, sangue e fígado
• O organismo transforma as drogas em
formas menos ativas e mais fáceis de
serem eliminadas
 •BIOTRANSFORMAÇÃO

•Processo no qual ocorre modificação da

estrutura química de substâncias, após
passagem por orgão metabolizador

•Fármaco Enzima Metabólito

METABOLIZAÇÃO
 METABOLISMO
• Fígado – principal via do metabolismo das
drogas
• Fígado pode também converter pró-
drogas (inativas) na sua forma ativa
• Tipos de reações
– Fase I (sistema do Citocromo P450)
– Fase II
 CARACTERÍSTICAS
• Gera substâncias mais polares.
• Facilita a conjugação e eliminação.
•  Biotransformação  tempo de efeito.
•  Biotransformação  tempo de efeito.
• Metabólitos ativos ou inativos.
 •REAÇÕES DE FASE I E FASE II
•FASE I •FASE II
•Ação de enzimas, •Conjugação de pequenas
principalmente do moléculas do próprio
Cit P450 organismo com drogas
ou metabólitos
•Oxidação •Ác. Glicurônico, Glicina,
•Redução Glutationa, Metilação,
Acetilação,
•Hidrólise
•enzimas de oxidação,
redução e hidrólise

•enzimas de
conjugação
Metabólitos formados
 TIPOS DE REAÇÕES DE
FASE I
• Hidrólise
• Oxidação
• Redução
• Demetilação
• Metilação
• Metabolismo da Álcool-desidrogenase
 Reações de Fase I

• Sistema do Citocromo P450

• Localizado no retículo endoplasmático
dos hepatócitos
• Através de cadeia transportadora de
eletrons, a droga liga-se ao sistema
CYP450 e entra em oxidação ou
redução
• Indução enzimática
• Interações de drogas
 REAÇÕES DE FASE II
• Grupo Polar é conjugado com a droga
• Resulta no aumento da polaridade da
droga
• Tipos de Reações
– conjugação da glicina
– conjugação glucorónido
– conjugação do sulfato
•Fatores que Influenciam a
Biotransformação

•Espécie •Indutores Enzimáticos

Sexo (Carbamazepina,
Idade Rifampicina)
Ambiente
Genética •Inibidores Enzimáticos
Patologia (Cimetidina, Dissulfiram)
s
 FATORES AMBIENTAIS

• A atividade de uma determinada proteína (enzimas,

transportadores) pode ser alterada pela exposição à
substâncias exógenas (xenobióticos).

•INDUÇÃO
•OU
•INIBIÇÃO
117
FAMÍLIAS DE CYP
 IDADE E SEXO

•Crianças e idosos:
menor capacidade
enzimática

•Mulheres: tem menos álcool

desidrogenase (ADH)
gástrica 119
•(níveis sanguíneos de
 FATORES PATOLÓGICOS

• Problemas hepáticos
 cirrose alcoólica ou biliar,
 hepatites,
 hepatocarcinomas

• Insuficiência cardíaca e choque

 Diminui irrigação do fígado o que prejudica o

metabolismo.
•BIOTRANSFORMAÇÃO PARA
CONSULTA
•BIOTRANSFORMAÇÃO PARA CONSULTA

122
123
 •
BIOTRANSFORMAÇÃO

FÁRMACO I FÁRMACO II RESULTADOS

Amitriptilina Neurolépticos Inibição do
Clomipramina Cimetidina metabolismo de ADTs
Desipramina Esteróides
Imipramina Fluoxetina
Nortriptilina Paroxetina
Fenitoína Omeprazol Inibição
Teofilina
Diazepam
Varfarina
Digoxina
 •
BIOTRANSFORMAÇÃO
FÁRMACO I FÁRMACO II RESULTADOS
Propranolol Cimetidina Inibição
Paracetamol
Naproxeno

Antagonistas dos canais Cimetidina Inibição

de cálcio Ranitidina
Bloqueadores β-
adrenérgicos
Teofilina Metabólitos da Inibidores de
Ciclosporina eritromicina enzimas do
Metilprednisolona citocromo P-
Anti-histamínicos 450
Anticoagulantes orais
126
 •www.drug-
interactions.com
 ATIVIDADE IV
• Qual o objetivo da metabolização ou biotransformação?
• Quais são os fatores que podem influenciar a
biotransformação?
Processos Farmacocinéticos

• Absorção

• Distribuição

• Metabolização

• Eliminação
 EXCREÇÃO
• São os processos que levam a droga para
fora do organismo

•Vias de Excreção

 renal
 biliar
 fecal
 pulmonar
 outras vias
 •Excreção

•Fármacos eliminados inalteradas ou como

metabólitos

•Propriedades físico-químicas:
• Compostos Polares – Excreção Renal
• Gases ou Voláteis – Excreção Pulmonar
• Compostos Inalterados – Excreção fecal
(sem absorção)
•Excreção Renal •Filtração glomerular
•Reabsorção tubular passiva
•Secreção tubular ativa
 Excreção Renal

• As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons.

• O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos que
filtram parte do plasma.
• Muitas substâncias também são secretadas nos túbulos
proximais.
• A maior parte da água é reabsorvida ao longo do néfron,
seqüencialmente pelos túbulos proximais,distais e coletores.
• Numerosas substâncias também podem ser reabsorvidas pelo
epitélio tubular e liberadas
• As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da
urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares (ionizados)
• As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas
suficientemente pelo rim
• As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em
produtos mais polares, que são, então, excretados na urina
 •Excreção Renal
•Secreção Tubular
•Filtração Glomerular •Sangue Túbulo renal
•Hidrossolúveis - Glomérulo •Inibida pela Probenecida
•Moléculas pequenas, livres • (Ex.:penicilina) T 1 /2

•Reabsorção
• Substâncias lipossolúveis, após filtração
• Influência do pH sobre a reabsorção:
•Alcalino: Excreção de drogas ácidas
• (NaHCO3 Fenobarbital)
•Ácido: Excreção de bases
 OUTRAS VIAS

•Excreção Biliar

Passagem do fármaco do sangue para a bile se faz por

• transporte ativo
Substancias excretadas pela bile podem ser
• reabsorvidas na mucosa intestinal = reabsorção
• enterohepática ( digitoxina, morfina, diazepan)
Fármacos conjugados podem ser hidrolisadas no
• intestino

•Ar expirado, Leite, Suor, Saliva, Lágrima, Cabelo

 Atividade V
1 - Comente as características físico-químicas de uma droga que podem
influenciar em sua farmacocinética.
2- Compare as principais diferenças, vantagens e desvantagens das vias
de introdução abaixo.
a- Via endovenosa
b- Via oral
c- Via intramuscular
d- Via intra-arterial
e- Via retal

3 - Diferencie as reações de fase I e fase II do metabolismo de drogas,

comentando os tipos de reações e mecanismos envolvidos.

4 - Comente como duas ou mais drogas podem interagir em nível de

ligações com proteínas plasmáticas e quais as conseqüências dessas
possíveis interações.

5 - Comente como as patologias hepáticas e renais interferem nos

processos farmacocinéticos de uma droga. Qual a importância dessa
interferência para o paciente?
 •FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
•Correlação entre a concentração do fármaco no organismo
(sangue, plasma) e a resposta farmacológica ou tóxica.

•Qual a importância da farmacocinética?

• Determinar esquemas posológicos

• Racionalizar o uso da droga
• - Melhorar a eficácia terapêutica
• - Diminuir o risco de efeitos adversos
• - Individualizar a terapia do paciente
• - Monitorizar drogas com margem de segurança estreita
• Usar PK/PD como ferramentas para diagnóstico de patologias
 •Farmacocinética Clínica
•Ramo da Farmacologia que tem como objetivo a administração correta de
fármacos, resultante da medição dos seus níveis séricos, o que se traduz
num controle terapêutico individualizado.

•Permite a administração de doses necessárias e precisas de um

determinado fármaco, sem perigo de sobre ou subdosagem.

• Importante para medicamentos com faixa terapêutica estreita ou alguma

variabilidade associada ao comportamento cinético.

• Importante para pacientes “especiais”

 O QUE SÃO PARÂMETROS
FARMACOCINÉTICOS?

• Parâmetros farmacocinéticos são valores

que refletem um determinado processo,
ou um conjunto de processos, sofrido pela
droga no organismo
 PARÂMETROS
 Cmax :
FARMACOCINÉTICOS
concentração plasmática máxima
 tmax :
tempo para atingir a concentração plasmática máxima
 AUC :
área sob a curva
 Taxa de absorção :
velocidade de absorção
 Extensão de absorção :
o quanto da droga foi absorvida
 Biodisponibilidade :
fração da droga absorvida que chega intacta à circulação sistêmica
 PARÂMETROS
FARMACOCINÉTICOS
 Volume de distribuição:
medida do espaço aparente do corpo capaz de conter a
droga
 Ligação às proteínas plasmáticas
 Depuração:
medida da eficiência do corpo em eliminar irreversivelmente
a droga
 Meia vida de eliminação:
tempo necessário para reduzir a quantidade de droga no
plasma à metade
 COMO ESSES PARÂMETROS SÃO OBTIDOS?

• principalmente a partir da curva concentração plasmática x tempo

 •Como esses parâmetros podem ser usados para se chegar a
dose certa?
• Por meio de equações matemáticas que prevêem uma situação
desejada
•Dose Única
•Dose de manutenção
•Dose = •Ceficaz X Vd endovenosa•Css X Vd X 0,693
• F •Dose/hora =
• t 1/2

•Doses repetidas para se chegar à Css eficaz

•F X D • F X D X t1/2
•Css = •o •Css =
•Dt X Cl •Dt X Vd X 0,693
u

•Vd = volume de
•Cl = clearance distribuição
•t 1/2 = meia vida •F = biodisponibilidade
•Css = concentração plasmática •D = dose
em equilíbrio
•Dt = intervalo entre
doses
•Constante de eliminação
•ln(Cp1/Cp2)
•Ke =
•T1-T2

•Meia Vida ( t1/2 )

•0,693 X Vd • 0,693
•t 1/2 = •t 1/2 =
• Cl •Keliminação
• Parâmetros Farmacocinéticos
•Cmá
x

•Tmá
x •Administração
Extravascular
 Perfil Farmacocinético

Resultados Observados e
medidos:
• Concentração plasmática
e sérica (intervalo de
tempo)
• Concentração e volume
urinário medidos em
determinados tempos
• Concentrações fecais
 Parâmetros farmacocinéticos e
farmacodinâmicos de algumas drogas
CINÉTICA QUÍMICA
CINÉTICA QUÍMICA
CINÉTICA QUÍMICA
REAÇÕES DE ORDEM ZERO (“ZERO ORDER”)
REAÇÕES DE PRIMEIRA ORDEM ( FIRST
ORDER)
REAÇÕES DE PRIMEIRA ORDEM ( FIRST
ORDER)
•Cinética de ordem •Cinética de primeira
zero ordem
 •Transformação matemática dos dados
•(Aplicação de log)

Decaimento Plasmático Decaimento Plasmático

120 2,5
200

100

Log Concentração (mg/L)

1002
Concentração (mg/L)

80 40
1,5
20
60
10
1
40

0,5
20

0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tem po (h) Tem po (h)

•Do ponto de vista matemático, é mais fácil calcularmos as

concentrações em função de uma reta do que uma curva.
•Esta conversão pode ser feita para a grande maioria dos
fármacos, plotando o logaritmo natural da concentração
plasmática em função do tempo
 Regras da Farmacocinética
• Cinética de 1º ordem
A velocidade com que a droga sai de um compartimento do
organismo é proporcional a sua concentração.
Ex: processo fisiológico que segue esta cinética: absorção;
distribuição; clearence renal e metabolismo.
• Cinética de ordem Zero
A velocidade de transferência da droga não depende da
concentração. A vel. Transferência do compartimento 1 para o 2 é
constante, em relação ao tempo.
• Cinética de Michaelis- Menten
Ocorre um fenômeno de saturação nas concentrações mais
elevadas da droga.
Existe um processo de ordem zero nas [ ] mais elevadas e um
processo de 1º ordem nas [ ] menos elevadas.
Ex: cinética do etanol; ác salicilico
Modelos Farmacocinéticos
A manifestação do fármaco pelo organismo
pode ser muito complexa, é necessário
simplificarmos estes processos para podermos
prever o comportamento de um fármaco pelo
organismo.
Para aplicarmos princípios matemáticos para os
diferentes processos utiza-se o modelo
compartimental
 Modelos Farmacocinéticos
1- Corpo é imaginado como um só
compartimento, onde a droga penetra e
onde é eliminada
2- Corpo formado por 2 ou mais
compartimentos: um central –
representado pelo sangue e o periférico -
tecidos
Modelos Farmacocinéticos
Outra simplificação dos processos que
ocorrem no organismo é relativo a forma
de expressar mudanças na quantidade do
fármaco no organismo em função do
tempo.
Essas mudanças que ocorrem em função
do tempo são denominadas taxas.
•Modelos de
Compartimento
•Compartimento central •Eliminação

•Periferia

•Central •Periférico
•Sangue Coração •Tecido adiposo
Fígado Pulmões
•Músculo
Rins
•SNC
MONOCOMPARTIMENTAL

•Mais utilizado na clínica

•• Descrito por um
•conjunto de equações
•matemáticas
•• Assume o organismo
•como um “tanque”
•• Distribuição do
fármaco
•instantânea.
MONOCOMPARTIMENTAL
•Modelo Monocompartimental

•log C
•K•el
•C
•0 •DOSE •Vd
•C
•C•0
•
•2 •K•el

•AUC•T
•T

•t•(•1/2•
) •tempo

• Mais comumente utilizado

• Considera apenas a eliminação
• Fármaco no compartimento central
Modelo Monocompartimental
 Modelo Monocompartimental

• Intravascular:
• Extravascular:
 Ausência de absorção
 Administração direta na  Absorção depende da
circulação sistêmica
liberação e
 Distribuição rápida entre
sangue e tecidos mecanismos de
 Equilíbrio obtido quase distribuição e
“instantaneamente”
 Redução da concentração excreção
depende da excreção e
biotransformação
BICOMPARTIMENTAL

•Distribuição do fármaco
não instantânea: rápida
nos órgãos muito
irrigados
(compartimento central)
e lenta nos pouco
irrigados
(compartimento
periférico).
168
 •Modelo Bi-
compartimental
•log C
•MODELO BICOMPARTIMENTAL
• Fase de distribuição e
•K•0,1 • COMPARTIMENTO •K•1,0 eliminação
• •DOSE •CENTRAL (1)
•K•2,1 •K•1,2 • Usado quando a
• • COMPARTIMENTO distribuição é lenta
•AUC•T •PERIFÉRICO (2)

• Ex: Digoxina (~ 5h) e

Vancomicina (~ 2h)
 Modelo Bi-compartimental

• Intravascular:
 Ausência de absorção
• Extravascular:
 Administração direta na circulação
sistêmica
 Absorção depende da
 Distribuição lenta entre sangue e liberação e mecanismos
tecidos
 Equilíbrio obtido algum tempo após
de distribuição e
a administração excreção
 Redução inicial da concentração
devido a distribuição
 Redução posterior dos niveis
plasmáticos depende da
redistribuição dos tecidos para o
sangue ,excreção e
biotransformação
 •Modelo Tri-compartimental
•CURVA DE DECAIMENTO C vs t

•MODELO TRICOMPARTIMENTAL

•K
•K •1,2
•0,1 • COMPARTIMENTO
• COMPARTIMENTO
•DOSE •CENTRAL (1) •PERIFÉRICO (2)
•K
•log •K •2,1 •K •K
C • •1,0 •2,3 •3,2

• COMPARTIMENTO
• •PERIFÉRICO (3)

•AUC
•T •

• Pouco utilizado
• Experimental
• “Seqüestro do
 Modelo Tri-compartimental

• Intravascular:
 Ausência de absorção
 Administração direta na • Extravascular:
circulação sistêmica  Absorção depende da
 Distribuição lenta entre sangue
e tecidos liberação e mecanismos
 Equilíbrio obtido algum tempo de distribuição e
após a administração excreção
 Redução inicial da
concentração devido a
distribuição
 Redução posterior dos niveis
plasmáticos depende da
redistribuição dos tecidos para
o sangue ,excreção e
biotransformação
 Migração do fármaco para
sítios de acúmulo
 Presença de eliminação lenta
 Recordar é viver…
• Noções de log
O log de um número possui o poder de dar a
base de um certo número, o valor que esta base
elevada a “qual”potencia, dará o referido
número.
•10x = 100 portanto x=2

•log10100=2 102=100

•logaA= x a x= A

•23=8 log28=3
 Recordar é viver…

O logaritmo natural é o logaritmo de base e, onde e é

um número irracional aproximadamente igual a
2,718281828459045... (chamado Número de Euler). É,
portanto, a função inversa da função exponencial.

Em termos simples, o logaritmo natural é uma função que é

o expoente de uma potência de e, e aparece frequentemente
nos processos naturais (o que explica o nome "logaritmo
natural"). Esta função torna possível o estudo de fenômenos
que evoluem de maneira exponencial.

Apesar do logaritmo natural ser usualmente chamado

de logaritmo neperiano, do nome de seu inventor,
o matemático escocês John Napier(ou John Naper), este
utilizou a base 1/e e não a base e.
 Recordar é viver…

• No logaritmo natural, ao invés de

indicarmos que a base é 2,718, nós
utilizamos “e” ( Euler)
ou ln. •Lllolog A = l A
e n

•2,718x = 8 portanto x=2,08

•log2,7188 8 = 2,08

•ln 8= 2,08
 Recordar é viver…

Uma reta é obtida quando o logaritmo

natural das concentrações plasmáticas em
função do tempo são plotadas para
fármacos que seguem um processo de
eliminação de primeira ordem
 ATIVIDADE VI
•Seja um fármaco X administrado IV – bolus que apresentou as seguintes
concentrações após sua administração:

- Represente graficamente o decaimento

plasmático e linearize a curva utilizando log C.
 •1000

•Cp
•100
•(mg/L)
ou
(mg/ml) •10

•1

•0,1

•0,01

•1 5 10 (tempo h ou min)
 ATIVIDADE VII
• Quais as diferenças entre cinética de ordem
zero, primeira ordem e de Michaelis- Menten?

• Explique os modelos farmacocinéticos?

• As equações matemáticas de PK
rotineiramente utilizadas são aplicadas em quais
situações?
 PARÂMETROS
FARMACOCINÉTICOS
 Área Sob a Curva (ASC ou AUC)
•

Conceito: Fração da dose que se encontra no compartimento

circulatório após administração da medicação.
•Mede: disponibilidade sistêmica do fármaco
• * Varia com a dose do fármaco
•
 •Cálculo do
AUC
•Integração ponto a ponto da curva de concentração plasmática em
função do tempo.

Equação
•
- método da extrapolação AUC 0-infinito

- método dos trapezóides AUC 0-t

Unidade: mg/L.hora
 •Administração Intravascular

Decaimento Plasmático

2,5
Log Concentração (mg/L)
2

•C2
1,5
•C
1
1

•Cn
0,5

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tem po (h)

• AUC = C2 + C1 .
• AUC = Cn
Dt •µg.h/mL
• Kel
• 2
 •Administração Extravascular

•log C
•Área sob a curva

•C
2
•C
3
•C •2
•C
1
n •1 •3
•t1 •t2 •t3 •tn •tempo

•Área 1 = C1 . t1 •Área 3 = Cn
•µg.h/mL
• 2 • Kel

•Área 2 = C2 + C1 . Dt •Área 0- inf. = ASC 0-t +

Cn
• 2
•
 ATIVIDADE VIII

•Um fármaco administrado IV- bolus apresentou as seguintes concentrações:

Tempo Cp mg/L

0 200 •Calcule o Kel e a T ½ deste fármaco.

1 100
•Qual é o C máx (ou C0 ) deste fármaco
2 50
3 25 •Qual a AUC 0-t e 0- ?
4 12,5
5 6,25
6 3,125
7 1,5625
 PARÂMETROS
RELACIONADOS À FASE DE
ABSORÇÃO
• A extensão e a velocidade da absorção determina o efeito
• Varia com a via de administração.
• Exceções: Tópica e IV

•Absorç
ão
 PARÂMETROS
RELACIONADOS À FASE DE
ABSORÇÃO
Taxa de absorção

Velocidade de absorção
varia conforme a via de
administração

- via intramuscular :
absorção mais rápida
- via oral :
absorção mais lenta
 PARÂMETROS
RELACIONADOS À FASE DE
ABSORÇÃO
• Para uma mesma
quantidade absorvida,
quanto mais lenta a
absorção, maior o T máx
e menor a C máx.
 PARÂMETROS
RELACIONADOS À FASE DE
ABSORÇÃO
 CONSTANTE DE ABSORÇÃO

•Ka: Representa a quantidade

absorvida por unidade de
tempo
 Ka  Velocidade de
• absorção

• Pode variar para alguns fármacos se ocorre saturação da

absorção.
 CONSTANTE DE ABSORÇÃO
140

120
Concentração (mg/L)

100

80

60

2,5
40

20
2

Log Concentração (mg/L)

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 1,5
Tem po (h)

•Formulações com “Liberação 0,5

Controlada”
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tem po (h)
 PARÂMETROS
RELACIONADOS À FASE DE
ABSORÇÃO
•Parâmetros relacionados
à fase de absorção

•Extensão de absorção
• Taxa de absorção
• “Biodisponibilidade”
VELOCIDADE DE ABSORÇÃO ( RBA OU Ka
)
• Constante de Absorção (velocidade)

• Vias de administração com absorção

•RBA ou Ka = ln C1 -
ln C2
• t1 -
t2
 BIODISPONIBILIDADE

•Administração por via oral (+ usada)

- Depende da dissociação, dissolução e difusão através da membrana
- Maioria dos fármacos não são completamente absorvidos
- Quantidade que atinge circulação sistêmica  Biodisponibilidade

•Velocidade de absorção X Objetivos terapêuticos

•Analgésicos, hipnóticos  Absorção rápida desejável

•Hormônios, anti-hipertensivos  Absorção lenta e sustentada
Taxa e extensão de
disponibilidade
 BIODISPONIBILIDADE
• Um termo usado para expressar a biodisponibilidade é F.
É um número menor ou igual a 1 que indica a fração do
fármaco que chega a circulação sistêmica.
•F= o qto do fármaco absorvido atinge a circ.
• FFF= Q EXC x D ivsist.
• total de fármaco na forma farmac.
• Dpooralx Q Exc IV
•
•F = AUC p.o. x D i.v.
• AUC i.v. D p.o.

•F= Q exc x D iv
• Dpo x Q iv
 ATIVIDADE IX
• Se 500 mg de um fármaco é administrado
por via oral e 300 mg é absorvido
atingindo a circulação sistêmica, calcule a
biodisponibilidade deste fármaco:
 AVALIAÇÃO DA
BIODISPONIBILIDADE
•Biodisponibilidade Absoluta ou fração do fármaco absorvida (F):
•Considera a fração do fármaco absorvido comparado com o mesmo
fármaco administrado IV.
• Deve-se considerar o mesmo indivíduo

•Biodisponibilidade relativa:
•Comparação entre formas farmacêuticas idênticas de um mesmo fármaco
administrado por mesma via.
•Avalia-se a extensão (EBA) e a velocidade de absorção (RBA)
 FATORES QUE AFETAM A
BIODISPONIBILIDADE:
•- Características do medicamento e da
absorção
•- Metabolismo no TGI
•- Efeito de primeira passagem

•Cav
a
•F oral = F abs x F intestino x F hepático

•F = “fração” de 1 - 0

•F = Quant. Absorvida que atinge circulação

sistêmica
• Quantidade total do fármaco (Dose)
 •Fármacos de mesma dose mas produzidos de formas diferentes :
•Extensão (F) e velocidade de absorção (Ka) diferentes

•Exs: Cápsulas X comprimidos

• Indústrias diferentes

• AUC  Biodisponibilidade
• F  Biodisponibilidade  AUC  Efeito

•Exceções: Anti-helmínticos
• Antibióticos – Infecções intestinais
 CÁLCULOS pKS

•Deve-se considerar o “F”

•Vd = F. Dose
• AUC x Kel

•T ½ = 0,693
• Kel

•CL = F . Dose
• AUC
 Biodisponibilidade Relativa
•Extensão da biodisponibilidade (EBA)
•Mesma via de administração

•EBA = ASCT Teste x 100

• ASCT Referência

•Mesmo fármaco, mesma dose,

indústrias diferentes...
 ATIVIDADE X
• Um fármaco administrado por via EV
resulta em uma AUC de 400 (mg/l).h.
Se a mesma dose é administrada por via
oral e resulta em uma AUC de 200
(mg/l).h, qual a porcentagem de dose oral
que atinge a circulação sistêmica e qual o
valor de F?
 ATIVIDADE XI

• Duas especialidades farmacêuticas de um

mesmo fármaco na forma de comprimido
foram administrados por via oral.
O comprimido A resultou em uma AUC de
600(mg/l). h, enquanto o produto B
resultou em uma AUC de 400 (mg/l). h.
Qual o produto possui melhor
biodisponibilidade?
ATIVIDADE XII

•Considerando as
administrações dos
produtos A, B, C
• sendo o mesmo fármaco
•- Qual uma possível via de
administração?
•- Comente sobre suas EBA
e RBA
ATIVIDADE XIII

•Qual a provável via de

administração?
•Qual a T ½ aproximada?
•Comente sobre sua
eliminação.
•Que fatores poderiam
alterar sua eliminação?
 •Depuração plasmática ou “clearance total”
(CLT)

•Conceito: Volume de plasma depurado ou clarificado do fármaco na

unidade de tempo (L/h.kg ou mL/min.kg)
•É a habilidade dos orgãos de eliminação retirar o fármaco da corrente
circulatória
•É um termo farmacocinético utilizado para se determinar as doses de
manutenção
•
Mede: a retirada do fármaco do plasma

•CLRENAL + CLHEPÁTICO + CLOUTROS + =

CL total
•Clearance de alguns fármacos
• AAS 650 mL/min
• Cefalexina 300mL/ min
• Digoxina 130mL/min
• Vancomicina 98mL/min
-alterações na IR e IH

•Cálculo: CL= kel.

VD
•kel: constante de eliminação (h-1 )

•A fração de fármaco eliminada por unidade de tempo é

determinada pela constante de eliminação ( kel )
 Taxa de eliminação
Taxa de eliminação = clearence x Cp

•Roe= Cl x Cp
A fração de fármaco removida por unidade de
tempo =
Cl / Vd
Através da Kel podemos também prever o tempo
necessário para atingirmos uma determinada Cp,
então podemos calcular o intervalo ideal entre as
doses .
•Kel= Cl/Vd • = ln Cmxp/ Kel
 •Meia vida biológica (t ½ )
•É o tempo requerido para a concentração plasmática do fármaco se
reduzir à metade - fase de eliminação (horas)
Decaimento Plasmático

2,5
200
Log Concentração (mg/L)

2
100

40
1,5
20

10
1

0,5

0
•}

0 1 2 3 4 5 6 7 8

•T Tem po (h)

•Após 4 meias-vidas a eliminação é 94%

completa
 •Meia vida biológica (t ½ )
•A meia vida está diretamente relacionada à constante de
velocidade (em reações de primeira ordem) conforme a
equação
COMO UTIZAMOS ESTES
PARÂMETROS
 Exercício XIV

•Cálculo do T ½

•T ½ = 0,693 •K el = ln C1 – ln
C2
• Kel
• T2 – T1 •* K =
•Exercício: Kel
•Uma dose de gentamicina foi administrada (IV, bolus), obtendo-se uma
concentração de 6 mg/L imediatamente após a administração. Em 4 horas, a
concentração medida foi 1,5 mg/L. Calcule a constante de eliminação e a meia vida
do fármaco.
 Exercício XV
• Um paciente hospitalizado recebendo como
medicamento a vancocina está sendo
monitorado pelos farmacêuticos. Após 2 hs
da administração de 35 mg o paciente
apresentou uma Cp1=27mg/l e após 18 hs
uma Cp2=1 mg/l.Determine
• Ke
• T½
• Vd
• Dose para obter uma Cp= 30mg/l
 •ATIVIDADE XVI:
•Foi administrado uma dose de 7 mg de um fármaco X por via IV bolus a
um paciente.
•Após coletas sanguíneas obtiveram-se as seguintes concentrações:

• •Concentração Plasmática
•Tempo (h) •(mg/L)
•
•0• •7 •
•0,5• •6•
•1• •5,3•
•2• •4,2•
•4• •2,6•
•8• •1,0•
1. Utilizando a Cp em t=4 e t=8 calcule a constante de eliminação
(Kel)
2. Calcule a área sob a curva (AUC 0 -  )
3. Calcule o clearance
•Dose de Ataque e Dose de Manutenção

•Objetivos
•Vantagens
•Ex: Antimicrobianos
 •ADMINISTRAÇÃO DOSE MÚLTIPLA

• DOSE DE ATAQUE

• É a 1ª dose de um fármaco administrada em regime de

• dose múltipla.
•

•DOSE DE MANUTENÇÃO

•Dose de um fármaco administrada em regime de dose

•múltipla com o objetivo de manter eficácia.
 Qual a utilização do Vd?

• O Vd é um conceito abstrato
• É um parâmetro importante para determinar
regime posológico
• Um alto Vd significa que uma alta dose deve ser
dada para alcançar uma C adequada no local de
ação
• É utilizado para o cálculo da dose de ataque
•Dose = Cp(Target) x
( Loading Dose )
VD
 Cálculo da dose de
Manutenção
• Dose de manutenção= Cl x Css
• Cl está em L/h ou mg/h , portanto para termos a dose
diária de manutenção temos que multiplicar por 24 horas
• Css= Concentração em estado estacionário

1.8 3.5
Css peak Steady state peak
1.6 Css average
Concentration (units/L)

3.0
Average

Concentration (units/L)
1.4 steady state
2.5
1.2 Steady state trough concentration
1.0
Css trough 2.0

0.8
1.5
0.6
4 - 5 half-lives to steady state
0.4
1.0 •Dose rate = Target Cssav x Cl
0.2 0.5
(mg/h) (mg/L) (L/h)
0.0
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 0 20 40 60 80 100 120

Time (half-lives) Time (hours)

• Concentração no “Steady state” (CSS)
•Faixa de concentração após doses múltiplas quando a quantidade
eliminada se igual à quantidade administrada num dado intervalo de
tempo
• * Obtida aproximadamente após cinco T ½ s

•  CL;  T ½; Vd - Demora a atingir o CSS

• Dose e Intervalo de doses () = Altera a CSS ( ou )

COMO UTIZAMOS ESTES
PARÂMETROS?
 •ADMINISTRAÇÃO DOSE MÚLTIPLA IV

•D •D •D •D •D •D •D •D
• • • • • • • •
•Cmax
•C
•Cmin
•steady state

•tempo

•Mantém a concentração do organismo dentro de uma faixa estável de

concentração - estado de equilíbrio (steady state)

•* Se t ½ é curta -  deverá ser curto

•Administração
Intravascular

•K•EL
•C 0 •DOSE •Vd
•C
•CL
•C/2
•C•

•t••(•1/2
( •)) •tempo
 •ADMINISTRAÇÃO DOSE ÚNICA IV

•D •D •D •D
•C • • • •

•tempo

• = Intervalo entre doses

 Quando é possível fazer a
monitorização terapêutica?
• ADM. EXTRAVASCULAR

•D •D •D •D •D •D •D •D
• • • • • • • • •D •D•D •D •D•D •D •D
•Cmax • • • • • • • •
•C •Cmax
•Cmin •C
•steady state •Cmin
•steady state

•tempo
•tempo
 Resumindo:
• A maioria dos fármacos são eliminados seguindo uma
cinética de primeira ordem;
• A Css é o ponto de equilíbrio onde a quantidade de
fármaco administrado é exatamente a mesma que é
excretada;
• Clearance representa um volume teórico de sangue o
qual o fármaco é totalmente clarificado;
• Kel representa a fração do fármaco que é eliminado
por unidade de tempo;
• A inclinação da curva da escala logaritmica da
concentração é correlacionada com a Kel
• T1/2 é o tempo necessário para que a concentração
no plasma caia pela metade.
 INTERRELAÇÃO DOS
PARÂMETROS
FARMACOCINÉTICOS
• A Tx de eliminação, Volume de Distribuição e Clearence
são parâmetros importantes para calcular o regime
posológico.

• Matematicamente o Clearence sistêmico é relacionado

com o volume de distribuição e a constante de
eliminação por:

K= Cl sist. Cl sist. = K.Vd

Vd
 INTERRELAÇÃO DOS
PARÂMETROS
• FARMACOCINÉTICOS
A área sobre a curva (AUC ) é determinada pelo Clearence do
fármaco e a dose dada:

AUC= dose administrada = dose administrada

clearence do fármaco K . Vd

AUC= dose administrada = dose administrada. C0

K . dose administrada K . Dose administrada
C0
AUC= C0 VÁLIDO PARA MODELO MONOCOMPARTIMENTAL E
INTRAVASCULAR
K
 ATIVIDADE XVIII

•Um paciente foi hospitalizado com infecção grave e necessita de um

tratamento crônico com um antibiótico. Para que se atinja a faixa
terapêutica mais rapidamente, foi aconselhado a administração de uma
dose de ataque que levasse à uma Cp de 15 mg/L.
•
•Qual a dose poderia ser administrada, sabendo-se que o Vd deste
antibiótico é aproximadamente 40L e a Kel = 0,07 h-1?
MONITORAMENTO
TERAPÊUTICO
 O QUE MONITORAR?

 Antibióticos: gentamicina, tobramicina

vancomicina, amicacina
 Anticonvulsantes: carbamazepine,
fenitoina
 Antiarritimicos : digoxina
 Immunosupressores: ciclosporina,
sirolimus, tacrolimus,
micofenolato
 Outros:teofilina, litio, antiretroviral,
• methotrexate, antidepressivos,
• antipsicoticos…
 •RESPOSTA FARMACOLÓGICA
•E AJUSTE DE DOSE

•TDM - Therapeutic drug monitoring

•Monitorização terapêutica de fármacos

•CONCEITOS FUNDAMENTAIS
•PICO
•Concentração plasmática máxima CSSMAX

•VALE
•Concentração plasmática mínima CSSMIN

•ESQUEMA TERAPÊUTICO

•Doses idênticas D administradas em intervalos regulares 

•FAIXA TERAPÊUTICA
•Faixa de Concentração plasmática do fármaco relacionada à eficácia da
terapia farmacológica.
•Algoritmo para avaliação e interpretação dos
• níveis sanguíneos de fármacos
•RELACIONADOS •Coleta de •RELACIONADOS
dados • AO FÁRMACO
•AO PACIENTE relevantes
(LADME)

•Avaliação física •Dados laboratoriais •COLETA

•Histórico/paciente •Função renal •ADMINISTRAÇÃO
•Avaliação clínica/ •Função hepática
•cirúrgica •Função endócrina

•Dose diária •PICO •VALE

•Esquema terapêutico •VALE
•Período de
tratamento
•Horário/administraçã
 •CONTROLE TERAPÊUTICO
•GARANTINDO O SUCESSO
DA TERAPIA
MEDICAMENTOSA
•POR QUÊ?

•CROMATOGRÁFIC
OS
•INDIVIDUALIZAÇÃO
DA TERAPIA •QUAL MÉTODO?
•NÃO
CROMATOGRÁFICO
S
•QUAIS PACIENTES? •COMO?

•GRUPOS •COLETA DE 2 AMOSTRAS

•FARMACOS DE BAIXA
DE RISCO SANGUÍNEAS E
MARGEM DE
MODELAGEM
SEGURANÇA
FARMACOCINÉTICA
 •Purificação

•Análise

16 CFX
•Coleta

Absorção no UV (UA x 10-3)

PI

0
0 5 10 15 min
 ABORDAGEM DA
TERAPÊUTICA
•
FARMACOLÓGICA
Estratégia alvo-efeito:
 Pré-determinação do efeito desejado
 Titular droga até efeito desejado
- Monitorizar a eficácia
- Se ocorrer o plateau, pode haver necessidade de
adicionar outra droga ou escolher agente
alternativo
- Monitorizar a toxicidade
- Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
 ABORDAGEM DA
TERAPÊUTICA
• FARMACOLÓGICA
Estratégia “Concentração-Alvo”
 Concentração objetivo, prédeterminada
- Baseada na Pk obtida em estudos de
populações
- Concentração alvo baseada na eficácia ou
toxicidade
 Conhecer a PK da droga prescrita
- Presença de um metabólito ativo
- Deve o nível do metabólito ativo ser medido?
- Qual é a cinética de primeira ou de zero ordem?
- Há mudança com o aumento das concentrações
séricas?
 ABORDAGEM DA
TERAPÊUTICA
FARMACOLÓGICA
• Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”
- Saber as indicações para monitorização de
concentrações séricas
E quando não é necessário monitorizar os
níveis
- Saber o tempo adequado para medir a
concentração
- Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o
nível desejado com segurança
- Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é retirada da
mesma linha em que a droga é administrada
- Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo
apropriado
-E tratar o doente, não o nível da droga
 •LEMBRAR

•NENHUMA
DROGA PRODUZ
UM EFEITO
ÚNICO!!!
 ATIVIDADE XIX
• Quais são os objetivos da MDT?

• Quais são os critérios para a escolha dos

fármacos que devem ser monitorados?

• Quais são os passos críticos do

monitoramento?
•
 •Definições
•Denominação Comum Brasileira (DCB)
•Denominação legal do fármaco ou princípio ativo

•Denominação Comum Internacional (DCI):

•Denominação legal do fármaco ou princípio ativo recomendada
pela OMS
•Biodisponibilidade
•Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio
ativo (curva Conc/tempo – sangue ou urina)
•Equivalência terapêutica
•Fármacos que após administração na mesma dose, apresentam efeitos
idênticos – são avaliados por bioequivalência, ensaios
farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro.

•Equivalentes farmacêuticos
•Contêm o mesmo fármaco, na mesma quantidade e forma farmacêutica,
podendo ou não conter excipientes idênticos.

•Medicamentos bioequivalentes
•Equivalentes farmacêuticos com mesma biodisponibilidade
•Medicamento inovador:
•Primeiro a surgir – Patente
•Medicamento de referência: (inovador ou não)
•Eficácia, segurança e qualidade comprovadas cientificamente
•Medicamento genérico
•Intercambiável ao de referência, produzido após expirar a
patente - eficácia, segurança e qualidade - DCB.
•Medicamento similar
•Equivalente ao referência, difere apenas em tamanho e forma do
produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e
veículos - nome comercial
 • MEDICAMENTOS NÃO ACEITOS COMO GENÉRICOS

 Soluções parenterais (água injeção, glicose,NaCl, etc)

 Produtos biológicos, ex:derivados de sangue humano;
 Fitoterápicos;
 Medicamentos com vitaminas e/ou sais minerais;
 Anti-sépticos de uso hospitalar;
 Contraceptivos orais e hormônios endógenos orais****;
 Produtos diagnósticos e contrastes radiológicos;
 Alguns OTCs
•Situações em que poderá ser requerido
novo estudo para comprovação de
bioequivalência

• - O genérico não apresenta equivalência terapêutica em relação ao

referência;

- O genérico não é bioequivalente em relação ao referência;

- Alterações e inclusões no medicamento, que justifiquem nova

comprovação de intercambialidade.
 •Bioequivalência

• Parâmetros farmacocinéticos :

• Área sob a curva (Cp x t):

•- Calculada pelo método dos trapezóides, do tempo zero ao tempo t

(ASC0-t), onde t corresponde à última concentração determinada
experimentalmente;
•
- Calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC 0-inf =
ASC 0-t + Cn/Kel
•
- A ASC 0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC 0-inf;
•Concentração máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo
para atingir este pico (Tmax)

•- Devem ser obtidos diretamente sem interpolação dos dados;

•Depuração (D ou CL), *
•Volume aparente de distribuição (Vd) *
•Meia-vida de eliminação (t1/2) *

•* não há necessidade de tratamento estatístico;

•Em quais situações o Teste de Bioequivalência
pode ser substituído pelo Teste de
Equivalência?

•Medicamentos de liberação imediata

•(diferentes dosagens)

•Isentos de prescrição
•(AAS, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno)

•Medicamentos de aplicação com ação sistêmica

 •Porque ele é mais barato?
•Ausência de Estudos Pré Clínicos e Clínicos
•Fase I: Farmacologia Clínica
•(Farmacocinética/Farmacodinâmica)

•Fase II: Investigação Clínica

•(Potencial terapêutico e posologia)

•Fase III: Ensaios Clínico-Terapêuticos

•(Eficácia clínica comparada e Segurança )

•Fase IV (e V): Divulgação, promoção,

Farmacovigilância
•(Introdução do novo fármaco para uso clínico)
•No que consiste os Teste de bioequivalência?

•Etapa de Equivalência Farmacêutica

•Etapa Clínica

•Etapa Analítica

•Etapa Estatística
•Etapa de Equivalência Farmacêutica

•Estudos in vitro três lotes do

medicamento teste e referência

• - Dissolução

• - Teor

• - etc
•Etapa Clínica

•Seleção

•Assinatura do termo de consentimento,

•Avaliação clínica-laboratorial, inclusão no estud

•Randomização, admissão, confinamento,

•Administração da medicação,

•Coleta de amostras seriadas

•Etapa Analítica

•Validação da metodologia analítica

•Precisão
•Exatidão
•LD/LQ
•Linearidade/curva de calibração
•Especificidade/seletividade
•Recuperação
•Robustez
•Etapa Analítica

•Recepção, registro, separação,

distribuição das amostras (análise e
contra-prova),

•Preparação das análises,

•Purificação dos extratos de plasma ou

urina para quantificação (IE ou cromatografia)

•Modelagem farmacocinética (PK).

•Etapa Estatística

•Aplicação de pacotes estatísticos

específicos.

•Aceitação ou rejeição da hipótese para a

verificação da bioequivalência farmacêutica
•Cmax e ASC0- (Tmáx)
 ATIVIDADE XX

• Um voluntário sadio participou de um protocolo de estudo de para avaliação da

biodisponibilidade e bioequivalência da ranitidina. O protocolo constituiu-se de 3 fases: na
primeira fase o voluntário recebeu a medicação por via intravenosa (i.v.) na dose de 75 mg.
Na segunda fase, após o período de whash out o voluntário recebeu a medicação
REFERÊNCIA por via oral (p.o.) na dose de 150 mg. Na última fase, após o período de wash
out da segunda fase, o voluntário recebeu a medicação TESTE por via oral (p.o.) na mesma
dose de 150 mg. Em todas as fases colheram-se amostras seriadas de sangue para a
mensuração dos níveis plasmáticos da ranitidina. As concentrações são apresentadas a
seguir:
•Administração Intravascular

•Tempo (h) C (ng/mL)

•0
•0,5 172
•1 138
•1,5 120
•2 103
•3 71
•4 52
•6 26
•8 13
•12 3
•Administração extravascular da medicação REFERÊNCIA

•Tempo (h) C (ng/mL)

•0
•0,5 4,5
•1 23
•1,5 110
•2 92
•3 66
•4 47
•6 23
•8 11
•12 2,9
•Administração extravascular da medicação TESTE:

•Tempo (h) C (ng/mL)

•0
•0,5 22
•1 192
•1,5 159
•2 135
•3 96
•4 68
•6 34
•8 17
•12 4,5
•Com base nos resultados obtidos, determine os parâmetros abaixo:

•REFERÊNCIA TESTE
•CMAX: CMAX:
•tMAX: tMAX:
•Kel: Kel:
• RBA: RBA:
• F: EBA:
 Para saber mais:
• http://pages.towson.edu/ladon/concas.html
• http://www.pharmacology2000.com/General/Pharmacokinetics/kinobj1.htm
• http://www.medonline.com.br/med_ed/med2/drogas.htm
• http://pt.scribd.com/doc/58769117/Farmacocinetica-Aula13Setembro
• http://www.uiowa.edu/~c046138/tut-CLh.htm
• http://www.raell.demon.co.uk/chem/logp/logppka.htm
• http://www.pharmacology2000.com/General/Pharmacodynamics/Dynobj1.h
tm
• http://www.rxkinetics.com/pktutorial/1_4.html
• http://www.4um.com/tutorial/science/pharmak.htm
• http://www.uiowa.edu/~c046138/CLh2.htm
• http://www.boomer.org/
 Para saber mais:
• www.rxkinetics.com (Applied pharmacokinetics)
• www.boomer.org ( A first course in
Pharmacokinetics and Biopharmaceutics )
• www.pharmacy.ualberta.ca/pharm415/contents.ht
m ( Pharmacokinetics)
• www.users.med.cornell.edu (Pharmacokinetics
simulator)
• Journal of Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics
• Online Journal of Pharmacokinetics
 Softwares

• Adapt • PK Bugs
• Boomer • PK Quest
• Java PK • PK- Sim
• J Gui B • RXKinetics
• Kinetica • Summit PK
• Mac Dope • Win Bugs
• Mc Sim • X pose
• PBPK
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Cel:(11) 98112-7413