FARMACOLOGIA: Xenobióticos e biotransformação/ Farmacocinética
Anicet Okinga
e Formas Farmacêuticas
1. FARMACOLOGIA E ALGUNS
CONCEITOS
Farmacologia (do grego pharmakon – esse termo grego
possui três sentidos principais: remédio, veneno e
cosmético - e logos, "estudo") é o estudo de substâncias
sob os aspectos de sua obtenção, preparação, ação e
interação com os sistemas vivos através de processos
químicos, especialmente pela ligação a moléculas
reguladoras e ativação ou inibição dos processos corporais
normais. A Farmacologia e seus métodos de investigação
se apoiam em outras “logias” tais como química,
matemática, física e biologia (bioestatística, biofísica,
bioquímica, ecologia, genética, físico-química, botânica,
zoologia, patologia, anatomia e, principalmente, fisiologia).
A farmacologia comporta divisões e subdivisões. Seus
principais ramos são: (a) farmacognosia, identificação dos
princípios ativos naturais de origem vegetal e animal; (b)
toxicologia, que estuda os agentes tóxicos e venenos, seus
efeitos e mecanismos de ação sobre os organismos vivos;
(c) A cronofarmacologia, a ciência que estuda a hora mais
adequada de tomar os medicamentos, baseando-se no
que se sabe do funcionamento do nosso organismo. (d)
imunofarmacologia, estuda a ação dos fármacos sobre o
sistema imune; (e) Farmacologia Geral: estuda os
conceitos básicos e comuns a todos os grupos de drogas.
(f) Farmacogenética/farmacogenômica, que estuda as
influências genéticas sobre as respostas a medicamentos,
estando a Farmacogenética focada em efeitos de genes
isolados, enquanto que a Farmacogenômica estuda
simultaneamente vários genes e suas interações.
(g) Nanofarmacologia (Nanotecnologia aplicada à
Farmacologia), objetiva carrear a substância diretamente
no local da ação do medicamento e manter a parte
saudável intacta; (h) farmacoterapia, o estudo da aplicação
dos fármacos nas doenças (Farmacologia Clínica); (i)
Farmacodinâmica diz respeito às ações farmacológicas e
aos mecanismos pelos quais os fármacos atuam (ou seja,
aquilo que os fármacos fazem ao organismo); (j)
Farmacocinética diz respeito aos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos
(ou seja, o que o organismo faz aos fármacos).
Conceitos:
Droga: Qualquer substância química capaz de produzir
efeito farmacológico, isto é, provocar alterações somáticas
ou funcionais, benéficas (droga-medicamento) ou
maléficas (droga-tóxico). O uso popular da palavra droga
indica principalmente as substâncias de abuso, tipo
maconha, cocaína etc.
Fármaco (Pharmakon - φάςμαχον): Substância química
que é o princípio ativo (P.a.) do medicamento (droga-
medicamento).
Medicamento: “Produto farmacêutico, tecnicamente obtido
ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa
ou para fins de diagnóstico”. É uma forma farmacêutica
terminada que contém o fármaco, geralmente em
associação com adjuvantes farmacotécnicos.
Remédio: (re = novamente; medior = curar) A ideia de
remédio está associada a todo e qualquer tipo de cuidado
utilizado para curar ou aliviar doenças, sintomas,
desconforto e mal-estar. Alguns exemplos de remédio são:
fé ou crença; acupuntura, banho quente ou massagem
para diminuir as tensões; chazinho caseiro e repouso em
caso de resfriado; hábitos alimentares saudáveis e prática
de atividades físicas para evitar o desenvolvimento de
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doenças crônicas não transmissíveis; É um termo com
conceito amplo, significando tudo aquilo que é aplicado
com a intenção de combater a dor, a doença ou o que
possa prejudicar o organismo receptor. Inclui, além do
medicamento, outros processos e recursos.
Placebo: Palavra latina que significa “eu vou agradar”. Em
farmacologia, significa uma substância ou preparação
inativa administrada para satisfazer a necessidade
psicológica do paciente. Usado também em ensaios
clínicos controlados para determinar a eficácia de novos
medicamentos. A palavra também pode aplicar-se a algum
processo sem valor terapêutico intrínseco, porém realizado
pela sua influência psicológica sobre o paciente. Mesmo os
medicamentos já consagrados ou em investigação
possuem além da sua ação farmacológica intrínseca, o
chamado “efeito placebo” quando o paciente acredita na
atividade do medicamento.
Placebo: (= agradar) Tudo que é feito com intenção
benéfica para aliviar o sofrimento:
fármaco/medicamento/droga/remédio (em concentração
pequena ou mesmo na ausência).
Nocebo: (= fazer mal) Efeito placebo negativo. O
“medicamento” piora a saúde.
Fórmula farmacêutica: Conjunto dos componentes de uma
receita prescrita pelo médico ou então a composição de
uma especialidade farmacêutica de apresentação.
Fórmula magistral: Qualquer produto medicinal preparado
numa farmácia de acordo com uma prescrição, para um
paciente individual.
Fórmula oficinal: Fármaco ou formulação guardada em
estoque na farmácia. Em geral, o fármaco tem fórmula e
técnica de elaboração inscritas e descristas nas
Farmacopéias ou em Formulários.
Especialidade farmacêutica: Medicamento de fórmula
conhecida de ação terapêutica comprovável, em forma
farmacêutica estável, embalado de modo uniforme e
comercializado com um nome de fantasia ou DCI da
substância ativa de sua formulação.
Forma farmacêutica: Medicamento disposto para o uso
imediato. Representa a forma de apresentação do
medicamento; por exemplo, comprimido, xarope, cápsula
etc.; na forma farmacêutica, além do princípio ativo, entram
outras substâncias na composição, como veículo ou
excipiente, coadjuvante, edulcorante, ligante, preservativo,
etc. Em geral ela indica a maneira como os Fármacos se
apresentam para o uso, e normalmente de acordo com a
forma farmacêutica, tem-se a via de administração.
FORMAS FARMACÊUTICAS:
São também designadas por formas medicamentosas ou
formas galênicas. O termo “galênica” representa uma
homenagem ao médico-farmacêutico grego Claudius
Galeno que obteve a cidadania romana e viveu em Roma
no século II de nossa era. Fixou-se em Roma no Império
de Marco Aurélio a fim de controlar a peste. Criou tantas
preparações de remédios vegetais, misturando ou fundindo
cada ingrediente, que a área das preparações
farmacêuticas era comumente chamada de “farmácia
galênica”. As formas galênicas podem ser divididas em
sólidas, semi-sólidas, líquidas, especiais, gasosa e,
recentemente, em novas formas farmacêuticas.
Na página seguinte, pode-se visualizar as principais
formas farmacêuticas que são elaboradas para veicular os
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fármacos nos organismos receptores. Destacando-se as
mais comuns em negrito e itálico. Comprimidos  São formas farmacêuticas cilíndricas
ou lenticulares, que resultam da compressão ou moldagem
Tabela 1.1: Formas Farmacêuticas
Sólidas Semi-sólidas Líquidas Especiais
Cápsulas Cataplasma Alcoolatos Aerossóis
Comprimidos (orais e vaginais) Ceratos Alcoolaturas Ampolas
Drágeas Cremes Colutório Bandagens
Grânulos Pastas Emulsões (Ligaduras)
Hóstias Pomadas Enemas Colírios
Implantações Unguentos (enteróclises/Clísteres) Sprays
Óvulos Linimentos
Papéis Óleos medicinais
Pérolas Poções
Pílulas Soluções Gasosa
Pós Suspensões Vaporização
Supositórios Tinturas
Xaropes
Novas formas
farmacêuticas
A forma farmacêutica é composta em geral da seguinte
maneira: Princípio ativo (fármaco propriamente dito) base de um pó cristalino ou de um granulado. Podem ser
ou adjuvante, veículo (excipientes) e/ou corretivo administrados por vias oral, sublingual ou vaginal.
(edulcorantes, corantes).
Drágeas  São comprimidos revestidos por uma
Princípio Ativo  Representa o componente da substância de modo a evitar a sua fácil desagregação
formulação responsável pelas ações farmacológicas. Ele (comprimidos revestidos com açucar, revestidos por
pode ser: película, com revestimento entérico) e tem por intuito:
 Base: é a substância ativa com maior atividade  Proteger a substância ativa da umidade e luz;
farmacológica, quer pelo seu potencial de ação,  Ocultar características organolépticas
quer pelo seu volume. indesejáveis;
 Adjuvante: outro(s) princípio(s) ativo(s) que  Facilitar a ingestão;
complementa(m) a ação da base.  Proteger o p.a. da destruição estomacal.
Veículo  Parte da forma farmacêutica que lhe confere
forma e volume, gerando maior estabilidade, NÃO tem Pomadas  São preparações semi-sólidas (de
ação farmacológica. De fato, um veículo é o que consistência mole) para aplicação externa. Preparações
chamamos de Excipente (é o veículo que não tem ação medicinais numa base gorda como a lanolina ou a
ativa, destina-se a dar forma, aumentar o volume etc.). vaselina, completa ou moderadamente absorvidas pela
pele. Conservam a umidade pelo que aumentam a
O fármaco e os excipientes utilizados devem ser absorção do fármaco. Representam o veículo mais eficaz
compatíveis entre si para gerar um produto estável, eficaz, para a absorção de fármacos pela pele.
atraente, fácil de administrar e seguro. Abaixo listamos
classes de excipientes: Pastas  São, também, preparações de consistência
mole para aplicação externa. Diferem das pomadas
 Solubilizantes
 Suspensores principalemnte porque contêm maior porcentagem de
 Espessantes material sólido e, conseqüentemente, são mais firmes e
 Diluentes espessas. Assim sendo, são mais absorventes e menos
 Emulsificantes gordurosas que as pomadas preparadas com os mesmos
 Estabilizantes
 Conservantes componentes. Podem ser dérmicas ou orais. Como
.  Corantes exemplo, temos pasta de óxido de zinco, pasta dental de
 Flavorizantes triamcinolona.
 Aglutinantes
 Tensoativos
 Lubrificantes Cremes  São definidos como “emulsões líquidas
 Desintegrantes viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo em água (óleo/água)
 Revestimentos ou água em óleo [água/óleo (Cold-cream)]. Em geral, são
empregados como emolientes ou como tratamento de
pele. Óleos emulsionados em 60 a 80% de água, de modo
Corretivo  todo ingrediente encontrado numa a formar um líquido espesso ou um sólido mole.
formulação que visa corrigir o produto final em suas
propriedades organolépticas e visuais. Em geral são: Emulsões  Emulsão é uma dispersão cuja fase
 Edulcorantes: conferem sabor agradável à dispersa é composta por gotículas de um líquido,
preparação; distribuídas num veículo no qual é imiscível. Ou seja,
 Corantes: conferem cor às formas farmacêuticas. emulsões são sistemas dispersos constituídos por duas
fases líquidas, que podem ser feitas a partir de água em
O uso de diversas formas farmacêuticas de um mesmo óleo (A/O) ou o contrário (O/A). Objetivam:
medicamento têm três motivos: (a) locais de absorção  Disfarçar o mau sabor ou proporcionar uma
diferentes: por exemplo, alguns medicamentos são melhor solubilidade do fármaco;
absorvidos no estômago e outros na mucosa oral; (b)  Devem ser agitadas antes da administração.
velocidade de ação: os medicamentos na forma de solução
oral são mais rapidamente absorvidos que um comprimido; Soluções  São preparações líquidas que contêm uma
(c) tipo de paciente: criança, adulto, diabético, hipertenso.
ou mais substâncias químicas ativas dissolvidas num
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solvente adequado (normalmente água) ou numa mistura
de solventes (aquosos) mutuamente miscíveis, em
concentrações inferiores à sua solubilidade à temperatura
ambiente. Podem ser classificadas como soluções orais,
soluções auriculares, soluções oftálmicas ou soluções
tópicas.
Outras soluções são classificadas como outras formas
farmacêuticas: por exemplo, xaropes, elixires, espíritos
(soluções de substâncias aromáticas – solvente alcóolico)
ou águas aromáticas (solvente aquoso), tinturas ou
extratos fluidos.
Certas soluções preparadas para serem estéreis e livres
de pirogênios são destinadas à administração parental:
classificadas como injetáveis.
Suspensões  Podem ser definidas como formas
farmacêuticas que contêm partículas finas da substância
ativa em dispersão (conhecidas como suspensóide)
relativamente uniforme num veículo no qual esse fármaco
apresente uma solubilidade mínima.
Algumas suspensões já vêm prontas para o uso; outras
preparações estão disponíveis para uso na forma de pó
seco destinado a ser misturado com veículos líquidos
(geralmente água purificada). Podemos citar três razões
para uso de suspensões:
 Certas substâncias são quimicamente instáveis
em solução, porém estáveis em suspensão;
 Forma líquida preferível à forma sólida (maior
facilidade de deglutição e flexibilidade da
administração de diferentes doses) – lactentes,
crianças e idosos;
 Sabor desagradável de certos fármacos em
solução é evitado quando o medicamento é
administrado na forma de partículas não
dissolvidas de uma suspensão.
Denominam-se formas farmacêuticas especiais aquelas
que, ou não se podem facilmente inserir num determinado
grupo, ou que tem inserção em mais de um grupo.
Aerossóis  Se caracterizam por constituírem um
“nevoeiro não molhante” formado por micro gotas
(diâmetro compreendido entre 0,05 e 0,2 micrômetro).
Formam uma suspensão coloidal, em que a fase contínua
é o gás e a fase dispersa é o líquido.
Sprays  São semelhantes aos aerossóis, mas o
diâmetro da partícula é maior (0,5 micrômetro), podem ser
considerados “nevoeiros molhantes”.
Ampolas  São tubos de vidro ou plástico, colorido ou
incolor, estirados nos dois topos, ou pequenas “garrafas”
seladas, podem conter líquido ou pó. Servem para facilitar
a esterilização e conservação do seu conteúdo; O pó
normalmente é utilizado na preparação extemporânea de
solutos injetáveis. O conteúdo pode ser aplicado via
parenteral, oral ou tópico.
2. ALGUMAS FORMAS FARMACÊUTICAS
DE FITOTERÁPICOS:
Cápsulas  Formas farmacêuticas sólidas que são
pequenos invólucros duros ou moles de capacidade
variável destinados a conter, um pó ou um líquido. Tem
forma cilíndrica e são formados por duas partes que se
encaixam. O invólucro pode ser constituído normalmente
de gelatina (cápsulas gelatinosas) ou de quitina ou glúten
(gastro-resistentes). Elas podem ser do tipo:
 Cápsulas duras;
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 Cápsulas moles (soft gels);
 Cápsulas gastroresistentes (liberação entérica);
 Cápsulas de liberação prolongada.
Uma alternativa é o uso de cápsulas vegetais, que pode
auxiliar o atendimento às pessoas que têm restrições a
derivados animais (por questões culturais ou talvez
religiosas?). Essas cápsulas são feitas a partir de um
derivado de fibras de celulose – o hidroxipropil
metilcelulose (HPMC).
Vantagens
 Mascaram de forma eficaz sabores e odores
desagradáveis ;
 Boa estabilidade e boa disponibilidade;
 Sistemas de liberação modificada (prolongada e
entérica);
 Protegem o fármaco de agentes externos.
Desvantagens
 Restrição de uso para pacientes com dificuldades
de deglutição (crianças, idosos, em tratamento
etc.);
 Inadequada para altas dosagens de ativos:
principalmente fitoterápicos.
Pós para uso interno  Provenientes de drogas
vegetais submetidas a um grau de divisão suficiente para
lhes assegurar homogeneidade. Os pós podem ser pós
simples (constituídos por um tipo de substância) e os pós
compostos (resultantes da mistura de dois ou mais pós
simples).
Os pós para uso interno podem ser aviados como (a) pós a
granel - Dispensados em frascos ou potes para serem
administrados com o uso de colheres de medida ou
medidores -, por exemplo, pós para Sopa, Suco, Shake;
(b) sachês individuais (pós divididos) - Destinados à
administração em doses individualizadas; permitem
utilização de doses elevadas de princípios ativos - , por
exemplo sachês para Suco; Shake; e sachês
efervescentes.
Vantagens
 Possuem tamanho de partícula reduzido, o que
permite dissolução mais rápida, consequente
absorção;
 São mais estáveis que as preparações líquidas;
 Maior facilidade de deglutição.
Desvantagens
 Demandam mais tempo de preparo;
 Podem ser instáveis quando expostos a
condições atmosféricas adversas.
Obs.: Devem ser bem protegidos da umidade e abrigo da
luz.
Shakes  A forma farmacêutica em shake é uma
alternativa utilizada para servir como veículo de ativos
nutracêuticos, principalmente em nutrição esportiva. As
suas principais vantagens são:
(a) Palatabilidade (sabor) agradável, mascara o sabor
desagradável de diversos ativos, o que facilita a adesão
principalmente crianças reticentes a ingerir produtos
farmacêuticos e de idosos.
(b) Praticidade: fácil administração
(c) Quando embalados em envelopes (sachês), os shakes
apresentam melhor estabilidade.
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(d) No sachê a quantidade a ser ingerida é mais exata do
que a quantidade medida em dosadores ou em colheres.
Os shakes, além da sua aplicação na nutrição esportiva,
os shakes ainda podem ser manipulados em nutrição de
gestantes, idosos e para o gerenciamento do peso.
Chá ou Infusão  São formas farmacêuticas magistrais,
que resultam da ação da água sobre plantas secas, a fim
de lhes retirar a substância ativa. Há várias maneiras de
extrair as substâncias de uma planta medicinal. Pode-se
extrair através da maceração, digestão, infusão, decocção
ou tisana.
 Maceração: Ação prolongada da água a
temperatura ambiente sobre a planta seca.
Utilizada para substâncias termolábeis. Em geral,
é um método de extração de substâncias através
de um líquido que pode ser água, álcool ou óleo;
 Digestão: Ação prolongada em água morna (40 a
50 °C) sobre a planta seca. Um método.utilizado
para substâncias ativas termolábeis;
 Decocção: Ação da água desde a temperatura
ambiente até à ebulição sobre a planta. Utiliza-se
para substâncias termorresistentes (plantas duras
ou partes da planta duras). Neste método,
colocam-se as plantas no vasilhame e verte-se a
água fria em cima da plante, o vasilhame vai ao
fogo e o todo é fervido por um certo tempo ( a 10
minutos);
 Infusão: Ação instantânea da água fervente sobre
a planta. A água deve ser vertida bem lentamente
e ao concluir o processo, tampar a vasilhame
usada (que não deve ser de alumínio e nem de
plástico).
OBS.: as mulheres grávidas não devem consumir
nenhum chá. Há risco de aborto. Durante a lactação é
necessário conhecer quais as ervas consumíveis.
Chá termogênico
Contém Alta concentração de flavonóides, polifenóis e
sinefrina [alcaloide encontrado em algumas plantas e
frutos, como as cítricas. Obtida, em geral, a partir do
extrato da casca de laranja amarga (citrus aurantium).
Aumenta a taxa metabólica, acelerando a remoção de
depósitos de gordura no corpo; ativa a lipólise e contribui
no aumento da performance física. Aumenta o gasto
energético e a oxidação de gorduras, através da
temperatura corporal. Em especial, pela ativação dos
receptores beta-3, ela é um potente agente lipolítico].
Gomas mastigáveis  São formas farmacêuticas
preparadas com gelatina e glicerina, utilizadas para
administração de medicamentos para absorção no trato
gastrintestinal (TGI) e de uso sistêmico. Contêm,
normalmente, edulcorantes, conservantes, corantes,
flavorizantes e usualmente ácido cítrico. Outras gomas são
reparadas com colágeno hidrolisado, que no estômago vira
um gel que se expande e ocupa espaço, reduzindo o
apetite. Por exemplo, pode-se aliar à goma um fitoterápico
que auxilia na perda de peso, ou ainda uma vitamina para
reposição nutricional. Entre os fitoterápicos mais
recomendados, pode-se citar a Pholia Magra, um ativo
extraído da planta brasileira Ecalyculata vell, termogênico
atuando principalmente na região abdominal e também é
um diurético leve. A faseolamina, extraída do feijão branco,
é outro fitoterápico que pode ser manipulado na goma de
colágeno e age na quebra dos carboidratos, reduzindo
assim o nível de açúcar no sangue. Alguns clínicos
prescrevem a goma pura, para reposição de colágeno, a
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fim de melhorar a elasticidade da pele e de revitalizar o
cabelo e as unhas.
Vantagens
 Mascaram de forma eficaz o sabor de fármacos
amargos;
 Não irritantes para mucosa oral;
 Consistência macia e agradável ao mastigar;
 Tamanho aproximado 10g/goma.
Desvantagens
 Sabor levemente ácido;
 Não recomendadas para fármacos susceptíveis a
hidrólise (água).
Pastilhas  Formas farmacêuticas sólidas em forma de
disco, que contêm um princípio ativo e, em geral, um
flavorizante, que se dissolvem ou desintegram lentamente
na cavidade da boca. Podem conter um ou mais
substâncias ativas de ação local ou sistêmica. As pastilhas
também são chamadas de trociscos. Possuem uma base
de açúcar e um aglutinante como mucilagem ou goma
(trata-se de “goma” como substância pegajosa que se
extrai de alguns vegetais, na farmacotécnica pode ser um
estabilizante, um espessante ou um emulsificante).
Vantagens
 Desintegração lenta e uniforme;
 Sabor agradável;
 Escapa do metabolismo de primeira passagem;
 Tamanho pequeno: 3g / pastilha.
Desvantagem
 Requer alta temperatura para o preparo.
Pirulitos  Por se dissolver lentamente na boca, esta
forma farmacêutica torna-se uma escolha certa para
fármacos que precisam ficar mais tempo em contato com a
superfície absortiva da mucosa; como por exemplo,
antifúngicos utilizados para o tratamento de candidíase
oral (nistatina) e o fluoreto de sódio, na prevenção da cárie
dental. A sua aparência (de doce) e o sabor agradável o
torna uma alternativa eficaz para uso pediátrico.
Chocolate medicamentoso  Preparação
farmacêutica destinada à ingestão oral, podendo ou não
ser mastigadas; obtida através da mistura de chocolate
com um ou mais insumo farmacêutico ativo que são
aquecidos e moldados. Uma forma farmacêutica que
promove a administração de ativos nutracêuticos e
fitoterápicos.
Ela é desenvolvida numa base sem açúcar e sem lactose
que contém 54% de cacau; farinha de soja e edulcorada
com maltitol e sucralose; e também é livre da gordura
presente nos chocolates. Cada chocolate terapêutico pesa
5 g (incluindo as substâncias ativas) podendo incorporar
até 2 g de componentes ativos.
Vantagens
 Tamanho maior, em torno de 8g a 10g
(incorporação de mais ativos);
 São formas farmacêuticas anidras (fármacos
hidrolisáveis);
 Podem ser pastilhas, barras ou bombons;
 Mascaram perfeitamente o sabor dos produtos;
 Saciam o desejo por doces particularmente para
“chocólatras”.
Desvantagem
 Fundem facilmente em baixas temperaturas
(fármacos termolábeis).
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VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
Os fármacos são desenvolvidos para serem usados no
organismo receptor com a finalidade profilática, curativa,
paliativa ou para fins de diagnóstico. Portanto, para
adentrar o organismo e alcançar seu destino e objetivo, os
fármacos necessitam ser administrados por “vias de
administração”.
Das 111 (cento e onze) vias de administração
reconhecidas pela FDA (Food and Drugs Administration –
órgão regulador de alimentos e medicamentos
dos Estados Unidos) –, pode-se citar, na tabela a seguir,
as principais vias de administração:
TABELA 2.1: Principais vias de administração de fármacos
ENTERAIS
Diretas:
- Oral
- Bucal
- Sublingual
- Retal
No entendimento das vias de administração faz-se mister
destacar o uso de alguns termos:
 uso interno – significa ingestão de fármacos;
 uso externo – referente à administração de
fármacos por processos distintos do anterior;
 vias diretas – representadas pelo espaço celular
subcutâneo, músculo, veia, artéria; vias extras –
como no caso de lesões cutâneas e cáries;
normalmente são vias que necessitam de um
dispositivo para injetar os medicamentos, por isso
são chamadas também de injetáveis;
 vias indiretas – condicionam a penetração de
fármacos através de superfícies limitantes (pele,
mucosa, serosa) e, em geral, são vias que não
usam o TGI e nem o usam injeção.
O estudo das vias de administração, na maioria das vezes,
trata das vantagens e desvantagens (e também dos
cuidados) que se têm quanto a sua aplicação.
Via Oral
Vantagens
 Fácil administração (auto-administração)
 Indolor – conveniente (confortável)
 Menor custo – econômica
 Segura (Fácil reversão na intoxicação aguda)
Algumas formas farmacêuticas usadas pela via oral:
comprimidos, cápsulas, drágeas, soluções, suspensão,
emulsão, elixir e xaropes. Pela via oral, os efeitos podem
ser sistêmicos ou locais (ex. antiparasitários)
Desvantagens
 Absorção lenta – lento início de ação;
 Absorção limitada pelas características físico-
químicas do fármaco (hidrossolubilidade);
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 Absorção limitada pela situação fisiológica e
patológica do paciente: êmese, inativação por
enzimas digestivas ou pH ácido gástrico e
irregularidades na absorção (interação com
alimentos) ou na propulsão (diarréia);
 Cooperação do paciente (Impraticável em
pacientes em coma ou com êmese);
 Pode sofrer metabolismo hepático de 1a
passagem reduzindo a sua biodisponibilidade.
O metabolismo de primeira passagem representa a
biotransformação (inativação) que ocorre com os fármacos
no seu percurso, entre o seu local de administração até a
sua localização no tecido alvo (ou até
PARENTERAIS
Indiretas:
- Endovenosa - Tópica
- Intramuscular - Inalatória
- Subcutânea - Intranasal
- Intra-articular - Intravaginal
- Intraperitonial - Oftálmica
- Intratecal ou
Subaracnóide
- Peridural ou
Epidural
o tecido da quantificação do fármaco, isto é, o plasma, na
circulação sistêmica). E, o metabolismo de primeira
passagem primordialmente acontece no fígado, por isso,
ele é frequentemente referido como sendo metabolismo
hepático de primeira passagem (parte do fármaco
administrado pela via oral e absorvida pelo TGI não chega
à circulação sistêmica por que é inativada (metabolizada)
ao passar primeiramente pelo fígado). A melhor
denominação que se pode dar é eliminação pré-sistêmica
(ser eliminada antes de alcançar a circulação sistêmica).
A Biodisponibilidade é conceituada na Farmacologia como
sendo a velocidade e extensão em que um fármaco é
absorvido, e se torna disponível no local de ação. Ou ainda
descrita como a extensão da entrada do fármaco no
organismo. Em termos matemáticos é tida como a fração
ou o percentual da dose administrada que foi absorvida
intacta de forma sistêmica.
Assim, na via oral a absorção do fármaco no TGI depende
de:
 Formulação farmacêutica
 Características físico-químicas– Lipossolubilidade
 Estabilidade em pH ácido.
 Não ser degradado por enzimas digestivas ou
enzimas da parede intestinal.
 Área de superfície disponível para a absorção
 Tempo de esvaziamento gástrico
 Tempo de contato com a superfície absortiva
 Metabolismo hepático de primeira passagem
Sublingual
As vantagens e as desvantagens da via sublingual são
semelhantes às da via bucal. A maioria dos medicamentos
não pode ser administrada por essa via, pois a absorção é
às vezes errática e incompleta.
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rebordos costais e as cristas ilíacas, a região anterior das
Vantagens coxas e a região superior do dorso. É importante alternar
 Fácil acesso e aplicação; os locais de injeção para evitar fibrose.
 Circulação sistêmica;
 Latência curta; Na via subcutânea, quase não se fala de vantagens de
 Emergência. desvantagens, No entanto, descrevem-se as suas
características: Os medicamentos que ali são usados
Algumas formas farmacêuticas usadas pela via sublingual: devem conter substâncias não irritantes, e via regra, usa-
Formas farmacêuticas: comprimidos, pastilhas, soluções, se pequeno volume de injetáveis. Os efeitos adversos
aerossois etc.. locais tais como dor, abscesso, fibrose e infecção são
observados. A absorção pode ser imediata (por exemplo,
Desvantagens solução injetável) ou lenta (quando se usa produto
 Drogas muito lipossolúveis; medicamentoso farmacêutico direcionado para tal efeito,
 Pacientes inconscientes; por exemplo um implante), mas constante provocando
 Irritação da mucosa; efeito duradouro.
 Dificuldade em pediatria.
Via intradérmica
Retal Os medicamentos são administrados na pele entre a
Vantagens derme e a epiderme. O volume injetado é muito pequeno e
 Praticável em comatosos, paciente; varia entre 0,05 a 0,18 ml. A região da injeção é
com vômitos e incapacidade de deglutir; normalmente a região da face anterior do antebraço. É de
Menor efeito de 1ª passagem. fácil acesso, normalmente as ações farmacológicas
esperadas são locais ou sistêmicas; é uma via para a
Desvantagens administração das vacinas e testes alérgicos cutâneos.
 Absorção irregular e incompleta;
 Irritação da mucosa retal; Via pulmonar (inalatória)
 Expulsão; Os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e
 Incômodo. absorvidos pelo epitélio pulmonar e pelas mucosas do trato
respiratório, sendo o acesso à circulação sistêmica rápido
Endovenosa (imediato) e não havendo a perda causada pela eliminação
Vantagens: pré-sistêmica hepática, porém há pequena capacidade de
 Efeito imediato; dosagem adequada e administração trabalhosa; quanto
 Biodisponibilidade 100%; aos aerossóis o efeito desejado é local e dependendo do
 Possibilita a administração de grandes volumes; tamanho das partículas na fase gasosa (ver o conceito de
 Possibilita a administração de substâncias aerossol escrito anteriormente) pode-se ter retenção das
irritantes por outras vias. partículas na região nasofaríngea,(diâmetro:100μm),
traqueia e brônquios (10 μm) e brônquios e alvéolos (0,1-1
Desvantagens: μm). As partículas abaixo de 0,1 μm são eliminadas com o
 Material estéril; ar expirado. Normalmente somente 10% de todo o
 pessoa capacitada; medicamento aerossol inalado alcançam o tecido-alvo, os
 Incômoda para o paciente; outros 90% passam pelo TGI.
 Menor segurança – riscos elevados de efeitos
adversos (injeção lenta de solução); O uso da via de administração tem uma importância capital
 Imprópria para substâncias insolúveis ou oleosas na farmacoterapia como mostrado na figura abaixo.
(suspensões);
 Riscos de flebite, infecção e trombose.

Intramuscular
Vantagens:
 Início mais rápido que a oral;
 Possibilita a administração em pacientes
incapacitados de deglutir, com vômitos e diarreia;
 Mais segura que a endovenosa;
 Não sofre efeito de primeira passagem.

Desvantagens:

 Efeitos adversos locais: dor, desconforto,

hematoma e lesão muscular.
 Impossibilita a administração de substâncias
muito irritantes com pH fora da neutralidade.

A absorção pela via intramuscular depende do fluxo

sanguíneo local e do tipo de preparações farmacêuticas
(solução aquosa ou suspensão).
Via subcutânea
Por via subcutânea ou hipodérmica os medicamentos são
administrados debaixo da pele, no tecido subcutâneo. Os
locais para injeção subcutânea incluem as regiões
superiores externas dos braços, o abdômen entre os
FIGURA 2.1: Concentração plasmática x vias de administração
A via endovenosa possui maior concentração plasmática
por não submeter-se ao metabolismo hepático de primeira
passagem, permitindo, com isto, um grau máximo de
controle dos níveis do fármaco circulante, porém apresenta
um menor tempo de atuação no organismo, por estar
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diretamente na circulação – é útil em fármacos com relacionar esse entendimento com o que o organismo faz
estreito índice terapêutico, já a via oral, por com os nutrientes, que além de absorvê-los e distribuir,
obrigatoriamente passar pelo TGI, submete-se ao também os elimina.
metabolismo hepático de primeira passagem, diminuindo, Na verdade, a eliminação diz respeito aos dois processos
com isto, sua concentração plasmática, contudo, farmacocinéticos Biotransformação (metabolismo) e
aumentando o tempo de atuação; na via intramuscular, excreção; Portanto, o metabolismo e a excreção são
ambos os parâmetros são intermediários. geralmente englobados no conceito dos processos
irreversíveis responsáveis pela eliminação do fármaco do
A tabela abaixo relaciona as vias de administração com as organismo. E, a distribuição e a eliminação, em conjunto,
respectivas formas farmacêuticas: são também chamadas de disposição.
Tabela 2.2: vias x formas farmacêuticas
oral Comprimidos, Cápsulas, Absorção
soluções, xaropes, elixires,
suspensões, magmas, A absorção é a transferência do fármaco do seu sítio de
géis, pós administração para a circulação sistêmica; portanto, é
Sublingual Comprimidos, Pastilhas ou importante para todas as vias de administração (com
trociscos exceção da via intravascular (endovenosa e arterial) ou de
Parenteral Soluções, Suspensões todas as vias por intermédio das quais os fármacos são
Epidérmica/transdérmica pomadas, cremes, bombas depositados diretamente no seu local de ação, por
de infusão, pastas, exemplo, a via intratecal onde o fármaco é colocado
emplastros, pós, aerossóis, diretamente no líquido cefalorraquidiano). Quando o
loções objetivo terapêutico é sistêmico, o fármaco necessita
Discos transdérmicos penetrar no plasma para alcançar o seu local de ação. A
(patches), soluções eficiência e a taxa de absorção (velocidade) dependem da
Conjuntival Inseridos na lente de via de administração, da solubilidade e de outras
contato, Pomadas propriedades físico-químicas do medicamento. Em geral,
Intra-ocular/intra-auricular Soluções, suspensões nas vias de administração extravasculares, pode ocorrer
Intranasal Soluções, sprays, absorção apenas parcial, o que diminui sua
inalantes, pomadas biodisponibilidade (fração do fármaco que atinge a
Inalatória Aerossóis circulação sistêmica de forma intacta). Portanto, os
(respiratória/pulmonar) fármacos entram na circulação geral de duas maneiras:
Retal Soluções, pomadas, diretamente, sem enfrentar barreiras, por injeção
supositórios intravascular, ou indiretamente, quando introduzidas por
Vaginal Soluções, pomadas, vias extravasculares. Quando os fármacos são
espumas em emulsão, administrados por vias extravasculares, eles necessitam
comprimidos, inserções, atravessar barreiras, que são representadas pela
óvulos, esponjas bicamada fosfolipídica das membranas biológicas, desde o
seu sítio de aplicação até a circulação sistêmica. Essa
uretral Soluções, velas travessia dos fármacos pode acontecer por diversas
maneiras como apresentado na figura abaixo:

3. FARMACOCINÉTICA

O conceito de equilíbrio farmacocinético e a descoberta de

que a concentração plasmática de um fármaco tem relação
com seu efeito farmacológico permitiu o amplo
desenvolvimento da Farmacocinética. Entende-se por
equilíbrio farmacocinético um equilíbrio dinâmico que
significa que a concentração plasmática é um reflexo
quantitativo do que ocorre em todo o organismo. Pode-se
utilizar a concentração plasmática como uma medida
indireta da concentração do fármaco no sítio de ação. Gradiente
A Farmacocinética pode ser compreendida como o estudo eletroquímico
dos processos de absorção (A), distribuição (D),
metabolismo (M) (biotransformação) e Excreção (E) de um
FIG.3.1: travessia dos fármacos pelas membranas
fármaco e do modo pelo qual esses processos determinam
seu destino no organismo. O termo biotransformação Fatores que influenciam a absorção:
geralmente é utilizado no caso de xenobióticos (moléculas
exógenas), enquanto metabolismo refere-se às mesmas Propriedades químicas do fármaco:
reações que ocorrem com substâncias endógenas. Nesse 1. Grau de ionização do fármaco – pka vs pH do meio;
contexto, é comum referir-se à Farmacoinética como a 2. Lipossolubidade / hidrossolubilidade;
disciplina que estuda os processos ADME. 3. Tamanho das partículas;
A Farmacocinética ainda pode ser entendida como o 4. Formulação farmacêutica.
estudo e a caracterização, em função do tempo, dos
processos ADME e sua relação com os efeitos Variáveis fisiológicas:
terapêuticos e tóxicos no organismo. Uma maneira simples 1. pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção;
de compreender o que é a farmacocinética é defini-la como 2. Área de superfície disponível para absorção;
sendo o que o organismo faz com o fármaco. Com efeito, o 3. Tempo de esvaziamento gástrico;
organismo absorve o fármaco, distribui o fármaco, 4. Tempo de contato com a superfície de absorção;
biotransforma o fármaco e excreta o fármaco; Pode-se 5. Interação do medicamento com os constituintes do TGI;
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6. Eliminação pré-sistêmica = Metabolismo de primeira curva (ASC), também conhecida de área abaixo da curva
passagem. (AAC), ou ainda, em inglês, area under the curve (AUC),
que reflete a extensão da absorção do fármaco.
Fatores que modificam a absorção pela via oral: Na verdade, o percentual de biodisponibilidade depende
da taxa de absorção do fármaco e do efeito da eliminação
Propriedades químicas do fármaco: pré-sistêmica, levando em consideração fatores de
1. Preparações líquidas; absorção e metabolização. Várias enzimas podem inativar
2. Preparações sólidas; o fármaco ainda na parede intestinal e também no fígado,
3. Velocidade de dissolução; estes fatores que limitam a absorção, também irão limitar a
4. Tempo de desintegração. biodisponibilidade.

Variáveis fisiológicas:
1. Esvaziamento gástrico;
2. Tempo de trânsito;
3. pH do meio;
4. Interação com alimentos;
5. Área de superfície; Cmax
6 Pico Tempo no qual
6. Fluxo sanguíneo mesentérico.
, ocorre o pico
. (Tmax)
Via regra, todo fármaco é um eletrólito fraco, ou seja,
contêm grupos ácidos ou básicos fracos que, em meio
aquoso, se dissociam parcialmente, isto é, ionizam-se
mantendo uma fração neutra e uma fração ionizada.

Concentração sérica média µg/ml

Geralmente, a fração neutra é a que possui maior 4 Área sob a curva de
lipossobulidade, por isso ela é chamada de lipossolúvel, ou , □ concentração sérica-
lipofílica, ou hidrofóbica, ou ainda apolar; enquanto a parte tempo (0-12 horas)
□ µg/ml x horas
ionizada é chamada de fração hidrossolúvel, hidrofílica ou
□
lipofóbica, ou ainda polar. □
A influência do grau de ionização sobre a absorção diz
respeito a essas duas frações. Como as barreiras 2 □
□
biológicas são, em sua maioria, as bicamadas lipídicas ,
membranares, a fração neutra, então, é a que mais
apresenta maior capacidade de atravessar as barreiras, AUC □
pois ela é lipofílica; enquanto que a fração ionizada é a que □
menos atravessa as barreiras por ser hidrossolúvel e
lipofóbica. Portanto, quanto mais prevalentes as formas
neutras de um fármaco eletrólito fraco, maior sua ½ 1 2 3 4 6 8 10 1
Tempo depois da administração do fármaco (horas) 2
absorção.
Em geral, quanto menos polar for uma substância, mais Fig.3.2 : Curva de concentração-Tempo
lipossolúvel ela será. O caso extremo de polaridade é
representado pelos íons, os quais, não possuindo
lipossolubilidade, não passam pela barreira lipídica, que é Metabolismo hepático de primeira passagem
o mosaico fluido das membranas plasmáticas celulares.
Por isto, é importante a influência do pH na absorção de Também já tinha sido conceituado anteriormente,
ácidos e bases fracos. Assim, as drogas compostas por representa a passagem do fármaco pelo fígado através da
íons funcionam como eletrólitos fracos, ou seja, contêm circulação porta, após ter sido absorvido pelo trato
grupos ácidos ou básicos que podem ionizar-se em pH gastrintestinal e antes de atingir a circulação sistêmica,
fisiológico. sofrendo biotransformação que pode limitar
Com efeito, a absorção depende do pH do meio e da consideravelmente sua biodisponibilidade, contudo, há
constante de ionização da substância (pKa). E, a partir casos em que a capacidade metabólica do fígado pode
desses dois parâmetros químicos, entendemos que um sofrer alterações, gerando variações na biodisponibilidade:
fármaco ácido fraco será melhor absorvido em meio ácido quando há redução no fluxo sanguíneo hepático, como por
com um pH < pKa, pois estará menos ionizado, o contrário exemplo na cirrose hepática, aumentando, com isto, a
se aplica a um fármaco base fraca, a qual, quanto menor o biodisponibilidade; quando há diminuição na atividade
pH, mais ionizada estará e será menos absorvida. metabólica das enzimas hepáticas, como na insuficiência
hepática ou com o uso de substâncias que inibem as
Biodisponibilidade enzimas do metabolismo hepático, havendo também um
aumento da biodisponibilidade; quando há fármacos ou
Como já havia sido mencionada, a biodisponibilidade é a outras substâncias, como os barbitúricos, que aumentam a
fração do fármaco administrado que alcança a circulação atividade de enzimas de metabolização do fígado,
sistêmica quimicamente inalterada, ou seja, é a fração de diminuindo, assim, a biodisponibilidade (a discutir
fármaco que atinge o seu local de ação ou fluido biológico, posteriormente).
a partir do qual o fármaco tem acesso ao seu local de
ação. Suponhamos que 100 mg de um certo fármaco
sejam administrados por via oral e 70 mg cheguem
inalterados à circulação sistêmica, pode-se inferir que sua
biodisponibilidade é de 70%. Na via endovenosa, 100% do
fármaco administrado atingem o plasma.

Analisando-se as concentrações plasmáticas em relação

ao tempo, em um gráfico, pode-se calcular a área sob a
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Tab.3.1: Fatores que influenciam sobre a ionização) e lipossolubilidade) do composto;
biodisponibilidade dos fármacos
Bioequivalência
Um estudo de bioequivalência tem por objetivo comparar
as biodisponibilidades de dois medicamentos considerados
equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas e
que tenham sido administrados na mesma dose molar.
Entende-se por equivalentes farmacêuticos os
medicamentos que contêm a mesma substância ativa, na
mesma dose e na mesma forma farmacêutica. Se nestas
condições as biodisponibilidades de dois medicamentos
forem consideradas similares, os seus efeitos, no que diz
respeito à eficácia e segurança dos mesmos serão
essencialmente os mesmos.
Em resumo, o teste de bioequivalência é um método
indireto de avaliar a eficácia e a segurança de qualquer
medicamento contendo a mesma substância ativa que o
medicamento original, cuja ação seja dependente da
entrada na circulação sistêmica. O teste de bioequivalência
consiste na demonstração de que o medicamento genérico
e seu respectivo medicamento de referência (aquele para
o qual foi efetuada pesquisa clínica para comprovar sua
eficácia e segurança antes do registro; muitas vezes é
chamado de medicamento de marca) apresentam a
mesma biodisponibilidade no organismo. A Com efeito, os fármacos mais ligados às proteínas
bioequivalência, na grande maioria dos casos, assegura
que o medicamento genérico é equivalente terapêutico do
medicamento de referência, ou seja, que apresenta a
mesma eficácia clínica e a mesma segurança em relação
ao mesmo.
Assim seja, a definição legal do “medicamento genérico” é:
aquele que contém o mesmo fármaco (pincípio ativo), na
mesma dose e forma farmacêutica, é administrado pela
mesma via e com a mesma indicação terapêutica do
medicamento de referência no país, apresentando a
mesma segurança que o medicamento de referência no
país, podendo este ser intercambiável. O Ministério da
Saúde através da ANVISA, avalia os testes de
bioequivalência entre o genérico e seu medicamento de
referência, apresentados pelos fabricantes, para
comprovação da sua qualidade.
Distribuição
É um conjunto de processos pelos quais um fármaco é
transferido, reversivelmente, da circulação sistêmica para
todos os tecidos, passando para o interstício e/ou interior
das células; ou seja, é um processo de distribuição através
do sangue/linfa dependente de:
 fluxo sanguíneo;
 permeabilidade capilar;
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características químicas (polaridade (grau de
 do grau de ligação do fármaco a proteínas
plasmáticas e teciduais.
(a) Fluxo sanguíneo: varia de órgão a órgão;
(b) Permeabilidade capilar: depende da estrutura
capilar, por exemplo, fármacos lipossolúveis
penetram facilmente no SNC mesmo na ausência
de fenestrações entre as células endoteliais
adjacentes;
(c) Ligação de fármacos a proteínas: muitos
fármacos encontram-se no plasma, em
concentrações terapêuticas, ligados a proteínas,
sendo a fração não-ligada (fração livre) a forma
farmacologicamente ativa; quando ocorre a
ligação, esta é relativamente não-seletiva quanto
à estrutura química, ocorrendo em sítios da
molécula proteica e à medida que a concentração
do fármaco livre decai por distribuição, eliminação
(biotransformação ou excreção), o fármaco ligado
se dissocia da proteína, mantendo a
concentração do medicamento livre, como se
fosse uma fração total constante do fármaco no
plasma.
Tab.3.2 : Ligação dos fármacos à proteínas
plasmáticas
Fármaco Liga-se a:
Ácido fraco albumina
Básico fraca α-1-glicoproteína
No que diz respeito à ligação às proteínas plasmáticas,
algumas situações fisiológicas e/ou fisopatológicas podem
alterar este acoplamento fármaco-proteína. Por exemplo, a
hipoalbuminemia provocada por desnutrição, doença
hepática e último trimestre da gravidez, aumenta a
concentração plasmática livre de fármacos ácidos livres; e,
o câncer, artrite, infarto agudo do miocárdio aumentam a
concentração plasmática de α-1 glicoproteína, diminuindo
a concentração plasmática de fármacos básicos.
plasmáticas são os que sofrem alteração no seu perfil
farmacológico quando deslocados dos seus sítios de
ligação com a proteína-alvo. Assim, a warfarina que se liga
em torno de 95 a 99% pode provocar hemorragia interna
quando em uso concomitante com fármacos ácidos fracos
que têm afinidade para com a albumina tais como
salicilatos (ácido acetil salicílico – AAS).
Alguns fármacos se acumulam nos tecidos em
concentrações mais altas que aquelas dos fluidos
extracelulares e sangue, formando potenciais reservatórios
medicamentosos. Este mecanismo cria um reservatório
que prolonga a ação do fármaco.
Eliminação dos Fármacos
Perda irreversível dos fármacos do corpo através de dois
processos: metabolismo (biotransformação/metabolização)
e excreção.
A- Biotransformação
Alguns fármacos, para serem excretados, necessitam
sofrer transformações químicas, já que estes, em sua
forma ativa, tendem a ser lipofílicos e a permanecer não-
ionizados, dificultando a excreção pela urina. Em alguns
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casos, os fármacos só se tornam farmacologicamente de oxigênio reativo é transferido para o fármaco, com
ativos, após terem sofrido metabolização. reciclagem do citocromo P450 oxidado no processo. .
Assim sendo, É um termo usado para indicar as alterações
químicas que ocorrem com os fármacos no interior do
organismo, quando são metabolizados e alterados por
diversos mecanismos bioquímicos que os tornam:
 Compostos mais ionizados;
 Compostos menos capazes de ser armazenados
em tecido adiposo;
 Compostos menos capazes de atravessar a
membrana celular;
 Compostos hidrossolúveis (polares).

Em geral, os medicamentos hidrossolúveis são facilmente

excretados pelos rins sem muitas vezes precisar passar
pelo processo de biotransformação.
Em suma, a biotransformação dos fármacos constitui
processos complexos que o fármaco sofre no organismo
receptor em algum ponto entre a absorção e a excreção
renal, sendo o fígado, o principal órgão envolvido no
metabolismo, mas ocorrendo também no plasma e em Fig.3.3 Mecanismo da reação do citocromo P450.
outros tecidos. Quadro Reações de oxidações do Citocromo P40

A biotransformação envolve basicamente dois tipos

principais de reações bioquímicas conhecidas como Quadro.3.1 Reações não-pertencentes ao Citocromo P450
reações de fase I e de fase II. Essa terminologia é
imprecisa e implica incorretamente uma ordem cronológica
das reações. Essas reações são geralmente mediadas por
enzimas, que convertem o fármaco em um composto
diferente do originalmente administrado (metabólito). Na
fase I as enzimas Introduzem ou expõem um grupo
funcional que leva à perda da atividade farmacológica
embora haja exemplos de aumento da atividade.
Tipicamente, as reações de fase I são reações de
oxidação, redução e hidrólise; as reações de oxidações
transformam o fármaco em metabólicos mais hidrofílicos
pela adição ou exposição de grupos funcionais polasres,
como grupos hidroxila (-OH), tiol (-SH) ou amina (-NH2).
As reações de oxidação envolvem enzimas associadas a
membranas, que são expressas no retículo
endoplasmático (RE) dos hepatócitos e, em menor grau,
das células de outros tecidos. As enzimas que catalisam
essas reações de fase I são tipicamente oxidases; essas
enzimas são, em sua maioria, hemoproteínas
monooxigenases da classe do citocromo P450. As
enzimas P450 (algumas vezes abreviadas por CYP) são
também conhecidas como oxidases de função mista Quadro.3.2 Reações não-pertencentes ao Citocromo P450
microssômicas. Essas enzimas estão envolvidas no
metabolismo de cerca de 75% de todos os fármacos
atualmente utilizados. (o termo P450 refere-se à
característica de pico de absorção em 450 nm dessas
hemoproteínas quando se ligam ao monóxido de carbono,
dando uma coloração pink (rosa em inglês), donde o
número 40 e a letra “P” de P450). O resultado final de uma
reação de oxidação que depende do citocromo P450 é o
seguinte:
Quadro.3.3 Reações de Redução
Fármaco + O2 + NADPH + H+ → Fármaco-OH + H2O + NADP+

A reação prossegue quando o fármaco liga-se ao

citocromo P450 oxidado (Fe3+), formando um complexo
que, a seguir, é reduzido através de duas etapas de
oxidação/redução sequenciais, conforme delineado na
Fig.3.3 O fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio
(NADPH) é o doador dos elétrons em ambas as etapas,
através de uma flavoproteína redutase. Na primeira etapa,
o elétron doado reduz o complexo citocromo P450-
fármaco. Na segunda etapa, o elétron reduz o oxigênio Quadro 3.4 reações de Hidrólise
molecular, formando um complexo de oxigênio ativado-
citocromo P450-fármaco. Por fim, à medida que o
complexo se torna mais ativo através de rearranjo, o átomo
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Fig.3.4 Localização e estrutura da CYP450
A seguir, um quadro que diferencia as reações de fase I
das reações de fase II:
Quadro.3.5: fase I X fase II
Reações Conceito
São reações (oxidação, redução ou
hidrólise) catabólicas e preparatórias
para as sínteses de fase II; conver-
tem o fármaco original em
metabólitos mais polares,
frequentemente mais reativos,
algumas vezes mais tóxicos ou
mais carcinogênicos do que o
composto-base (substância original).
Em geral as reações são catalisadas
pelo sistema citocromo P450, mas
também há enzimas mitocondriais ou
citosólicas responsáveis pela
biotransformação de um pequeno
grupo de compostos; ex.: MAO
(mono-amina oxidase) metaboliza
aminas simpaticomiméticas e álcool
desidrogenase que convertem os
álcoois em seus aldeídos
Fase I correspondente.
Envolve a conjugação, resultando
normalmente em compostos inativos;
se um metabólito oriundo da fase I
estiver suficientemente polar será
eliminado pelos rins, caso contrário,
sofrerá reações de conjugação
subsequentes, até se tornar mais
hidrossolúvel; a glicuronidação é a
reação mais comum desta fase que
contém também a Acetilação;
Conjugação de glutationa;
Conjugação de aminoácidos;
Fase II Sulfatação e a Metilação.
Indução e Inibição enzimáticas
Algumas substâncias, sob administração repetida, induzem
o P450, aumentando sua síntese ou reduzindo sua taxa de
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degradação, o que é chamado de indução enzimática. A
indução resulta em uma aceleração do metabolismo do
substrato e em geral em uma redução da ação
farmacológica do indutor e dos fármacos co-administrados.
A indução também pode levar a aumento de metabólitos
tóxicos, ou aumento do efeito terapêutico do fármaco
quando este é um pró-fármaco. Alguns poluentes
(hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) como
componentes do tabaco e da carne grelhada do carvão
induzem a isoforma CYP1A, e alguns fármacos (por
exemplo, os barbitúricos –Fenobarbital-) induzem a
isoforma CYP3A.
Algumas substâncias inibem a atividade das enzimas do
citocromo P450, reduzindo sua síntese ou aumentando
sua taxa de degradação, o que é chamado de inibição
enzimática. A inibição resulta em uma desaceleração do
metabolismo do substrato e em geral em um aumento do
tempo da ação farmacológica do inibidor e dos fármacos
co-administrados substratos da enzima inibida. A inibição
também pode levar a um aumento de toxicidade dos
fármacos administrados repetidamente num regime
posológico de manutenção, devido ao acúmulo no
organismo; também pode levar a uma redução do efeito
terapêutico do fármaco quando este é um pró-fármaco. Por
exemplo, a codeína que é usada clinicamente como um
analgésico de ação central em associação com o
paracetamol (paracetamol 500 mg + fosfato de codeína 30
mg) é substrato da isoforma CYP2D6 que pode ser inibida
pelo antidepressivo Fluoxetina, o que pode reduzir o efeito
terapêutico da codeína, pois sua conversão em morfina no
organismo é grandemente impedida pela inibição da
enzima CYP2D6 pela fluoxetina; o que resulta num efeito
analgésico reduzido. Fármacos como a cimetidina, ligam-
se ao heme-ferro e reduzem o metabolismo de substratos
endógenos (testosterona). O Grapefruit, o suco de toranja,
é um potente inibidor das enzimas do citocromo P450,
inclusive a isoenzima CYP3A4, o que faz com que vários
medicamentos têm sua metabolização alterada quando em
uso concomitante com o consumo desse suco.
Fatores que afetam o metabolismo
 Variações inter-individuais (polimorfismos
genéticos*);
 Fatores ambientais;
 Dieta;
 Substâncias químicas (pesticidas, álcool, nicotina
etc.);
 Condições patológicas (hepatite, cardiopatia etc.);
 Idade e sexo;
 Outros fármacos.
*A resposta farmacológica em si é considerada
característica fenotípica. No componente genômico
responsável pela variedade de respostas, é relevante o
polimorfismo genético, presente em cerca de 1% de
algumas populações, com distribuição étnica heterogênea.
Pequenas modificações em agentes metabólicos, como
isoformas do citocromo P450, podem acarretar grandes
alterações em respostas a fármacos. Essas relações são
estudadas pela farmacogenética, recente e promissor
ramo da terapêutica farmacológica. Convém salientar que
não só a magnitude de efeitos terapêuticos é suscetível a
essas influências, mas também a frequência e a gravidade
de efeitos adversos.
B) 1. Excreção
O organismo tende a eliminar xenobióticos que nele sejam
introduzidos e o faz através de diversas vias, as principais
vias são renal, pulmonar, o sistema hepatobiliar e o leite
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materno; a via excretória mais importante é a renal, por mecanismo mais eficaz para excreção de
meio da urina, mas existem outras vias secundárias, tais fármacos pelos rins.
como: fezes e glândulas (suor, saliva e lágrima). Os
fármacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos Os fármacos básicos numa urina ácida estão
em metabólitos, a grande maioria, porém sofre predominantemente ionizados, o que faz com que eles
biotransformação parcial ou total. Como discutido no item tenham dificuldade de atravessar as membranas
metabolismo, a substância então quanto mais polar for, tubulares, ou seja, têm restrição à reabsorção tubular
mais facilmente será excretada, pois a lipofilicidade passiva; devido a essa ionização na urina ácida, os
proporciona à substância maior facilidade de reabsorção fármacos básicos sofrem o que é denominado de
pelas mucosas dos sistemas excretores. sequestro iônico ou aprisionamento iônico. Assim
quando a urina é ácida as substâncias básicas são
A eliminação de medicamentos e metabólitos pela urina melhor eliminadas (anfetaminas, cocaínas, heroínas
envolve os seguintes processos: filtração glomerular, etc.). Pode-se raciocinar da mesma sorte acerca dos
secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. fármacos ácidos. Quando a urina é básica as
substâncias ácidas são melhor eliminadas. Por
(a) Filtração glomerular: os fármacos livres exemplo, diante de uma intoxicação com o ácido acetil
penetram nos rins pelas artérias renais, as quais salicílico (AAS), o clínico pode lançar mão da
se dividem para formar o plexo glomerular, alcalinização da urina com o bicarbonato de sódio
atravessam a rede capilar para o espaço de para aumentar a excreção do tóxico, pois assim ele
Bowman como parte do filtrado glomerular. A promove o sequestro iônico.
quantidade de fármaco que entra na luz tubular
por filtração é dependente da ligação fracionada Alguns fatores podem interferir na excreção renal dos
deste fármaco com as proteínas plasmáticas. fármacos tais como insuficiência Renal; redução do
Quando um fármaco se liga a albumina fluxo sanguíneo renal: hemorragias; insuficiência
plasmática, por exemplo, sua concentração no cardíaca; competição de dois fármacos pelo mesmo
filtrado é menor que a concentração plasmática, mecanismo de secreção; pH da urina e a idade.
pois a albumina não atravessa livremente a
barreira. A filtração glomerular corresponde a
20% do fluxo sanguíneo renal (240 ml/min) que B) 2. Exreção Biliar e Fecal
chega ao glomérulo através da arteríola aferente.
O líquido filtrado é isento de proteínas e
As células hepáticas transferem diversas substâncias,
elementos celulares. 80 % do fluxo sanguíneo
inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de
continuam pela arteríola eferente. O que
sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo renal,
teoricamente significa dizer que somente as
OCTs e OATs e glicoproteínas P (P-gp). Vários
moléculas dos fármacos contidos nesses 20%
conjugados hidrofílicos de fármacos (especialmente
sofrerão filtração glomerular, o grande restante
glicuronídeos) são concentrados na bile e levados para o
continuará no plasma com os 80% do sangue que
intestino, onde o glicuronídeo é hidrolisado, liberando o
não sofreram filtração glomerular.
fármaco ativo novamente; o fármaco livre pode então ser
(b) Reabsorção tubular passiva: à medida que o
reabsorvido e o ciclo se repetir (circulação êntero-
filtrado glomerular chegue ao túbulo, a água é
hepática). Esse processo cria um “reservatório” de fármaco
reabsorvida no túbulo proximal, sendo que o
recirculante que pode representar até cerca de 20% do
volume que emerge como urina é apenas 1%
total de fármaco presente no organismo, prolongando sua
daquele filtrado (aproximadamente 2 l dos 180
ação. Exemplos em que isso é importante incluem a
l/dia de um paciente de 70 kg). O restante dos
morfina e etinilestradiol. Diversos fármacos são eliminados
99% do filtrado glomerular sofre a reabsorção
pela bile em quantidades consideráveis. A rifampicina é
tubular passiva. Fármacos lipossolúveis são mais
absorvida no intestino e desacetilada lentamente, retendo
reabsorvidos por atravessarem mais facilmente as
sua atividade biológica. As duas formas são secretadas na
membranas das células tubulares. Se, por outro
bile, mas a forma desacetilada não é reabsorvida e, assim,
lado, o fármaco for polar (hidrossolúvel) o mesmo
com o passar do tempo, a maior parte do fármaco
permanecerá nos túbulos renais e sua
abandona o organismo nessa forma através das fezes.
concentração aumentará até ficar cerca de 100
vezes mais alta na urina que no plasma. O
Parâmetros farmacocinéticos
gradiente de concentração para a difusão
retrógrada é criado pela reabsorção de água com
(a) “Steady State” (Concentração no Estado de
sódio e outros íons inorgânicos.
Equilíbrio - Css): é o estado em que a quantidade
de fármaco administrada é igual à quantidade de
(c) Secreção tubular ativa: Nos túbulos proximais fármaco eliminada dentro de um intervalo de
os fármacos são transferidos para a luz tubular doses, resultando num platô ou nível sérico do
mediante dois sistemas transportadores fármaco constante. O atingimento desse platô
independentes e relativamente não-seletivos. Um ocorre em volta da quarta a quinta meia-vida do
deles transporta substâncias ácidas fármaco quando usao num regime de dose
(transportadores de ânions orgânicos – OAT) e, o períodoca (dose de manutenção).
outro, substâncias básicas orgânicas (b) “meia-vida” Trata-se de um conceito crono-lógico,
(transportadores de cátions orgânicos – OCT). indicando o tempo em que uma grandeza
Esses sistemas podem reduzir a concentração considerada se reduz à metade do valor inicial,
plasmática do fármaco a quase zero, sendo, portanto, em farmacocinética, o tem-po
transportando-o contra um gradiente necessário para a concentração de determinado
eletroquímico. Como, pelo menos, 80% do medicamento no corpo ser reduzido pela metade.
fármaco que chega ao rim é apresentado ao É um índice básico que origina dados importantes
transportador, a secreção tubular representa o para a interpretação dos efeitos tera-pêuticos ou
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tóxicos das drogas, da duração do efeito
farmacológico e do regime posológico adequado.
(c) “Volume de distribuição (Vd)” relaciona a
quantidade total de fármaco no corpo (Dose) com
a concentração do fármaco (Css) no plasma ou
no fluido medido. Não se trata de um volume
fisiológico identificado, mas meramente um
volume de fluido que seria necessário para
armazenar todo o fármaco contido no corpo na
mesma concentração presente no plasma. Para
ser mais fidedigno com a distribuição dos
fármacos no organismo, poderia-se chamar esse
parâmetro de Espaço de distribuição.
(d) “Clearance” ou depuração é o volume de sangue
totalmente depurado de um fármaco por unidade
de tempo (ml/min). Há uma equação que
relaciona o clearance com o Vd e a meia- vida
que é a seguinte:
, 693 Duração da ação
1/2
O clearance é inversamente propor-cional à meia-
vida de eliminação (t1/2) e diretamente propor-
cional ao volume aparente de distribuição (Vd);
para qualquer valor de Vd, quanto maior for o
clearance da droga, maior será a sua eliminação;
para qualquer valor de meia-vida de eliminação
(t1/2) quanto maior o volume de distribuição (Vd),
maior será o clearance do fármaco.
Os princípios farmacocinéticos relacionam a concentração
do medicamento à variação do tempo, particularmente no
plasma, soro e sangue total. A resposta produzida por um
fármaco que age de forma sistêmica é relacionada, de
qualquer sorte, à quantidade do fármaco que entra no
organismo e ao tempo que o medicamento permanece
nele. Raramente se pode medir o fármaco diretamente no
sítio de ação, tal como o cérebro ou o coração. De
preferência, volta-se para locais mais acessíveis a fim de
avaliar a exposição do fármaco. Vários locais são usados
para avaliar a exposição de fármacos, incluindo o plasma,
o soro, o sangue total e a urina. Os três primeiros desses
fluidos são obtidos por técnicas invasivas. Leite, saliva e
urina são obtidos de forma não-invasiva. Na prática, o
plasma é preferível ao sangue total primeiramente porque
este causa interferências em muitoss métodos de
quantificação. O plasma e o soro produzem
essencialmente concentrações equivalentes do fármaco,
mas o plasma é considerado de mais fácil preparo porque
para a obtenção do soro é necessário que o sangue seja
coagulado. Durante esse processo pode ocorrer hemólise,
produzindo uma concentração que não é nem a do plasma
nem a do sangue; ou, ainda, a hemólise pode causar
interferência nos métodos de quantificação do fármaco. Ao
quantificar o fármaco no plasma (ou soro), a concentração
total que inclui fármaco livre e ligado às proteínas
determina o perfil de exposição sistêmica por tempo que é
uma função da taxa e da extensão de entrada (absorção),
distribuição e eliminação do fármaco.
Aplicado à terapêutica, os princípios farmacocinéticos
ajudam na seleção e ajuste da dose do fármaco, dos
esquemas de dose e facilitam a interpretação das
concentrações plasmáticas (ou séricas) medidas.
Estes princípios têm uma ampla utilidade como guia da
terapêutica, considerando o organismo um compartimento
único – modelo cinético elementar. Sendo assim,
empreende-se que o efeito farmacológico e,
consequentemente, o efeito terapêutico estão mais
relacionados às concentrações plasmáticas do fármaco
que à dose administrada, ou seja, do ponto de vista clínico,
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o fármaco proporciona maior benefício quando atinge a
concentração plasmática terapêutica de equilíbrio, aquela
que é chamada de concentração plasmática de steady
state (estado de equilíbrio).
Daí a importância clínica da curva de biodisponibilidade na
terapêutica farmacológica. Nessa curva concentração x
tempo, pode-se determinar a dose terapêutica, o início e a
duração da ação, o efeito máximo. Com essa curva,
determina-se a concentração plasmática mínima eficaz
Nível
plasmático
Cp mínimo
(mg/ Concentração tóxico
máxima
dl)
JANELA
TERAPÊUTICA
Início de ação
Nível
plasmático
mínimo eficaz
Fig.3.4: Janela Trapêutica
(CPME), que representa a concentração a partir da qual o
fármaco age clinicamente no organismo receptor. Abaixo
da CPME, têm-se concentrações subterapêuticas que não
apresentam praticamente nenhum efeito
farmacoterapêutico. Acima da CPME as concentrações
são terapêuticas até um nível que é representado pela
concentração plasmática mínima tóxica (CPMT), também
conhecida como concentração máxima tolerada. Acima da
CPMT, o fármaco já apresenta efeitos tóxicos. Entre a
CPME e a CPMT (entre o nível plasmático mínimo eficaz e
o nível plasmático mínimo tóxico), as concentrações
plasmáticas ali contidas constituem a janela terapêutica
(ver fig.3.4). O grande objetivo de todo esquema
posológico médico é o medicamento alcançar a janela
terapêutica e ali permanecer enquanto perdurar o
tratamento medicamentoso.
Assim sendo, existe uma relação dose-efeito (pois para
que haja uma concentração no plasma é mister haver uma
dose que outorga tal concentração) que consiste em
estabelecer quantos indivíduos de uma população
respondem com determinada intensidade de efeito a uma
dada dose de fármaco (relação quantal). Assim se calcula
a dose efetiva média ou DE50, com a qual 50% dos
indivíduos testados mostram resposta. Quando se avaliam
efeitos indesejáveis, fala-se em dose letal média (DL50) ou
dose tóxica média (DT50), se o efeito não é morte. Esses
parâmetros são determinados em animais de
experimentação. Em pessoas é muito difícil, senão
impossível, a sua determinação. Na terapêutica
farmacológica são conhecidas concentrações eficazes (às
vezes também as tóxicas) de muitos medicamentos, mas
não de todos. Isso impede que relações entre esses
parâmetros tenham aplicação generalizada.
Todo fármaco produz respostas terapêuticas e reações
adversas. Uma forma aproximada de estabelecer sua
segurança relativa é comparar DT50 (ou DL50) com DE50.
A razão entre as duas doses é chamada de índice
terapêutico (IT). Quanto maior for a diferença entre a dose
terapêutica média e a que pode intoxicar (IT =
DT50/DE50), maiores serão o IT e a segurança do
medicamento. O IT reflete, numericamente, o tamanho da
janela terapêutica; fármacos que apresentam índices
terapêuticos muito pequenos, como digitálicos e sais de
lítio, são de difícil manejo clínico, sendo frequentes as
intoxicações. Um mesmo fármaco pode apresentar mais
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de um índice terapêutico se for utilizado em situações
clínicas que requeiram doses diferentes. A janela
terapêutica do AAS, por exemplo, decresce em usos
antiplaquetário, analgésico e anti-inflamatório porque as
doses necessárias para os tratamentos são,
respectivamente, pequenas, médias e grandes.
Mini glossário
Equivalentes Farmacêuticos
São medicamentos contendo a mesma substância ativa,
na mesma quantidade e forma farmacêutica. Devem
cumprir com as mesmas especificações atualizadas da
Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com a de
outros códigos autorizados pela legislação.
Medicamentos bioequivalentes
Medicamentos equivalentes farmacêuticos ou alternativas
farmacêuticas, que ao serem administrados na mesma
dose molar e condições experimentais, não demonstram
diferenças estatisticamente significativas em relação à
biodisponibilidade.
Alternativas farmacêuticas
São medicamentos contendo a mesma substância ativa ou
seu precursor, mas não necessariamente na mesma
quantidade ou forma farmacêutica. Devem cumprir com as
mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia
Brasileira e, na ausência destas, com a de outros códigos
autorizados pela legislação. Ex. fenacetina e paracetamol.
Medicamento similar
Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios
ativos, apresenta a mesma concentração, forma
farmacêutica, via de administração, posologia e indicação
terapêutica, preventiva ou diagnóstica do medicamento de
referência registrado no órgão federal responsável pela
vigilância sanitária, podendo diferir somente em
características relativas ao tamanho e forma do produto,
prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes ou
veículos, devendo sempre ser identificado por nome
comercial ou marca
Medicamento inovador
Medicamento apresentando em sua composição ao menos
um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo
já extinta, por parte da empresa responsável pelo seu
desenvolvimento e introdução no mercado no país de
origem, e disponível no mercado nacional.
Medicamento de referência
Medicamento inovador registrado no órgão federal
responsável pela vigilância sanitária e comercializado no
País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram
comprovados cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro.
Medicamento genérico
Medicamento similar a um produto de referência ou
inovador, que pretende ser com este intercambiável,
geralmente produzido após a expiração ou renúncia da
proteção da patente ou de outros direitos de exclusividade,
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comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade e
designado
pela denominação comum brasileira (DCB) (denominação
do fármaco aprovada pelo órgão federal responsável pela
vigilância sanitária) ou, na sua ausência, pela
denominação comum internacional (DCI) (denominação do
fármaco recomendada pela Organização Mundial de
Saúde).
4. FARMACODINÂMICA
A farmacodinâmica é uma ciência experimental que estuda
quantitativamente os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos
fármacos e de seus mecanismos de ação, por meio da
combinação do fármaco com uma macromolécula celular
que se liga ao fármaco e medeia as suas ações
farmacológicas. Essa macromolécula é denominada
receptor. Atualmente temos quatro principais tipos de
receptores bem conhecidos e estudados:
 Receptores ligados a canais iônicos, também
chamados de ionotrópicos (ex.: receptor nicotínico
de Acetilcolina;
 Receptores ligados à quinase, também conhecidos
como receptores transmembrana com domínios
citosólicos enzimáticos (ex.: receptor d insulina);
 Receptores intracelulares ligados à transcrição
gênica (ex.: receptor de estrogênio);
 Receptores acoplados à proteína G, também
chamados de metabotrópicos (ex.: receptor beta-
adrenérgico).
Em geral, os receptores existem por existirem algumas
substâncias endógenas que se ligam a eles; essas
substâncias que se acoplam aos receptores são chamadas
de ligantes ou ligandos endógenos. Os receptores, na
verdade, são os elementos sensores no sistema de
comunicações químicas que coordenam a função de todas
as diferentes células do organismo, sendo mensageiros
químicos os vários hormônios, transmissores e outros
mediadores. Quando, por exemplo, a acetilcolina se liga à
subunidade α do receptor nicotínico, o canal é aberto,
permitindo a passagem de sódio. Já outros receptores, que
não são canais iônicos, desencadeiam uma cascata de
eventos pela ação de segundos mensageiros, conduzidos
por proteínas intermediárias. Por exemplo, nos receptores
metabotrópicos, as proteínas G (vários tipos) medeiam as
ações que culminam à formação de segundos
mensageiros. As proteínas G foram assim denominadas
devido a sua interação com os nucleotídeos de guanina,
trifosfato de guanosina (GTP) e difosfato de guanosina
(GDP). Elas consistem em três subunidades α, β e γ. Os
núcleotides ligam-se á subunidade α, que tem atividade
enzimática, catalisando a conversão do GTP em GDP. As
subunidades β e γ permanecem unidas na forma de um
complexo βγ. No estado de repouso, a proteína G aparece
como um trímero αβγ não ligado, com o GDP ocupando o
sítio na subunidade α. Quando um receptor acoplado à
proteína G é ativado por uma molécula ligante (ligando) no
domínio extracelular, ocorre uma mudança conformacional
envolvendo o domínio citoplasmático do receptor, levando-
o a adquirir uma alta afinidade para αβγ. Assim, os
receptores acoplados á proteínas G, quando estimulados,
causam a dissociação do GDP ligado e sua substituição
por GTP (permuta GDP-GTP), o que por sua vez causa a
dissociação do trímero da proteína G, liberando as
subunidades α-GTP e βγ; estas são as formas ativas da
proteína G, que se difundem na membrana e podem agir
diretamente nos canais iônicos (receptores para adrenalina
e noradrenalina são acoplados à proteína G), ou ativar
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uma enzima alvo adenilciclase (pode ser estimulada ou máximo mais intenso que B; os medicamentos A e B
inibida por diversos receptores através das proteínas G), a produzem curvas de dose-respostas paralelas. A CE₅₀ do
qual catalisa a transformação de ATP em AMPc, que, por medicamento B é maior que a CE₅₀ da curva do
sua vez, ativa as enzimas quinases, que irão fosforilar medicamento A, em consequência, por isso que se pode
diversas proteínas, resultando na abertura dos canais de dizer que A é mais potente do que B.
cálcio e modulação de outras enzimas. Outra enzima alvo
é a fosfolipase C que leva à formação de inositol trifosfato
e diacilglicerol que, por sua vez, ativam outros alvos. Com
efeito, o estímulo dos receptores leva à transmissão de
uma série de reações bioquímicas que coordenam a
maioria dos efeitos fisiológicos (Fig.4.1). A

50

100
Log [agonista]

Fig.4.2: diferença entre potência e eficácia

É importante ressaltar que a potência e a eficácia se

Fig.4.1: A função da proteína G.
Na Farmacodinâmica, alguns parâmetros são variáveis
importantes que norteiam o entendimento dessa ciência
que, junto com a Farmacocinética, representa a base de
toda a Farmacologia. A seguir, a Tab.4.1 mostra as
vaiáveis e seus conceitos.
A maior parte dos fármacos difere dos alimentos e de
substâncias químicas inertes por suas variáveis farmaco-
dinâmicas. Um medicamento é potente quando tem grande
atividade biológica por unidade de peso. Quando se
dispõem a dose de um fármaco em escala logarítmica,
contra um efeito mensurável, se obtém uma curva
sigmoide (semilogarítmica) – curva dose-resposta – onde
para indicar a potência de um fármaco, considera-se a
dose (ou a concentração) que proporciona 50% do efeito
máximo (DE50 ou CE50) (Fig.4.2).
O gráfico abaixo mostra a diferença entre potência e
eficácia. O medicamento A é muito mais potente que o
medicamento B, e também apresenta um efeito maior do
que o do medicamento B; A não é somente mais potente,
mas também possui maior eficácia, produzindo efeito
confundem muito na terminologia médica – no entanto, na
terapêutica farmacológica a eficácia é mais importante do
que a potência, pois um mediamente mais potente é
aquele que tem menos dosagem para ser administrado,
isto significa que o paciente terá somente que tomar
comprimidos com dosagens pequenas.
Algumas substâncias podem ser quimicamente atraídas ao
receptor, isto é, ter afinidade para com o receptor da
mesma forma que o ligante endógeno. Por exemplo, uma
substância química semelhante à acetilcolina (Ach) pode
se ligar ao receptor nicotínico da mesma forma do que a
Ach e promover, desta forma, a contração muscular; assim
age a nicotina. Na farmacodinâmica, as substâncias que
interagem com um receptor e desencadeiam uma resposta
celular, são denominadas agonistas; a acetilcolina e a
nicotina são agonistas dos receptores da placa terminal
muscular esquelética (receptores nicotínicos). Por outro
lado, há substâncias que, apesar de serem semelhantes à
acetilcolina (ou não) interagem com o receptor, mas não
são capazes de induzir uma alteração necessária para

Tabela 4.1 - Variáveis da Farmacodinâmica

Mede a força de ligação entre fármaco e receptor, é determinada pelos tipos e
números de ligações químicas; reflete a tendência de um fármaco se ligar ao
Afinidade receptor.
É o efeito máximo, ou a habilidade de um fármaco, uma vez ligado ao receptor (por
ter afinidade), modificar a sua função; refere-se à resposta terapêutica máxima
Eficácia potencial que um medicamento pode produzir. Depende da quantidade de complexo
(efeito fármaco-receptor que é formado e da capacidade com que o receptor ativado produz
máximo) a ação celular.
Sensibilidade de um órgão ou tecido ao fármaco ou a habilidade de determinada
dose provocar uma resposta biológica; expressa como a quantidade de fármaco que
desencadeia 50% da resposta máxima (CE50); comparando dois fármacos, pode-se
afirmar que quanto menor a dose necessária, mais potente é o fármaco. Em geral,
fármacos de alta potência apresentam alta afinidade pelo receptor, ocupando
Potência proporção significativa deste.
Agonista Fármaco que modifica a atividade de um receptor específico.
Uma substância química que se liga a um receptor mas não produz resposta
Antagonista biológica.
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provocar a entrada de sódio na célula, com isso, a
contração da fibra não é desencadeada, contudo, por
ocupar o sítio ativo do receptor, a substância inibe a
interação da acetilcolina com o mesmo – este tipo de
fármaco é denominado de antagonista.
Com base na resposta farmacológica máxima (eficácia),
quando todos os receptores estão ocupados, os agonistas
podem ser divididos em:
(a) Agonista integral (agonista pleno ou agonista total):
agonista clássico que quando em concentração suficiente,
provoca resposta máxima desencadeada pela ativação do
receptor;
(b) Agonista parcial: mesmo com uma ocupação total dos
receptores, produz uma resposta menor que o agonista
integral;
Fig.4.3: Agonista parcial vs agonista pleno.
(c) Agonista inverso: mutações podem ocorrer
espontaneamente ou em processos patológicos e
resultarem na ativação de receptores, mesmo sem ligantes
(ex: receptores dopamina); um agonista inverso pode ser
considerado como droga de eficácia negativa,
diferenciando-se do agonista que possui eficácia positiva e
do antagonista com eficácia nula.
Antagonismo ocorre quando o efeito conjunto de dois
fármacos é menor que a soma dos efeitos isolados de
cada uma delas, ou seja, ocorre quando duas substâncias
podem interagir com um mesmo receptor, e uma delas
impede a ação máxima da outra. Na farmacologia, quando
uma substância é denominada de antagonista, trata-se de
uma substância que tem finidade para com o receptor, liga-
se ao receptor, porém não produz nenhum efeito biológico,
ou seja, não tem eficácia biológica; sendo assim, por
ocupar o sítio ativo do receptor, impede o agonista de ligar-
se e produzir seus efeitos biológicos adequadamente,
diminuindo ou anulando suas ações.
Os antagonismos medicamentosos podem ser de diversos
tipos:
 Antagonismo farmacocinético;
 Antagonismo fisiológico;
 Antagonismo químico.
 Antagonismo competitivo
 Antagonismo não-competitivo
Todavia, o mais comum entre os fármacos encontrados na
prática clínica, é o competitivo; estes antagonistas se ligam
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aos receptores, mas ao contrário dos agonistas, não os
ativam, ou seja, apresentam teoricamente nenhuma
eficácia (pequena ou nula) exercendo seus efeitos ao
impedirem a ligação do agonista ao receptor, normalmente
do agonista endógeno.
(a) Antagonismo Farmacocinético: um fármaco eu afeta a
absorção, o metabolismo ou a eliminação de outro;
(b) Antagonismo fisiológico (funcional): Interação entre dois
fármacos agonistas que atuam de forma independente,
mas que geram efeitos opostos, sendo que cada um deles
tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. Ex.:
acetilcolina e adrenalina apresentam efeitos opostos em
várias funções corporais
(c) Antagonismo químico: envolve uma interação química
direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o
agonista farmacologicamente inativo, tem-se como
exemplo, o emprego de agentes quelantes que se ligam a
metais pesados e, assim, reduzem sua toxicidade –
dimercaprol se liga ao mercúrio e o composto inativo é
excretado na urina.
(d) Antagonismo competitivo: Quando o agonista e o
antagonista competem pelo mesmo sítio de ligação no
receptor, o antagonismo é chamado de competitivo. Nesse
caso o antagonismo pode ser:
 Competitivo reversível
Quando a ligação do antagonista com o receptor pode ser
revertida, isto é, o antagonista pode ser deslocado pelo
agonista da sua ligação, dependendo da dose do agonista.
O antagonismo aumenta à medida que a concentração do
antagonista aumenta, contudo, a ação deste antagonista
pode ser superada aumentando-se a concentração do
agonista para os receptores; ex: atropina antagonista
reversível da acetilcolina;
Fig.4.4: Interação agonista vs antagonista
competitivo
A - agonista isolado; B – agonista em presença de
antagonista reversível; C – agonista em presença de maior
concentração de antagonista reversível; se tiverem várias
curvas, a primeira sem antagonista e as outras com
concentrações crescentes de antagonista, paralelas e cujo
efeito máximo se iguala, tem-se um antagonismo
reversível, ou seja, o antagonista desvia a curva para a
direita, mas o efeito máximo continua a ser possível, sendo
necessária uma concentração maior de agonista para
alcançá-la;
 competitivo irreversível
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A curva não é desviada para a direita com este tipo de
antagonista e a concentração para se atingir metade da
Tabela 4.2: Antagonistas resposta máxima (potência) mantém-se.

Nem todos os alvos proteicos para a ação de fármacos

Reversíveis Afetam somente a potência; sobre as células de mamíferos diz respeito a receptores.
Outros alvos farmacológicos podem ser, no geral, canais
iônicos, enzimas e moléculas carregadoras
Competitivos Irreversíveis Afetam potência e eficácia; (transportadoras).

O efeito de uma substância pode diminuir gradualmente

Não - competitivos Afetam somente a eficácia;
se a ligação é covalente (firme), a combinação do
antagonista é denominado “competitivo irreversível”.
quando administrada de modo contínuo ou repetidamente.
Alguns mecanismos podem ser a causa disso: alteração
dos receptores; perda dos receptores; exaustão dos
mediadores; aumento de degradação metabólica;
adaptação fisiológica e exaustão ativa das substâncias das
células.

5. MECANISMOS DE
BIOTRANSFORMAÇÃO DE
XENOBIÓTICOS
Xenobióticos:
substâncias químicas ou moléculas que são estranhas
para o sistema biológico, tendo uma origem externa (ex.:
suabstâncias tóxicas no meio ambiente, fitoquímicos,
fármacos)

Fig.4.5: Interação do agonista vs antagonista
irreversível
Nas curvas, mesmo aumentando a concentração de
agonista, não existe quantidade de agonista capaz de
alcançar de alcançar de novo uma resposta máxima.
 Antagonismo não-competitivo
Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a
cascata de eventos da resposta desencadeada pelo
agonista, dessa forma, o antagonista não compete com o
agonista pelo sítio de ligação no receptor, mas bloqueia o
sinal que o agonista desencadeia.
Detoxificação:
todo processo com o intuito de diminuir o impacto negativo
de xenobióticos (substâncias tóxicas e não tóxicas) nos
processos corporais. O processo de detoxificação envolve
a biotransformação de moléculas endógenas e exógenas
em metabólitos excretáveis. O termo detoxificação é às
vezes usado para se referir especificamente ao processo
intracelular de biotransformação.
A biotransformação, como discutida anteriormente,
submete o fármaco a reações químicas, geralmente
mediadas por enzimas, que o convertem em um composto
diferente do originalmente administrado (metabólito).
Introduzem ou expõem um grupo funcional – FASE I que
leva perda da atividade farmacológica embora haja
exemplos de aumento da atividade. As reações oxidantes
incluem hdroxilação, desaminação. Formação de uma
ligação entre o grupo funcional com ácido glicurônico,
sulfato ou glicina representa a etapa da Fase II; o fármaco
geralmente torna-se inativo e é excretado.

Os xenobióticos altamente lipofílicos e metabolicamente

estáveis, normalmente, se acumulam no tecido adiposo.
Qunaod passam pela Fase I sofrem bioativação ou
bioinativação. Em seguida, se forem polares, são
excrtados pela excreção renal. Mas, frequentemente, se
ainda têm certa lipofilicidade, sofrem as reações de Fase II
para se tornarem mais hidrofílicos e em seguida
excretados pela bile ou pelos rins. Em geral, os
xenobióticos hidrofílicos não necessitam de
biotransformação, já são detoxificados pela eliminação
renal.

Fig.4.6: interação agonista vs antagonista não-

competitivo
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TABELA 5.1 A seguir ão listados os tipos de reações Este intermediário é conjugado com a glutationa reduzida
de Fase I. do pool intracelular, permitindo assim a sua destoxificação
(Xu et al., 2008). Em caso de sobredosagem ou baixos
níveis de glutationa, o NAPQI livre rapidamente se liga
covalentemente ao grupo tiol de proteínas celulares e
induz uma série de eventos, tais como a oxidação de
lípidos membranares e fragmentação de DNA e RNA,
resultando na morte da célula (Fig.5.1)

FIG.5.1 Biotransformação do paracetamol

Fig.: biotransformação do paracetamol.
Na Fase II, há seis principais vias de detoxificação que são
a sulfaação, a glicuronidação, a conjugação à glutationa, a
acetilação, conjugação a aminoácidos e metilação.

A seguir, cinco das seis vias de detoxificação da Fase II e

suas considerações:

TABELA 5.2 As principais atividades de detoxificação

da Fase II:

Para entender como funciona a detoxificação, vamos

tomar como exemplo a molécula do paracetamol
(acetaminofeno):
Em condições normais, menos de 10% do paracetamol é
metabolizado pelas isoenzimas do citocromo P450,
sobretudo as CYP 2E1, 1A2 e 3A4, resultando na
formação de um intermediário hepatotóxico, o N-acetil-p-
benzoquinoneimina (NAPQI).
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Tabela 5.3: reações de Fase II e suas considerações

Via Responsável para a conjugação de: Considerações do trabalho

Glutationação Pesticidas Precursores da glutationa (cisteína,

Uma via significativamente usada que Paracetamol glutamina, glicina)
é dependente do tripeptídeo (cisteína, Metais tóxicos (Hg, Cd, Pb) Metionina, DIM/vegetais crucíferos,
glutamina, glicina). Penicilina vitaminas B2, B6, C, Selênio, cardo-
Os indivíduos com diagnóstico de Tetraciclina de-santa-maria.
artrite, diabetes, ou doença cardíaca Álcool
podem ter níveis de glutationa mais
baixos do que os indivíduos sadios.

Sulfatação Hormônios esteroides (estrogênios, amino-ácidos contendo enxofre

dependente de suprimento depletável progesterona, DHEA e melatonina). (cisteína, metionina, taurina) comidas
do sulfato inogârnico. A sulfatação é Fenóis (grupos hidroxila aromáticos ricas em enxofre; Molibdênio (co-fator
“taxa limitada” pela quantidade de incluindo histamina, dopamina, ácido para oxidase sulfite) Auxilia outras vias
sulfato disponível no fígado. gálico e cumarina) Catecolaminas quando necessário
Mecanismo compensatório para (adrenalina, noradrenalina)
outras vias da Fase II

Glicuronidação Hormônios sexuais (especialmente D-glucarato de cálcio, Magnésio,

estimada em 33% de todas as drogas estrogênios), Paracetamol, AINES Zinco, Vitaminas do complexo B,
metabolizadas pela detoxificação da Benzodiazepínicos Ácidos graxos essenciais
Fase II

Glicinação Os ácidos salicílicos, por exemplo, a Glicina, Vitamina B6, Magnésio,

Predominantemente envolvida
conjugação de salicilatos.
na Aspirina salicilatos reduzidos
Ácidos benzoicos (achados em alguns
óleos e conservantes de alimentos)
Ácidos fenilacéticos (achados em
nozes e cigarros)

Obs.: O complemento dessa parte está nos slides da aula

sobre mecanismos de biotransformação de xenobióticos.
. mecanismo da testosterona, ou seja, as ações dos
6. ANABOLIZANTES
O uso abusivo de anabolizantes está reacionado com um
transtorno psiquiátrico chamado de VIGOREXIA que é
caracterizado pelo culto ao corpo, com uma obsessão por
torná-lo musculoso, nunca se satisfazendo com o estado
alcançado (Transtorno dismórfico corporal, presente
também nos anoréxicos).
Os Anabolizantes são hormônios responsáveis pela
homeostase das funções vitais do organismo e mimetizam
os efeitos anabólicos da testosterona, possuem a
propriedade de ativar o metabolismo proteico, retêm o
nitrogênio e aumentam a atividade do mRNA.
O anabolismo é a parte do metabolismo que se refere à
síntese de substâncias em um organismo, ou seja, a partir
de precursores pequenos e simples, são biossintetizadas
moléculas maiores e mais complexas, incluindo lipídeos,
polissacarídeos, proteínas e ácidos nucleicos. As
reações anabólicas necessitam de energia, geralmente na
forma de potencial de transferência do grupo fosforil do
ATP e do poder redutor de NADH, NADPH e FADH.
Também chamado de Biossíntese. E, Ocorre pela própria
reação natural do corpo (atividade física, nutrição e a
suplementação adequada, ou pelo introdução de drogas)
O mecanismo de ação dos anabolizantes mimetiza o
androgênios. As ações biológicas dos androgênios são
classificadas de acordo com os sítios (órgãos e sistemas
do corpo humano) em que estes interagem. Assim, efeitos
androgênicos estão relacionados com o aparelho
reprodutor e caracteres sexuais secundários, enquanto a
atuação sobre outros tecidos, como o tecido muscular,
refere-se a efeitos anabólicos. Logo, a diversidade das
respostas observadas é determinada pelos órgãos onde se
processa a atividade hormonal, a partir do mecanismo de
ação molecular proposto para esses compostos.
Então o que são os anabolizantes que todo mundo
fala?
 São drogas fabricadas para substituírem o
hormônio masculino Testosterona;
 São usados como medicamentos para tratamento
de pacientes que não produzem quantidade
suficientes de Testosterona. Os principais
medicamentos esteróides anabolizantes utilizados
no Brasil são: Durasteton® , Deca-Durabolin® ,
Androxon®;
 Auxiliam no crescimento dos músculos (efeito
anabólico) e no desenvolvimento das
características sexuais masculinas (voz grossa,
não desenvolvimento das glândulas mamárias,
desenvolvimento do tórax, pelos, barba, etc.
(efeito androgênico).
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Essas drogas podem ser encontradas comercialmente em
formações farmacêuticas comprimidos, intramuscular e
cápsulas.
Quais os efeitos a curto e a longo prazo dos
anabolizantes no corpo?
Homens e adolescentes:
 calvície e crescimento irreversível das mamas
(ginecomastia);
 dificuldade ou dor em urinar;
 redução da produção de esperma Impotência
Mulheres e adolescentes:
aparecimento de sinais masculinos como:
 crescimento excessivo de pelos no corpo;
 crescimento dos pelos faciais (bigode e barba);
 perda de cabelo;
 engrossamento da voz;
 diminuição dos seios.
Em pré-adolescentes e adolescentes de ambos os
sexos:
Inibem precocemente o crescimento levando-os a ter uma
estatura baixa para sempre.
Em homens e mulheres (qualquer faixa etária):
 desordem na coagulação do sangue;
 oleosidade do cabelo e aumento de
agressividade;
 tumores (câncer) no fígado;
 alteração no colesterol;
 hipertensão, doença cardíaca, acné,
Em altas doses (qualquer faixa etária):
 aumentam a irritabilidade e agressividade (luta
física);
 euforia, aumento da energia, alteração de humor;
 distração, esquecimento e confusão.
Os usuários podem desenvolver dependência a essas
drogas. Essa dependência pode ser percebida no usuário
que continua tomando anabolizantes mesmo depois das
consequências. A abstinência acarretam muitos sintomas
desagradáveis.
Essas drogas são medicamentos, portanto, não são ilícitas
no Brasil. Para utilizá-las é necessário existir uma receita
médica. Contudo, o COI (Comitê Olímpico Internacional)
proíbe o uso.
A retirada abrupta ou a descontinuação a insônia, fadiga,
desejo ardente de continuar usando anabolizantes, perda
do apetite, redução do desejo sexual e depressão. Com
efeito, o sintoma mais perigoso que pode surgir quando da
parada dessas drogas é a depressão que em casos
extremos pode levar à tentativa de suicídio. Nesses casos
é necessária a ajuda de um profissional para parar de usar
anabolizantes.
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7. FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
DA OBESIDADE
Resinas de troca iônica (sequestradores de ácidos
biliares)
Capturam o colesterol no lúmen intestinal diminuindo sua
absorção e interrompendo a circulação êntero-hepática;
Não reduzem a absorção dos triglicerídeos podendo
aumentá-la, sobretudo em pacientes com
hipertrigliceridemia; Reduzem o LDL-c de forma dose-
dependente. Por exemplo, Colestiramina (Questran Light
®).
Orlistat
Inibidor das lipases intestinais. Atua ligando-se
covalentemente aos sítios catalíticos das lipases gástrica e
pancreática. Diminui a absorção de triglicerídeos ingeridos
em 30%. Dose recomendada de 360 mg/dia
Anorexígenos
Muitos dos fármacos anorexígenos podem causar
dependência química, insônia, irritabilidade, taquicardia e
hipertensão arterial, além de estar relacionadas à
incidência de depressão, crises de ansiedade e pânico.
“Os supressores do apetite de ação no sistema nervoso
central não têm real valor no tratamento da obesidade uma
vez que não melhoram a perspectiva de tratamento a
longo prazo. Eles são simpaticomiméticos e a maioria tem
intenso efeito estimulante para o sistema nervoso central.”
Muitos desses fármacos foram retirados do mercado
devido seus efeitos deletérios no SNC e no SCV
(anfetaminas e seus congêneres).
Sibutramina
Agente serotoninérgico. Inibidor central da recaptação de
serotonina, norepinefrina e dopamina. Aumenta a
saciedade e a termogênese, facilitando o gasto de energia.
Diminui os triglicerídeos plasmáticos, VLDL e efeitos
benéficos na hiperinsulinemia e glicemia. O Risco
cardiovascular supera os benefícios, por isso, foi
retirada no mundo inteiro e no Brasil sua prescrição
depende do termo de responsabilidade assinado tanto pelo
prescritor como pelo paciente.
8. ANTIANÊMICOS
A anemia se estabelece quando há
 Diminuição do número de eritrócitos por mm 3
(hematócrito em homens < 41% e em mulheres < 36%);
 Ou diminuição da concentração de hemoglobina
abaixo das necessidades para a adequada
oxigenação (hemoglobina em homens < 12 g
⁄100ml e em mulheres < 11 g ⁄100ml
Causas da anemia
1- Deficiência de nutrientes necessários à hematopoiese
 Ferro, Vitamina B12, Ác. fólico
2- Depressão da medula óssea, causada por:
 Toxicidade farmacológica;
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 Radioterapia; Obs.: Como o ferro ferroso é absorvido com mais
 Doença da medula óssea (ex. Leucemia); eficiência, devem-se utilizar apenas sais ferrosos. Os
 Redução da eritropietina (IRC, AIDS, artrite diferentes sais de ferro fornecem diferentes quantidades
reumatóide). de ferro elementar.
3- Destruição excessiva de eritrócitos – Anemia hemolítica
4- Defeitos genéticos  200 mg de ferro elementar por dia (cerca de 25%
é absorvido);
Tipos de anemia  2-3 x dia para melhorar a tolerabilidade;
 Aplástica (aplasia de medula);  Tomar próximo as refeições;
 Perniciosa;  Manter o tratamento com ferro por 3-6 meses
 Hemolítica; após a normalização da hemoglobina
 Sideroblástica; (Restabelece as reservas de ferro);
 Falciforme;  Interações medicamentosas: Antiácidos,
 Talassemia; Tetraciclinas, Hormônios tireoideanos;
 Ferropriva;  Efeitos adversos: Náuseas, desconforto
 Megaloblástica epigástrico, constipação ou diarréia, Fezes
escuras.
Anemia por deficiência de ferro
Ausência de ferro em quantidades adequadas leva à Somente cerca de 25% desse ferro elementar serão
formação de pequenos eritrócitos com hemoglobina absorvidos. Os efeitos adversos podem ser superados ao
insuficiente o que acarreta a anemia microcítica reduzir a dose e prolongar o tratamento. Ou ao tomar os
hipocrômica (anemia ferropriva). comprimidos com as refeições ou logo após. Alguns
pacientes também podem se beneficiar com a mudança do
Indicação para uso de ferro. agente farmacológico.
 Tratamento e prevenção da anemia ferropriva;
 Grupos de risco: lactentes, gestantes, indivíduos Tratamento – Via parenteral
com gastrectomia ou doença grave do intestino
delgado; Produtos por via IM ou IV:
 Aumento das necessidades ou perda de ferro -  Ferrodextrana (hidróxido férrico + dextrana) –
Pacientes em hemodiálise e/ou fazendo uso de contém 50mg/ml de Fe elementar;
eritropoietina.  Reações adversas: cefaléia, tonteira, nausea,
rubor, urticária, reação anafilática;
Tratamento  Risco de reação de hipersensibilidade grave:
necessário uma pequena dose de teste.
Não farmacológico
 Carnes; Outros agentes:
 Vitamina C aumenta a absorção;  Complexo ferro-sacarose e o complexo de
 Chá e café reduzem a absorção. gliconato sódico de ferro (Administração IV);
 Possuem menos tendência do que a
Farmacológico ferrodextrana a provocar reações de
Reposição de ferro hipersensibilidade;
 Deve-se proceder monitoração periódica dos
níveis de armazenamento do ferro em pacientes
Tratamento – escolha da via de administração tratados cronicamente com ferro parenteral:
ferritina sérica e saturação da transferrina.
Indicações:
Via oral: Se a absorção do ferro pelo TGI estiver normal. Anemia megaoblástica

Via parenteral:  Manifestação clínica característica da deficiência

 Má absorção de ferro (Afecções pós-
gastrectomia, ressecção do intestino, Doença de
Crohn);
 Intolerância ao ferro por via oral;
 Perda sanguínea extensa e crônica ;
 Pacientes em hemodiálise e/ou fazendo uso de
eritropoietina.
Tratamento – via oral
Tabela 8.1 Produtos medicamentosos via oral
da vitamina B12 ou do ácido fólico.;
 Ambas as vitaminas são necessárias para a
síntese de DNA e consequentemente para
proliferação celular (hematopoiese).;
 Deficiência de Vit. B12 ou ác. fólico leva à
hematopoiese megaloblástica o que provoca a
diferenciação eritroblástica alterada culminando à
eritropoiese defeituosa;
 Achados clínicos: anemia macrocítica é
frequentemente associada a leucopenia ou
trombocitopenia;
 A deficiência de vitamina B12 provoca a síndrome
neurológica, não observada na deficiência de
ácido fólico.
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Ações bioquímicas interdependentes do folato e Vit.
B12.
A deficiencia de uma das vitaminas irá provocar a mesma
anemia, pois participam de forma inter-relacionada da
mesma via. A vit. B12 (metilcobalamina) atua como
intermediária (na transferência de um grupo metila n5-
metiltetraidrofolato para homocisteína formando a
metionina) na conversão do principal folato da dieta e de
armazenamento, o n5- metiltetraidrofolato, em
tetraidrofolato, o precursor dos co-fatores de folato. Esses
co-fatores de folato, por sua vez, são necessários para
síntese de desoxitimidilato (dTMP) e das purinas
necessárias para síntese de DNA. O ác. Fólico em sua
forma inalterada pode ser reduzido a diidrofolato pela
enzima folato redutase e, portanto, atua como fonte de
tetraidrofolato.
Vitamina B12
 A desoxiadenosilcobalamina e a metilcobalamina
constituem as formas ativas da vitamina;
 A cianocobalamina e a hidroxocobalamina
encontradas em alimentos são convertidas nas
formas ativas;
 Necessidades diárias: 2g/dia;
 A vitamina B12 é avidamente armazenada no
fígado, somente pequenas quantidades são
perdidas nas fezes e urina;
 Fonte dietética: carnes, ovos e laticínios.
Ações bioquímicas da vitamina B12
A Reação enzimática que exige a presença de vit. B12 é a
conversão da metilmalonil-CoA em succinil-CoA.
A administração de ácido fólico não irá impedir as
manifestações neurológicas, apesar de corrigir, em grande
parte, a anemia causada por deficiência de B12.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia
megaloblástica é necessário determinar se a causa reside
na deficiência de vit. B12 ou ac. Fólico. Em geral, isso
pode ser determinado pela dosagem dos níveis séricos
das vitaminas.
Causas da deficiência de vitamina B12
Ingestão inadequada (rara)
 Vegetarianos estritos.
Diminuição da absorção:
 Devido a falta de fator intrínseco  Anemia
perniciosa, Gastrectomias;
 Perda do mecanismo específico de absorção no
íleo distal, por exemplo quando há Ressecções
intestinais, Doença de Crohn.
Tratamento – escolha da via de administração
Via oral
Somente nos casos de insuficiência dietética.
Dose: 2 mg de Vitamina B12 cristalina ao dia
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Quase todos os casos de deficiência são provocados por
má absorção (Falta de fator intrínseco ou perda do
mecanismo específico de absorção no íleo distal).
Portanto, são necessárias injeções parenterais de vitamina
B12 para o tratamento.
Fármacos (IM): cianocobalamina ou hidroxocobalamina
Terapia inicial: 1000 g por via IM, a cada dois ou três
dias, até normalização do hemograma.
Dose de manutenção: 1000 g por via IM ao mês pelo
resto da vida (no caso de anemia perniciosa).
Ácido fólico
 Esta deficiência é mais comum que a por vitamina
B12 ;
 Necessidades diárias: 50-100 mcg;
 Estoque corporal de 5-20 mg (Os folatos são
excretados na urina e nas fezes e também são
destruídos por catabolismo);
 Fonte dietética: Leveduras, fígado, rins e
verduras;
 A deficiência de folato ultrapassa o problema da
anemia, visto que está associada a malformações
congênitas em recém-nascidos.
Obs.: Como o ácido fólico é facilmente excretado e as suas
reservas são relativamente baixas e as suas necessidades
altas, a deficiência de ácido fólico é mais comum e pode vir
de 1 a 6 meses após a interrupção de sua ingestão. Já na
vitamina B12 levaria cerca de três a cinco anos para haver
deficiência.
O ácido fólico na sua forma inalterada sofre absorção
rápida e completa na porção proximal do jejuno. Já os
folatos dietéticos consistem principalmente de
poliglutamato de N5 –metiltetraidrofolato. Antes de sua
absorção, os resíduos de glutamil são hidrolizados pela
enzima α2glutamil transferase gerando o monoglutamato
de N5 metil.. No interior das células, o N5–
metiltetraidrofolato é convertido em tetraidrofolato pela
reação de desmetilação que exige a presença de vitamina
B12.
Causas de deficiência de ácido fólico:
Ao contrário da deficiência de vit. B12, a deficiência de ác.
Fólico é frequentemente causada pela ingestão
inadequada de folato.
Ingestão inadequada
 Alcoolismo;
 Hepatopatias
Má absorção intestinal
 Síndrome de má-absorção;
 Drogas que interferem na absorção ou no
metabolismo do folato;
Aumento da demanda
 Mulheres grávidas;
 Anemia hemolítica;
 Diálise renal (perda de folatos do plasma durante
o procedimento).
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Tratamento consistem em hormônios que regulam a proliferação e
a diferenciação de células hematopoiéticas da medula
Via oral x Via parenteral: Administração parenteral óssea.
raramente é necessária, visto que o ácido fólico é bem
absorvido por via oral (mesmo em síndromes de má
absorção). 9. ANTILIPEMIANTES
Tratamento via oral: Definição de hiperlipidemia
 Dose: 1 mg⁄dia de ácido fólico;
 5-10 mg⁄dia por VO na má absorção intestinal; As hiperlipidemias representam uma alteração de uma ou
 Manter o tratamento até correção da causa várias frações de lipídios circulantes:
subjacente;  colesterol e frações;
 Em pacientes com má-absorção ou dieta  triglicerídeos
inadequada o tratamento pode ser permanente;
 Em paciente de alto risco (Gravidez, alcoolismo, Importância: A hipercolesterolemia está diretamente
correlacionada à aterosclerose que está na origem das
díalise renal) deve-se considerar o uso de
causas mais comuns de morte (ex. infarto do miocárdio) e
suplementação de ácido fólico. icapacidade (ex. acidente vascular cerebral) nos países
industrializados.
Eritropoietina
Principais classes de lipídios plasmáticos
 Foi o primeiro fator de crescimento  Colesterol;
hematopoiético humano a ser descoberto;  Éster de colesterol;
 Endogenamente, é produzida pelo rim em  Fosfolipídios;
resposta à hipóxia;  Triglicerídios;
 Estimula a diferenciação e a proliferação das  Acidos graxos
células eritróides ao interagir com receptores
A baixa solubilidade no sangue faz com que os lipídios
específicos existentes nos progenitores dos
sejam transportados na forma de complexos de lipídios e
eritrócitos proteína, conhecidos como: lipoproteínas.
 Normalmente, existe uma relação inversa entre o
hematócrito ou hemoglobina e o nível sérico de As lipoproteínas diferem Quanto: Composição (lipídios e
eritropoietina; proteínas), tamanho e densidade. As mais importantes são:
 Em geral, os pacientes com anemia apresentam  Quilomícrons;
níveis de EPO na faixa de 100 a 500 UI/l e  Lipoproteínas de alta densidade - HDL colesterol;
indivíduo não anêmicos apresentam níveis  Lipoproteínas de baixa densidade - LDL colesterol;
séricos < 20 UI/l;  Lipoproteínas de muito baixa densidade - VLDL
 Em pacientes com IRC, os rins não produzem colesterol;
 Lipoproteínas de densidade intermediária – IDL
eritropoietina, que deve ser administrada
colesterol.
exogenamente;
 Os pacientes com níveis de EPO < 100 UI/l tem Principais tipos de hiperlipidemia:
mais probabilidade de responder ao tratamento. 1. Hipercolestrolemia isolada: aumento do CT
 Utiliza-se a EPO por via IV ou SC de 50 – 150 UI/ e/ou LDL e LDL-C
Kg 3x na semana. Deve-se também fazer 2. Hipertrigliceridemia isolada: aumento do TG
suplementação de ferro e, em alguns casos, de 3. Hiperlipidemia mista: aumento do CT e TG
ácido fólico; 4. Diminuição isolada: de HDL ou associada a
 A EPO também tem sido utilizada no tratamento aumento de TG e/ou de LDL
de pacientes com insuficiência medular, mieloma
Classificação etiológica das hiperlipidemias
múltiplo, HIV;
 É uma droga proibida pelo comitê olímpico  PRIMÁRIAS:
internacional, sendo considerada dopping  de origem genética (familiar) e que algumas vezes se
aumentar a resistência física; manifesta em função de influências ambientais.
 Efeitos adversos: hipertensão, complicações  SECUNDÁRIAS:
trombóticas. aparecem como resultado de alterações metabólicas
generalizadas decorrentes:
Obs.: Os fatores de crescimento hematopoiéticos
Tabela 9.1 Classificação de Frederickson / OMS da hiperlipidemia
Tipo Lipoproteína Colesterol Triglicerídeos Risco de causas
elevada aterosclerose
I Quilomícrons + +++ NE Deficiência na LPL
IIa LDL ++ NE Elevado alteração genética no receptor
de LDL
IIb LDL + VLDL ++ ++ Elevado superprodução de VLDL pelo
fígado
III VLDL ++ ++ Moderado metabolismo anormal de VLDL
IV VLDL + ++ Moderado aumento da síntese hepática de
VLDL e/ou um déficit na
depuração de VLDL por parte de
outros tecidos
V Quilomícrons e VLDL + ++ NE aumento da produção ou
diminuição da depuração de
VLDL e QM
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1. DOENÇAS: hipotireoidismo, diabetes , sínd. Nefrótica Tipo III) Disbeta-lipoproteinemia familiar;
2. DROGAS: corticóides, anabolizantes, diurét. Tiazídicos Tipo IV) Hipertrigliceridemia familiar;
Tipo V) Hipertrigliceridemia familiar mista
Classificação das hiperlipidemias:
Tipo I) Hiperquilomicronemia familiar;
Tipo IIa) Hipercolesterolemia familiar;
Tipo IIb) Hiperlipidemia familiar;

• Atorvastatina
Tratamento • Sinvastatina

As medidas dietéticas são sempre as primeiras a serem As estatinas têm uma semelhança com a molécula de
instituídas, podendo eliminar a necessidade de fármacos. HMG-CoA
Uma redução na ordem de 10% do peso corporal reduz o
colesterol em 7% aproximadamente. Moderar o consumo
de álcool (aumentam os TG). Ingerir alimentos ricos em
fibras. Reduzir a ingestão de gorduras: gorduras devem
representar 25-35% das calorias totais.

Composição da dieta:

1. Ác. Graxos saturados < 7%

2. Ác. Graxos poliinsaturados (omega 3 e 6) até 10% -
peixes, soja, linhaça
3. Ác graxos monoinsaturados (omega 9) até 20%
- azeite de oliva, azeitona,nozes, amêndoas, óleo de
canola, gergelin
4. Colesterol < 200 mg / dia Fig 9.1 estrutura de estatina
5. Proteínas 15%
6. Fibras 20 – 30 gramas por dia
7. Carboidratos 50 - 60% Mecanismo de ação das estatinas

Fig 9.2 síntese d colesterol

Tratamento farmacológico
 Principais classes de drogas antihiperlipidêmicas:
1. Estatinas: Inibidores da HMG-CoA redutase
(3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A);
2. Fibratos;
3. Resinas que se ligam aos ácidos biliares;
4. Niacina (ácido Nicotínico);
5. Óleo de Peixe.
1) ESTATINAS
São eficazes na redução de LDL. Além disso, ocorrem
reduções moderadas dos níveis plasmáticos de TG e
pequenos aumentos no HDL
A redução hepática na síntese de colesterol leva ao
aumento de nº receptores de ldl superficiais com
consequente aumento da depuração do ldl, o que levaà
diminuição do nível colesterol plasmático (reduzem as
taxas de ldl-c em 20-60%)
Reações Adversas:
 aumento das transaminase entre a 3a. e 12a.
Semanas ( se houver um aumento crescente e
permanente – suspender a medicação);
 Miopatia (fraqueza muscular);
 Cefaleia;
 Insonia;
 GI: náuseas, diarréia, constipação, flatulência

Principais Representantes: São análogos estruturais da 2) FIBRATOS

HMG-CoA
Produzem acentuada redução nos níveis de VLDL
• Lovastatina circulantes e, por conseguinte, dos triglicerídeos.
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 Principais Representantes: Bezafibrato,  Reduzem agregação Plaquetária, reduzindo risco
ciprofibrato e fenofibrato trombótico.

Mecanismo de ação dos Fibratos: Obs.: A etimiba pertence ao grupo de azetidinonas

inibidoras da absorção de colesterol e é usada como
adjuvante á dieta e ao uso de estatinas na
hipercolesterolemia. N duodeno, inibe a absorção de
colesterol (e de etanóis vegetais) por bloqueio de ua
proteína transportadora (NPC1L1) nas microvilosidades
(borda de escova) dos enterócitos, sem afetar a absorção
de vitaminas lipossolúveis, triglicerídeos ou ácidos biliares.

DISLIPIDEMIAS SECUNDÁRIAS CONSEQÜENTES AO

USO DE MEDICAMENTOS - EFEITOS ADVERSOS

MEDICAMENTO ALTERAÇÕES LIPÍDICAS

Diuréticos Aumento dos TG e diminuição

do HDL-c

Betabloqueadores Aumento dos TG e diminuição

Fig. 9. 3 Mecanismo de ação dos fibratos. do HDL-c

 Diarréia; Anticoncepcionais Aumento dos TG

 Dores musculares;
 Astenia; Corticosteróides Aumento do CT e dos TG
 Erupção cutânea;
 Litíase biliar; Anabolizantes Aumento do CT e diminuição
 Elevação discreta das enzimas hepáticas; do HDL-c
 Miopatia;
 Redução da libido.

3) NIACINA (ÁCIDO NICOTÍNICO):

reduzem os níveis plasmáticos de Colesterol e
Triacilglicerol e aumenta o HDL.

Mecanismo de Ação: Inibe a lipólise nos tecidos adiposos:

os produtores primários de ácidos graxos livres. Causando
então: diminuição da síntese hepática de Triacilglicerol
(necessário à formação de VLDL). Por outro lado: aumento
o HDL, sendo o agente + potente p/ esse fim.
Efeitos Adversos: rubor facial (aspirina), prurido, dor
abdominal, hiperglicemia. Hiperuricemia.
4) RESINAS QUE SE LIGAM AOS ÁCIDOS BILIARES
Principais representantes: Colestiramina e Colestipol
Mecanismo de Ação:
Ligam-se aos ácidos biliares no intestino levando à
redução da absorção de colesterol exógeno e aumento do
metabolismo do colesterol endógeno em ácidos biliares, o
que culmina ao aumento de nº receptores de LDL
superficiais com consequente aumento da depuração do
LDL.
Efeitos Adversos:
 Desconforto abdominal, náuseas, constipação,
flatulência;
 Redução de Absorção: A,D,E,K, ácido fólico e
ascórbico.
5) ÓLEO DE PEIXE
Ácidos Graxos 3:
 Reduzem os TG;
 Reduzem o VLDL;
 Aumento do Colesterol;
10. TOXICOLOGIA DOS METAIS
PESADOS
Os homens vivem em um ambiente químico e inalam,
ingerem ou absorvem pela pele muitas substâncias
químicas. A toxicologia estuda os efeitos deletérios desses
agentes químicos sobre todos os sistemas vivos. A
toxicologia é a ciência que estuda o efeito nocivo
decorrente da interação entre um agente tóxico e um
sistema biológico, com a finalidade principal de prevenir o
aparecimento desse efeito, estabelecendo, assim
condições seguras de exposição a essas substâncias.
Alguns termos que merecem ser mencionados são
apresentados abaixo:
Agente tóxico, toxicante ou xenobiótico: É uma substância
química ou agente físico capaz de causar dano a um
sistema biológico, alterando seriamente uma função ou
levando-o à morte, sob certas condições de exposição.
A maioria das substâncias consideradas como agente
tóxico é exógena (xenobióticos), sem papel fisiológico
conhecido.
Toxina: refere–se à substância tóxica produzida por um
organismo vivo (microrganismo, animal ou planta). Existe
um campo de estudo específico, denominado Toxinologia,
que estuda os efeitos nocivos dessas substâncias.
Veneno: termo de uso popular que, embora em princípio,
possa ser utilizado como sinônimo de agente tóxico, é
reservado especificamente para designar substâncias de
origem animal ou vegetal, utilizadas para autodefesa ou
predação, como o caso dos venenos ofídicos, de abelhas,
entre outros.
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e Formas Farmacêuticas
Intoxicação: É o conjunto de efeitos nocivos representados
por manifestações clínicas (sinais e sintomas) ou
laboratoriais que revelam o desequilíbrio orgânico
produzido pela interação entre o agente tóxico com o
sistema biológico. Por envenenamento, entende-se o
transtorno produzido por toxinas.
A toxicologia pode ser dividida em:
 Toxicologia de alimentos;
Estudo de agentes tóxicos presentes em alimentos de
origem natural ou sintéticos, inerentes ou adicionados
ao alimento. Também é conhecida como área da
toxicologia que estabelece índices de segurança para
que os alimentos, sejam de origem natural ou
industrial, possam ser ingeridos sem causar danos à
saúde.
 Toxicologia ambiental e ecotoxicologia;
Refere-se ao impacto potencialmente nocivo de
substâncias químicas (poluentes ambientais) sobre os
organismos vivos. O termo ambiente inclui tudo aquilo
que circunda o organismo, principalmente o ar, a água
e o solo. Tanto os seres humanos (de interesse
particular) quanto as outras espécies têm importância
considerável como alvos biológicos potenciais.
Na toxicologia ambiental entende-se que além da
exposição à poluição do ar oriunda de produto de
industrialização, desenvolvimento tecnológico e
urbanização crescente, a humanidade também pode
ser exposta a substâncias químicas usadas na
agricultura (pesticidas) ou no processamento de
alimentos, e que podem ser resíduos ou ingredientes
em produtos alimentares.
A ecotoxicologia estuda os efeitos tóxicos dos agentes
químicas e físicos sobre populações ou comunidades
de organismos vivos dentro de ecossistemas definido.
 Toxicologia social;
Estudo dos efeitos nocivos decorrentes do uso
não médico de drogas ou fármacos, com
prejuízos ao usuário e à sociedade. É o ramo da
toxicologia que estuda das chamadas “drogas de
abuso”, lícitas ou não.
 Toxicologia ocupacional;
É a área que trata das substâncias químicas
encontradas no ambiente de trabalho, visando
principalmente à identificação dos agentes tóxicos
e às doenças agudas e crônicas que estes
causam. Trata também de definir as condições
nas quais os agentes tóxicos podem ser usados
com segurança e de prevenir a absorção de
quantidades nocivas dessas substâncias
químicas.
Determinados grupos governamentais e exposição: As exposições crônicas - São as que
supragovernamentais elaboraram, mundialmente,
normas de segurança e saúde, incluindo limites
de exposição a curto e longo prazos que têm
poder de lei (PEL – permissible exposure limits); e
valores limiares máximos (TLV – threshold limit
values)
 Toxicologia médica (clínica);
Área que se ocupa do atendimento de pessoas
expostas ao agente tóxico ou intoxicadas, a fim
de prevenir, diagnosticar a intoxicação ou aplicar,
caso necessário, uma terapêutica específica.
 Toxicologia Experimental;
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Refere-se aos ensaios experimentais feitos em
diferentes espécies animais de laboratório, de
acordo com normas de comitês de ética nacionais
e internacionais, para tentar entender os
possíveis mecanismos tóxicos de uma substância
para prever se ela é provavelmente tóxica aos
humanos. Para avaliar os efeitos tóxicos de
prováveis toxicantes, os toxicologistas realizam
experimentos subcrônicos (3 meses de
tratamento em roedores) e crônicos (2 anos de
tratamento em roedores) em pelo menos dois
modelos animais diferentes. Enquanto os
experimentos crônicos são usados para
conjecturar os efeitos da exposição em longo
prazo (por toda a vida) às substâncias presentes
nos alimentos ou no ambiente, os subcrônicos
representam modelo para exposição ocupacional.
 Toxicologia Analítica
É o ramo da toxicologia que trata de detectar o
toxicante ou algum parâmetro bioquímico
relacionado com sua exposição em fluidos
biológicos, alimentos, ar, água e solo, visando
sempre ao diagnóstico ou à prevenção das
intoxicações. A importância das análises
toxicológicas pode ser visto no aspecto forense
(médico-legal), na monitorização terapêutica ou
acompanhamento do paciente submetido a
tratamento prolongado com medicamentos que
tenham índices terapêuticos estreitos, na
monitorização biológica da exposição ocupacional
às substâncias químicas, no controle
antidopagem em competições esportivas, no
diagnóstico da intoxicação aguda ou crônica na
medicina.
10.1 Fases da intoxicação
A intoxicação envolve os processos que começam no
momento em que o toxicante entra em contato com o
organismo até a manifestação de sinais e sintomas, ou
resultados laboratoriais. Assim sendo, para facilitar o
estudo dos complexos eventos envolvidos, a intoxicação é
dividida didaticamente em quatro fases.
 Fase I – Exposição
Corresponde à medida do contato entre o agente
e a superfície corporal do organismo.
A intensidade da exposição depende de
frequência, duração, via de exposição e
concentração do toxicante no ambiente. No que
diz respeito à frequência, a exposição pode ser
pontual, intermitente ou contínua. Nem sempre as
manifestações clínicas são imediatas após a
exposição. Com efeito, as reações tóxicas diferem
qualitativamente em função da duração da
duram entre 10% a 100% do período de vida do
organismo exposto (homens: entre 7 e 70 anos e
animais: acima de 90 dias; exposições
subcrônicas – São aquelas de curta duração,
inferiores a 10% do período de vida. (animais: 3
semanas a 3 meses; exposições subagudas).-
São as que ocorrem por no mínimo mais de um
dia e por no máximo três semanas; exposições
agudas.- São múltiplas exposições ou exposição
única que geralmente ocorrem em breve espaço
de tempo variando de segundos a 1 ou 2 dias.
As vias de entrada dos xenobióticos no organismo
diferem nas distintas situações de exposição. No
ambiente industrial, a inalação é a principal via de
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entrada. A via transdérmica também é muito
importante, mas a ingestão oral é relativamente
de menor importância. Desse modo, a prevenção
primária deve ser projetada para reduzir ou
eliminar a absorção por inalação ou por contato
tópico. Similarmente, os poluentes da água e do
solo são absorvidos por inalação, ingestão e
contato com a derme.
 Fase II – Toxicocinética
Nesta fase o agente tóxico se movimenta pelo
organismo atravessando membranas até atingir o
sítio de ação e/ou ser eliminado ou armazenado
em tecidos de depósitos. Trata-se, na verdade, da
participação dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção,
envolvendo reações recíprocas entre o agente
tóxico e o organismo receptor, conduzindo à
biodisponibilidade do toxicante.
 Fase III – Toxicodinâmica
Representa o estudo da natureza da ação que o
agente tóxico exerce sobre o sistema biológico,
sob o ponto de vista biomolecular. Alcançando o
alvo, o agente tóxico ou o seu metabólito interage
biologicamente com os componentes que ali se
encontram, causando alterações morfológicas,
bioquímicas e/ou fisiológicas, produzindo danos.
 Fase IV – Clínica
Fase na qual aparecem as manifestações clínicas
e/ou laboratoriais resultantes da ação do agente
tóxico sobre o organismo receptor.
Além desses conceitos básicos sobre a toxicologia, é
essencial o conhecimento sobre as seguintes propriedades
para predizer, por exemplo, o impacto ambiental:
degradabilidade da substância; mobilidade por ar, água e
solo; existência ou não de bioacumulação, e transporte e
biomagnificação por cadeias alimentares. Se a ingestão
de um toxicante de longa duração por um organismo
excede sua capacidade de metabolizar ou excretar essa
substância, o agente químico se acumula nos tecidos do
organismo. A isso se dá o nome de bioacumulação.
Apesar de a concentração de um toxicante poder ser
praticamente indetectável na água, ela pode ser
amplificada centenas de ou milhares de vezes à medida
que o toxicante é transmitido na cadeia alimentar. A isso
se dá o nome de biomagnificação. Então, quando o agente
tóxico é incorporado á cadeia alimentar, ocorre a chamada
biomagnificação, quando uma espécie serve de alimento a
outras concentrando o tóxico. Ora, os seres humanos
estão no topo da cadeia alimentar, podendo ficar expostos
a elevadas cargas de poluentes em função de
bioacumulação e biomagnificação. Dessa forma, grosso
modo, os toxicantes com maior impacto ambiental são
aqueles pouco degradáveis, relativamente móveis no ar,
água e solo, e que apresentam bioacumulação e
biomagnificação.
Como explicado no subitem “Fase III toxicodinâmica”, para
que o efeito tóxico seja produzido sobre o organismo, é
necessário que o toxicante ou seus metabólitos atinjam os
sítios alvo no organismo e permaneçam em contato com
os mesmos por um período de tempo suficiente para
produzir a ação tóxica. Essa ação tóxica pode sofrer
intervenções farmacológicas ou pode ser prevenida,
apesar de que as intervenções farmacológicas nas
exposições ambientais crônicas continuam sendo mais um
objetivo do que uma realidade. Atualmente a abordagem
clínica mais eficaz para prevenir doenças associadas à
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exposição crônica a agentes tóxicos é a prevenção
primária e a nutrição.
Uma classe de toxicantes ambientais para os quais há
fármacos disponíveis para prevenir a doença é a dos
metais pesados. No entanto, em geral, estes fármacos
chamados de quelantes (discutidos mais adiante), são
eficazes somente contra exposição aguda a altas doses e
tem pouco efeito ou até pioram a toxicidade nas condições
de exposição a baixas doses que são as mais comumente
encontradas no ambiente.
10.2. O que são os metais pesados?
Primeiramente, vamos definir o termo “metais”, os metais
são definidos como sendo substâncias com alta
condutividade elétrica, maleabilidade e brilho, que
voluntariamente perdem seus elétrons para formar cátions.
Metais são encontrados naturalmente na crosta terrestre e
suas composições variam entre diferentes localidades. O
termo “metal pesado” é aplicado a um grupo heterogêneo
de elementos, incluindo metais, semimetais e ametais, que
possuem número atômico maior que 20, ou massa
específica maior que 5 g/cm3 (MALAVOLTA, 2006), ou
massa atômica entre 63,546 e 200,590 (Kennish, 1992).
Essa definição tem sido considerada inadequada, já que
inclui elementos ametálicos, como, por exemplo, o arsênio
ou o flúor (DUFFUS, 2002); No entanto, essa definição
baseada na densidade atômica ainda se usa na literatura
acadêmica e nós também vamos utilizar essa definição
(por enquanto).
Portanto os metais pesados são aqueles metais com
números atômicos médios ou altos que, geralmente,
participam de reações químicas com íons positivos de
enzimas no metabolismo (LEE et al., 1985), sendo
conhecidos também como elementos traço ou metais traço
(MENESES, 2008). Os mais característicos são: arsênio
(As), cádmio (Cd), chumbo (Pb), cromo (Cr), cobre (Cu),
ferro (Fe), níquel (Ni), manganês (Mn), mercúrio (Hg) e
zinco (Zn), por isso, são os principais elementos nos
estudos de contaminação em peixes. É bom salientar que,
o fato de um elemento ser classificado como metal pesado,
não significa que ele seja, necessariamente, tóxico em
qualquer concentração, porque alguns deles tais como Cu,
Fe, Mn, Ni e Zn são nutrientes essenciais à vida, por
exemplo, de plantas e de seres humanos. Enquanto
outros, como o Pb, estão presentes em todos os
organismos sem servir a qualquer propósito biológico; e
alguns apresentam uma dada toxicidade em
concentrações baixas e persistem no ambiente e podem
se acumular em níveis que interrompem o crescimento das
plantas e interferem na vida animal (Dicionário de Ecologia
e Ciências Ambientais, 1998).
Os metais são uma classe importante de toxicantes
ambientais; eles são agentes tóxicos ambientais
onipresentes e podem ser introduzidos em diversos
ecossistemas de maneira natural ou artificial
(antropogênica). De modo natural, por meio do aporte
atmosférico e chuvas, pela liberação e transporte a partir
da rocha matriz ou outros compartimentos do solo onde
estão naturalmente (BOAVENTURA, 2008). De modo
artificial, por fontes antropogênicas de diversos ramos:
esgoto in natura de zonas urbanas, efluentes de indústrias,
atividades agrícolas, e rejeitos de áreas de mineração e
garimpos (SATO, 2011).
É bom destacar que vários dos metais tóxicos ambientais
também são carcinogênicos. E, também vários metais
essenciais são tóxicos quando usados em dose excessiva.
Por exemplo, o cobre e especialmente o ferro estão
associados à toxicidade; sua toxicidade em geral resulta
de doenças genéticas que interferem com a regulação da
absorção ou excreção do metal (cobre- doença de Wilson;
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ferro – hemocromatose) ou pode resultar de dosagem
excessiva aguda, particularmente com medicamentos ou
multivitaminas contendo ferro. Na verdade, os metais
em níveis tóxicos interferem com a função de cátions
essenciais, inibem a atividade de enzimas, geram estresse
oxidativo e alteram a expressão de genes. Por isso, os
sinais e sintomas multissistêmicos são a marca da
intoxicação por metais pesados.
10.3 Características e Classificação dos metais
pesados
Os metais pesados são altamente reativos no ponto de
vista químico, o que explica a dificuldade de encontrá-los
em estado puro na natureza. Normalmente, apresentam-se
associados a outros elementos químicos, em
concentrações muito pequenas, formando mineral em
rochas. Em geral, os metais são classificados como segue:
1. Elementos essenciais: sódio, potássio, cálcio, ferro,
zinco, cobre, níquel e magnésio [são aqueles que possuem
função biológica conhecida e são constituintes obrigatórios
do metabolismo dos indivíduos, participando de processos
envolvendo compostos enzimáticos (CORRÊA, 2006)];
2. Micro-contaminantes ambientais: arsênico, chumbo,
cádmio, mercúrio, alumínio, berílio, titânio, estanho e
tungstênio [geralmente não possuem uma função biológica
conhecida para o metabolismo (CASTRO, 2002)];
3. Elementos essenciais e simultaneamente micro-
contaminantes: cromo, zinco, ferro, cobalto, manganês e
níquel.
Os metais pesados apresentam, em sua maioria, uma
toxicocinética e uma toxicodinâmica semelhantes. A
absorção dos metais pesados pode ocorrer por inalação,
por via cutânea (organometalos) ou por via oral, nessa via
aproximadamente 50 % dos intoxicados são crianças. Uma
vez adentrando a circulação sistêmica, os metais pesados
são distribuídos pela corrente sanguínea, e podem ser
armazenados principalmente no fígado, na pele, nas
glândulas, nos ossos, músculos e rins. A percentagem de
armazenamento nos adultos (92-95%) é maior do que em
crianças (70-75%). Podem ser eliminados pela bile e pelas
fezes sem ter sofrido absorção, saliva, pele e 75%
eliminados pelos rins; Os que foram inalados e distribuídos
e armazenados no trato respiratório normalmente são
eliminados pelo ar expirado.
Os metais pesados geralmente inibem irreversivelmente as
enzimas, diminuindo o metabolismo e alteram a
condutância do estímulo nervoso. As intoxicações agudas
e crônica são semelhantes e variam quanto ao tempo de
exposição e intensidade dos efeitos.
Quanto ao seu mecanismo de ação, muitos dos metais
pesados competem com os METAIS essenciais, alteram o
transporte de ÍONS essenciais e apresentam grande
afinidade por SULFIDRÍLAS, proteínas e enzimas.
10.3.1. Arsênico
O arsênico é um metalóide comum em rochas e no solo.
Os compostos de arsênico foram usados por mais de 2400
anos como medicamentos e venenos. Tem uma
propriedade semi-metálica, é proeminentemente tóxico e
cancerígeno, e é amplamente disponível na forma de
óxidos ou sulfetos ou como um sal de ferro, de sódio, de
cálcio, de cobre, etc.
Exposição Ocupacional
 Preparação de fármacos;
 Preparação de corantes;
 Do vidro;
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 Indústria siderúrgica;
 Da cerâmica;
 Inseticidas.
A principal fonte de exposição ocupacional ao arsênico é
na produção e uso de arsenicais orgânicos como
herbicidas e inseticidas. A exposição ao arsênico metálico,
arsina, trióxido de arsênico e arsetino de gálio também
ocorre em indústrias de alta tecnologia, como as fábricas
de semicondutores e de chips para computadores.
Exposição extra-ocupacional
 Consumo de frutos do mar com a arsenobetaína
(não tóxica);
 Fumo do cigarro;
 Traços no ar urbano;
 Na água.
A fonte primária de exposição ao arsênico é a água
potável; a atividade humana como o uso de pesticidas
contendo arsênico, mineração e queima de carvão também
pode colaborar para a entrada no ambiente do arsênico.
Os alimentos, particularmente frutos do mar, com
frequência estão contaminados com arsênico. O arsênico
nos frutos do mar ocorre primariamente como compostos
orgânicos (arsenobetaína) que é muito menos tóxico do
que o arsênico inorgânico. A ingestão diária média do
humano é de 10 µg/dia quase inteiramente devido a
alimento e água
Fontes naturais:
Organismos marinhos; depositado em volumes apreciáveis
em rochas sedimentares ou ainda liberado como gás volátil
(AsH3 – arsina);
Fontes industriais:
Fundições de chumbo, ouro, prata, cobre, zinco e cobalto;
Outras fontes de exposição:
Manufatura de vidros, esmaltes, tintas, tecidos e couros,
formicidas, herbicidas e preservativos de madeira.
Em águas naturais, o arsênico está presente
principalmente na forma de compostos inorgânicos, onde
possui as valências 3+ e 5+ (Thornton & Farago,1997).
Os principais modos de intoxicação por arsênico ocorrem
via consumo de águas poluídas e por ingestão de solos
contaminados (USEPA, 2000).
Intoxicação crônica
Câncer de pele, pulmão (inalação), próstata, bexiga, rim e
fígado.
Intoxicação crônica e aguda
Patologias não cancerígenas: cutâneas; gastrintestinais;
cardiovasculares: hematológicos; neurológicos;
endocrinológicos; reprodutivos e de desenvolvimento como
abortos espontâneos e fetos com baixo peso
(USEPA,2000; WHO,2001a).
Toxicocinética
 absorção pela via respiratória e gastrintestinal
 distribui-se na fração eritrocitária e posteriormente
aos tecidos do organismo; acumula-se na pele e
anexos, pulmões, fígado, rins e músculo;
 Tende a se ligar aos grupos sulfidrilas;
 O As+3 pode ser oxidado a As +5 ou ser metilado
para ácido monometilarsínico (MMA) ou
dimetilarsínico (MDA);
 Eliminado pelos rins, na forma:
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20% inalterado
20% MMA
60% MDA
 O arsênico na forma inorgânica é eliminado
parcialmente pela bile.
 Eliminado pelo cabelo e as unhas, este refletem
os níveis de exposição.
Na biotransformação do arsênico, os compostos nocivos
do arsênico inorgânico são metilados por bactérias, algas,
fungos e seres humanos para se obter o ácido
monometilarsênico (MMA) e o ácido dimetilarsínico (DMA).
Os seres humanos excretam níveis maiores de MMA do
que a maioria dos outros animais (ATSDR, 2007a). Neste
processo de biotransformação, estas espécies do arsênico
inorgânico (iAs) são convertidas por enzimas de
metabolização em arsenicais metilados que são os
metabólitos finais e o biomarcador de exposição crônica ao
arsênico.
iAs (V) → iAs (lll) → MMA (V) → MMA (lll) → DMA (V)
Mecanismo de ação:
 reage com sulfidrilas de moléculas orgânicas.
 supressão de substratos dependentes de NAD,
interferindo na respiração celular a nível
mitocondrial;
 Impede os mecanismos de obtenção de energia
(Respiração celular – ATP).
O arsênico existe em três formas: forma elementar,
trivalente (arsenito, ácido arsenioso) e pentavalente
(arsenato, ácido arsênico). Arsina é o hidrito gasoso do
arsênico trivalente que exibe toxicidade distinta das outras
formas. Os componentes orgânicos contendo qualquer
estado de valência do arsênico são formados nos animais.
Os compostos de arsênico trivalente formam ligações
covalentes com grupos sulfidrila. O sistema piruvato
desidrogenase é particularmente sensível á inibição pelos
arsenicais trivalentes porque os dois grupos sulfidrila do
ácido lipoico reagem com o arsênico. O arsenato
inorgânico (pentavalente) inibe a cadeia de transporte de
elétrons e parece substituir competitivamente o fosfato
durante a formação de ATP, formando um éster instável de
arsenato que rapidamente é hidrolisado.
Toxicidade:
A toxicidade de um determinado arsenical está relacionada
com a velocidade de sua depuração do organismo e sua
capacidade de armazenagem nos tecidos. A toxicidade
geralmente aumenta na seguinte sequência: arsenicais
orgânicas < As5+ < As3+ < gás arsina (AsH3).
Normalmente, a intoxicação crônica ocorre em ambientes
de trabalho com exposições em baixas doses,
apresentando os seguintes sintomas:
 Fadiga
 Problemas gastrintestinais
 Melanodermia
 Hiperqueratose
 Hepatomegalia que pode evoluir para uma cirrose
 Neoplasias pulmonar, hepática e cutânea.
Os humanos estão expostos a vastas quantidades de
compostos arsenicais orgânicos no peixe, que são
relativamente não tóxicos. A espécie humana é a mais
sensível aos efeitos tóxicos do arsênico inorgânico. A
exposição aguda a doses elevadas de arsênico (70-180
mg) em geral é fatal. A morte imediatamente após
envenenamento com arsênico resulta dos efeitos no
coração e TGI.
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O uso do arsênico em medicamentos praticamente
desapareceu, mas o trióxido de arsênico continua sendo
empregado como fármaco quimioterápico eficaz contra a
leucemia promielocítica.
Tratamento
A monitoração próxima dos níveis de líquidos é importante
porque o arsênico pode causar choque hipovolêmico
fatal. O tratamento por quelação é eficaz após exposição
aguda ao arsênico, mas tem pouco valor ou nenhum valor
em indivíduos expostos cronicamente.
10.3.2. Chumbo
A exposição ao chumbo (Pb) tem uma ampla faixa de
consequências para a saúde humana. A exposição crônica
mesmo a muito baixas concentrações, tem efeitos
prejudiciais graves. A toxicidade por Pb resulta da
mimetização molecular de outros metais divalentes. O Pb
altera a estrutura da proteína e pode ativar ou inibir
impropriamente a função proteica.
Ocupacional
 Produção de baterias
 Corantes
 Tintas a base de chumbo
 Ligas metálicas
 Petrolífera
O Pb não é degradável e permanece no ambiente
empoeirado, no solo, e nas tintas das velhas casas.
Crianças são expostas ao Pb, com frequência, mastigando
brinquedos de gosto adocicado e pintados com tintas que
contêm Pb e/ou comendo pó e solo no interior e ao redor
de velhas casas. As reformas ou demolições dos velhos
edifícios podem causar substancial exposição ao chumbo.
Não-ocupacional
 Descargas industriais
 Alimento contaminado
Fontes de Contaminação
 Alimentos e água contaminados;
 Mineração, refinamento e fundição;
 Fabricação de acumuladores elétricos;
 Fabricação de cerâmicas;
 Fabricação de armas de fogo e munições;
 Fabricação de PVC, fertilizantes e inseticidas;
 Soldagens;
 Produção de antidetonantes para a gasolina;
 Fabricação de tintas, vernizes, esmaltes e
corantes;
 Fabricação de cabos elétricos, tubos e
chapas.
O Pb tetraetila foi usado como antidetonante na gasolina, o
que resultou em níveis elevados de Pb no ar poluído. A
retirada do Pb da gasolina reduziu a poluição do ar em
mais de 90% entre 1982 e 2002.
Alimentos ácidos e bebidas dissolvem o Pb quando
armazenados em recipientes com Pb na sua liga ou nas
extremidades soldadas (problema em países em
desenvolvimento).
Toxicocinética:
A exposição ao Pb ocorre durante a ingestão ou inalação
GI do Pb. A absorção GI do chumbo varia
consideravelmente com a idade e a dieta. A absorção do
Pb ingerido aumenta drasticamente com o jejum.
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e Formas Farmacêuticas
Hidroencefalia
Absorção: Atrofia cortical
 Pele: pequena absorção. Somente produtos Edema cerebral
orgânicos (chumbo tetraetila, acetato de chumbo); Natimorto
 Pulmões: adultos absorvem 5 a 15% do Pb
inalado, e cerca de 5% do que é absorvido é ENCEFALOPATIA
armazenado; Crianças absorvem cerca de 41.5%, Irreversível
e retêm cerca de 38.1%; Alterações nervosas e cognitivas, comportamentais
 Trato gastrointestinal: adultos absorvem de 5 a E neurológicas.
10% da dose ingerida; Crianças até 50%.
Acredita-se que o Pb, o Fe e o cálcio ocupem os NEFROPATIA
mesmos sítios ativos de carreadores na mucosa Retração Renal
intestinal. Alguns alimentos aumentam e outros Fibrose Intersticial
diminuem a absorção do Pb. Atrofia Glomerular
Degeneração
As deficiências de ferro e de cálcio na dieta aumentam a Insuficiência renal
absorção de Pb. Cerca de 99% do Pb se liga à
hemoglobina. O Pb inicialmente se distribui aos tecidos Além do saturnismo, o chumbo provoca:
moles, particularmente no epitélio tubular renal e no fígado.
O Pb é redistribuído e depositado em ossos, dentes e PARALISIA
cabelos tardiamente. Cerca de 95% da armazenagem total Analgesia
de Pb no organismo adulto é encontrado nos ossos. Ossos Dores Musculares
em crescimento acumulam maiores quantidades de Pb e Debilidade dos Nervos
podem formar linhas de chumbo visíveis em radiografias. Anestesia
Câimbras
Eliminação: Alteração da velocidade
 O chumbo é excretado por várias rotas, porém só
a excreção renal e a gastrointestinal são de APARELHO REPRODUTOR
importância prática; MASCULINO
 A quantidade excretada, independente da rota, é Aterospermia
afetada pela idade, características da exposição e Hipospermia
dependente da espécie; Teratopermia
 Crianças até dois anos de idade retêm 34% da Esterilidade
quantidade total de chumbo absorvido, enquanto
que esta retenção é de apenas 1% nos adultos; APARELHO REPRODUTOR
 O chumbo da dieta ou, até mesmo, aquele FEMININA
engolido nas partículas de ar e não absorvido Disfunção Ovariana
pelo trato gastrointestinal é eliminado nas fezes, Parto Prematuro
que contêm elevado teor do metal, em torno de Abortos
90% do total excretado.
ARTICULAÇÕES
A meia-vida do Pb no soro é de 1-2 meses com estado de Enzimas Aminohidrolases Inibidas
equilíbrio alcançado em 6 meses. O Pb acumula-se nos Ácido úrico é retido e cristaliza, depositando-se e
ossos e sua meia-vida nesse tecido é estimada em 20-30 provocando Gota secundária.
anos.
NO SISTEMA HEMATOPOIÉTICO
Interações: Anemia Microcítica (hipocrômica)

Absorção e intoxicação são aumentadas por: A intoxicação crônica com Pb está associada á anemia
1. Carência de cálcio ou fósforo; microcítica hipocrômica, observada mais frequentemente
2. Carência de ferro; em crianças e é morfologicamente similar a anemia por
3. Baixa ingestão proteica; deficiência de ferro. O Pb interfere com a biossíntese do
4. Altos níveis de vitamina D (muito comum devido aos heme em várias etapas enzimáticas.
alimentos fortificados);
5. Doenças renais preexistentes. TRATO GASTRINTESTINAL
Cólicas
Intoxicação crônica Constipação
Dor Abdominal
Na intoxicação crônica do chumbo diante de dos seguintes Anorexia
sintomas, temos o quadro de saturnismo. Diarreia
Gosto metálico
CRIANÇAS Orla de Burton
Retardo no desenvolvimento psicomotor
Controle de esfíncter Interações
Incoordenação motora
Percepção Sensorial A eliminação e desintoxicação são aumentadas por :
Diminuição da capacidade de aprender
1. Aumento da ingestão dietética de cálcio e fósforo (cálcio
FETO de osso e dolomita contém chumbo).
Redução do período gestacional e peso, do
desenvolvimento neuromotor, do crescimento; 2. Alta ingestão de ácido ascórbico.
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3. Ingestão de vitaminas do complexo B especialmente
piridoxina, ácido fólico, cianocobalamina e ácido nicotínico.
4. Uso de cromo, pectina, algina, metionina, cisteina,
cistina, tocoferois.
5. Emprego de agentes quelante I.V. ou I.M. como EDTA,
BAL.
6. A penicilamina está indicada para remoção rápida de
chumbo quando há sintomas de intoxicação em presença
de elevados níveis de chumbo.
7. Cálcio – baixos níveis de cálcio exacerbam os efeitos do
chumbo.
8. Ferro – O excesso de chumbo interfere na síntese de
porfirina, interrompendo a produção de hemoglobina com
consequente anemia.
Tratamento:
 a parte mais importante do tratamento é a
remoção radical do chumbo;
 todos os tratamentos da intoxicação por chumbo
são demorados, devendo ser rigorosamente
controlados;
 podem produzir muitos efeitos adversos;
 o succimer, administrado pela via oral, liga-se ao
chumbo e ajuda a dissolver o metal nos líquidos
corpóreos, para ser excretado na urina;
 o succimer causa efeitos colaterais comuns
(p.ex., erupção cutânea, náusea, vômito, diarreia,
inapetência, gosto metálico na boca e alterações
das provas de função hepática (concentrações
das transaminases).
 Quando a concentração sérica encontra-se tão
elevada a ponto de poder produzir uma lesão
cerebral, a hospitalização de emergência é
obrigatória.
 Dimercaprol e edetato de cálcio dissódico são
administrados em uma série de injeções.
 Após o tratamento com essas drogas ser
interrompido, a concentração sérica de chumbo
geralmente volta a aumentar à medida que o
chumbo armazenado nos tecidos corpóreos é
liberado.
 Os suplementos de ferro, zinco e cobre
geralmente são administrados para compensar a
depleção desses metais durante o tratamento
prolongado com penicilamina.
 Os efeitos colaterais do edetato de cálcio
dissódico provavelmente são causados pela
depleção de zinco. Eles incluem a lesão renal, a
concentração sérica elevada de cálcio, a febre e a
diarreia.
 A penicilamina pode causar erupções cutâneas,
presença de proteínas na urina e uma contagem
leucocitária baixa.
 O dimercaprol pode causar hemólise (destruição
dos eritrócitos) em algumas pessoas.
 Nenhuma dessas drogas deve ser administrada
com finalidades preventivas a indivíduos que
trabalham com chumbo, pois elas podem
aumentar a absorção do mesmo.
10.3.3. Cádmio
É resistente à corrosão e exibe propriedades
eletroquímicas úteis, que levaram ao seu uso em
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galvanoplastia, galvanização, plásticos, pigmentos corados
e baterias de níquel-cádmio.
Ocupacional
 Indústria do zinco
 Ligas de cádmio com outros metais
 Baterias níquel-cádmio
 Ligas de solda manganês-cádmio
 Pigmentos de tintas
 Estabilizantes de plásticos
Extra - ocupacional
 Adubos com fosfato
 Fumo do cigarro
 Proximidades de fundições de material não
ferroso.
Fontes e formas de exposição
 O cádmio ocorre naturalmente na superfície
terrestre em rochas e no solo
 Em alguns fertilizantes minerais fosfatados,
podendo ser encontrado em cereais como o arroz
e o trigo;
 Fusão redutora de metais;
 Extração durante a produção de cobre, chumbo e
zinco;
 Produção do fumo do tabaco;
 Pigmentos (amarelo claro ao vermelho escuro) de
esmalte ou de verniz para cerâmica;
 Exposição ocupacional por inalação (poeira e
fumaça) e oral
 Exposição crônica por alimentos, ar e água.
 Exposição por contato por vias inalatória e
digestiva.
 Galvanoplastia consome de 45 a 60% do total
consumido no ano.
 Uso em ligas, varetas para soldagens, baterias
Ni-Cd, varetas de reatores, fabricação de tubos
para TV, fotografia, litografia e pirotecnia,
estabilizador de plásticos, fabricação de
semicondutores, células solares, contadores de
cintilação, retificadores e lasers.
Na população geral, a fonte primária de exposição ao Cd é
pelo alimento, com uma ingestão média estimada em 50
µg/dia. O Cd também é encontrado no tabaco; um cigarro
contém 1-2 µg de Cd.
Mecanismo de ação
 Transporte até os rins por filtração glomerular
do complexo Cd-metalotioneína
 Acumula-se no córtex, ao nível dos túbulos
proximais, devido à reabsorção da proteína
 Supõe-se que o cádmio substitua o Zn em
enzimas necessárias a reabsorção e
catabolismo de proteínas
 Uma das enzimas lesadas é a leucino-
aminopeptidase, Zn dependente,
supostamente relacionada à utilização de
proteínas renais.
 Em ratos e coelhos, níveis menores de
proteínas são metabolizados, provocando
proteinúria tubular, o nível de Cd cessa de
aumentar, as células do tubo são danificadas
e o metal é eliminado.
 Experimentos sugerem alterações no
metabolismo do cálcio e aumento no
processo de osteoporose (Doença de Itai-Itai)
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Por meio de mecanismo desconhecido o Cd induz a
formação de espécies reativas de oxigênio, resultando
em peroxidação lipídica e esgotamento de glutationa.
Toxicidade
 O Cd liga-se a: grupos sulfidrílas das enzimas,
grupos carboxílicos, grupos fosfóricos, cisteína,
histidina, ácidos nucléicos.
 A intoxicação por via oral: menos grave do que
por via respiratória.
 Via oral: náuseas, vômito e diarreia.
 Câimbras, vertigens, dores ósseas.
 Proteinúria e glicosúria.
 Via respiratória:
 Rinorreia
 Dispnéia
 Dor torácica
 Edema pulmonar fatal
 Enfisema progressivo (por inibição da antitripsina)
 Proteinúria
 Anemia hipocrômica.
Efeitos e Toxicocinética
 Absorção é o sistema respiratório.
 A dieta diária contém de 30 a 60 µg de cádmio,
cuja absorção é de 2-7%, com pico de 20% nos
indivíduos com teor de ferro limitado.
 O Cd embora presente em todos os tecidos,
possuem maior afinidade pelo fígado e rim, pela
elevada presença, nesses órgãos, da
metalotioneína.
 No sangue o Cd é intra-eritrocitário.
 O Cd é eliminado principalmente através da urina
e pouco pelas fezes
 Meia- vida biológica
 Cádmio no sangue é de um a três meses.
 Cd no organismo: meia vida muito longa (10-30
anos).
 Primeiros sintomas surgem em poucas horas com
irritação no local de absorção;
 Quando a intoxicação é oral, os sintomas são
fortes náuseas, vômitos e diarreia, salivação
excessiva e contrações abdominais;
 Intoxicação grave pode levar a falência renal com
depressão cardiopulmonar e consequente morte
em 7-14 dias, assim como acidose metabólica e
morte em 24h;
 O cádmio tem lenta excreção pelo organismo. O
órgão alvo primário em longo prazo é o rim;
 Os efeitos tóxicos compreendem distúrbios
gastrintestinais, após a ingestão do agente
químico;
 A inalação de doses elevadas produz intoxicação
aguda, caracterizada por pneumonite e edema
pulmonar
 A absorção do cádmio inalado varia de 0,1 a 50%;
 A absorção pelo TGI se dá a partir de mãos
contaminadas (alimentos e fumo) e da depuração
de partículas depositadas na via respiratória. Os
níveis de absorção oscilam entre 3 a 7%;
 A absorção cutânea é insignificante;
 No sangue o cádmio está nos eritrócitos, ligado à
metalotioneína (à medida que os níveis
sanguíneos aumentam, a proporção de cádmio no
plasma diminui);
 O cádmio tem meia-vida biológica de 10 a 30
anos;
 Nas exposições por baixas concentrações, 40 a
80% depositam-se no fígado e rins (córtex), e
cerca de 20% nos músculos;
 Excreção pela urina e fezes (não absorvido);
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 Transferência pela placenta e a secreção pelo
leite são menos importantes.
Interação e antídotos
 Altas concentrações de chumbo e cádmio no
sangue aumentam quase três vezes a
propensão a desenvolver a doença arterial
periférica do que aqueles com níveis baixos
desses dois metais;
 A exposição aos dois metais pode ser
através da fumaça de cigarros, do ar perto de
áreas industriais, de fontes de combustão, de
certos alimentos e, às vezes, ao consumir
água;
 Nas intoxicações agudas pelo cádmio não é
recomendado o EDTA (agente quelante da
medicina ortomolecular), que agrava o
quadro crônico, mas o NTA (ácido
nitrilotriacético). Em homeopatia usa-se
o Cadmium em diferentes potências para
retirá-lo do organismo;
 Selênio - oligo-mineral presente nas vísceras
de animais, castanha-do-pará, peixes e
crustáceos estimula as defesas naturais do
organismo, sendo considerado antídoto para
intoxicações por Hg, Pb e Cd. O mecanismo
é desconhecido.
Tratamento
Não há evidências d benefícios clínicos com o tratamento
por quelação após o envenenamento por cádmio, e o
tratamento quelante pode resultar em efeitos adversos.
10.3.4. Mercúrio
O Mercúrio (Hg) é um metal singular, pois é liquido na
temperatura ambiente. Como possui capacidade de
amalgamar outros metais, o Hg foi usado massivamente
desde a antiga Grécia e a toxicidade por mercúrio já foi
relatada por Hipócrates. Durante séculos, o Hg foi usado
como droga terapêutica. Por exemplo, foi usado no
tratamento da Sífilis por Paracelso (1493-1541), cujo nome
verdadeiro era Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus
von Hohenheim, médico e alquimista, e que a partir desse
uso disse “Todas as substâncias são venenos, não
existe nada que não seja veneno. Somente a dose
correta diferencia o veneno do remédio”; essa frase se
tornaria mais tarde um dos conceitos centrais da
Toxicologia. E, o uso de mercúrio na Sífilis originou a
célebre advertência da época “uma noite com Vênus, um
ano com Mercúrio...”.
Ocupacional
 Preparações de amalgamas dentários
 Lâmpadas
 produção de aparelhos científicos de precisão
(termômetros, barômetros, manômetros)
 Plantas de produção de cloro-soda
A frase “louco como um chapeleiro” se originou da
exposição de chapeleiros ao vapor de mercúrio metálico
durante a produção de feltro para chapéus usando nitrato
de mercúrio.
Extra-ocupacional
 Água potável
 Peixes
O Hg entra na atmosfera por fontes natural e
antropogênica. Uma vez no ar, o Hg metálico (Hg 0) é foto-
oxidado a mercúrio inorgânico divalente (Hg2+) que, então,
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pode se depositar em ambientes aquáticos durante a
chuva. Estas formas de mercúrio estão presentes
amplamente em recursos hídricos, tais como lagos, rios e
oceanos, onde são absorvidas pelos microrganismos.
Essas bactérias aquáticas podem metilar o Hg2+ formando
metilmercúrio (MeHg+) dentro do seu organismo, o MeHg+
concentra-se em lipídeos e bioacumula na cadeia
alimentar, de forma que a concentração nos
organismos aquáticos, no topo de cadeia alimentar, é
bem elevada, sofrendo biomagnificação, como
tubarões e peixe-espada (espadarte), causando assim
perturbações significativas para a vida aquática.
Sintomas de toxicidade:
A exposição humana ao Hg orgânico ocorre primariamente
pelo consumo de peixe. Outros alimentos têm baixos
níveis de mercúrio inorgânico. O composto de Hg orgânico
de maior preocupação é o MeHg+ que se forma no
ambiente a partir de Hg2+ pelas bactérias aquáticas. Tanto
o Hg2+ quanto o MeHg+ formam ligações covalentes com
enxofre facilmente, o que determina a reação do mercúrio
com resíduos sulfidrila das proteínas, em baixas
concentrações, provocando a perturbação nas funções das
proteínas. Num envenenamento agudo de Hg, a morte
pode ocorrer entre 1 a 5 dias.
Sistema Nervoso e músculos
O SNC é o alvo primário da toxicidade do metilmercúrio
com efeitos neurocomportamentais.
 Irritabilidade
 Timidez
 Perda de confiança
 Nervosismo
 Perda de memória
 Atrofia muscular
 Fraqueza
 Parestesia e déficit cognitivo
 Perda da visão
 Perda da coordenação
 Tremores
 Depressão e insônia
 Vômitos
Tratamento:
A êmese pode ser usada até 30-60 minutos da exposição
ao Hg inorgânico, desde que o paciente esteja acordado,
alerta e não haja perigo de lesão corrosiva. A quelação é
benéfica nos indivíduos com exposição aguda ao Hg
inorgânico ou metálico. Porém, a quelação não oferece
vantagens e vários quelantes potencializam os efeitos
tóxicos do metilmercúrio (MeHg+).
Devido aos efeitos conflitantes do Hg e os ácidos graxos
ω-3, há considerável controvérsia com relação ás
restrições ao consumo de peixe por mulheres em idade
reprodutiva e crianças. A EPA - Environmental Protection
Agency –, Agência de proteção ambiental dos EUA,
recomenda limitar a ingestão de peixe a 350 g por semana
(duas refeições). No entanto, a FDA – Food and Drug
Administration –, Agência de alimentos e medicamentos
dos EUA considera revisar sua recomendação afirmando
que os benefícios do consumo de peixe superam os riscos.
Noutro lado, a recomendação para que as mulheres
consumam peixes com menor conteúdo de mercúrio (atum
light enlatado, salmão, pescada-polaca, bagre) e evitem os
grandes predadores (cação, peixe-espada, cavala e peixe-
batata ou lofolátilo (tilefish), é aceita por quase todos).
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10.3.5. Cromo
O cromo (Cr) é um metal importante na indústria usado em
inúmeras ligas, em particular, aço inoxidável, que contém
11% de cromo no mínimo. O Cr pode ser oxidado a
múltiplos estados de valência, sendo que as formas
trivalente (CrIII) e hexavalente (CrVI) são as que têm
importância biológica. Na verdade, o CrIII é um metal
essencial envolvido na regulação do metabolismo da
glicose. O CrVI é tido como responsável pelos efeitos
tóxicos da exposição ao cromo.
Exposição:
Parece ser de corrente ingestão de alimentos,
primariamente, embora também haja exposição pela água
potável e ar.
Toxicocinética:
Cerca de 50-85% de partículas de CrVI inalado são
absorvidos, enquanto que a absorção do Cr VI ingerido é
menor que 10%. As maiores concentrações ocorrem no
fígado, rins e ossos. A meia-vida do CrVI é
aproximadamente de 40 h, e a do Cr III cerca de 10 h, isso
reflete, com efeito, a retenção tecidual que sofre o Cr VI.
Toxicidade:
Trabalhadores expostos ao Cr inalado podem desenvolver
muitos dos seguintes sintomas da irritação pulmonar e do
trato respiratório superior:
 Epistaxe
 rinorréia crônica
 prurido nasal e coriza
 atrofia da mucosa nasal
 perfurações e ulcerações do septo nasal
 bronquite
 pneumoconiose
 diminuição da função pulmonar e pneumonia
Por ingestão:
 úlceras orais
 diarreia
 dor abdominal
 indigestão e êmese
os trabalhadores expostos ao CrVI inalado apresentam
índices elevados e mortes decorrentes de cânceres
pulmonar e nasal. A exposição ambiental na água potável
aumenta o risco de desenvolver câncer de estômago. De
fato, há muitos mecanismos potenciais para a
carcinogênese. Na verdade, após captação intracelular do
CrVI, ocorre sua redução para CrIII com oxidação de
moléculas celulares concomitante. O ascorbato é o redutor
primário, mas outras moléculas, incluindo glutationa,
lipídeos, proteínas e ADN também podem ser oxidadas.
Tratamento:
Não há protocolo-padrão para o tratamento do
envenenamento agudo com Cr. Uma conduta promissora
mostrada em roedores é o uso de redutores com
ascorbato, glutationa ou N-acetilcisteína para reduzir o CrVI
e CrIII após a exposição, mas antes da absorção, para
limitar a biodisponibilidade (ATSDR, 2008b). Estes
compostos e EDTA aumentam a excreção urinária de
cromo após a exposição a doses elevadas, particularmente
se administrados para prevenir a captação celular.
10.3.6. Homeostasia do ferro
Como o ferro livre é extremamente tóxico, o organismo
possui sistema para regulação do ferro que utiliza
proteínas de transporte e armazenamento cujas
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concentrações são controladas pelas necessidades de
síntese de hb e de reservas adequadas ao organismo.
Quase todo o fe utilizado no processo de hematopoiese
provém da catálise da hb nos eritrócitos senescente ou
lesados.
As necessidades de ferro são determinadas pelas perdas
fisiológicas obrigatórias e pelas necessidades impostas
pelo crescimento.
Fonte dietética:
carne  É o ferro do heme na Hb e mioglobina (Ferro
hêmico)  é absorvido de modo mais eficiente , sem
necessidade de dissociação em ferro elementar.
Obs.: O ferro não hêmico (presente em cereais e vegetais)
deve ser reduzido a ferro ferroso.
O ferro é normalmente absorvido no duodeno e na porção
proximal do jejuno, embora a parte mais distal do intestino
possa absorver ferro, se necessário.
Após a redução enzimática do Fe+3 para Fe+2, o ferro é
transportado de forma ativa para o interior dos enterócitos
(duodeno e porção proximal do jejuno) através de uma
proteína carreadora (DMT1 ou transportador de heme).
O ferro pode então ser armazenado no enterócito como
ferritina (hidróxido férrico + apoferritina) ou ativamente
transportado ao plasma pela ferroportina 1, dependendo
das necessidades do organismo.
Fatores que Influenciam na Absorção de Ferro:
 O tipo de alimento (ferroso ou férrico)
 Combinação com sais (fitatos e fosfatos)
 Presença de ácido ascórbico e acido
clorídrico no suco gástrico
 Combinação com outros minerais divalentes
 A absorção de ferro aumenta em resposta à
presença de baixas reservas de ferro ou de
aumento de suas necessidades.
Absorção do ferro:
 Absorção → duodeno e porção proximal do jejuno
 Transporte → complexo transferrina-ferro férrico
 Armazenamento → ferritina (céls. da mucosa
intestinal, fígado, baço e ossos). Os dois locais
predominantes da absorção de ferro são o
sistema reticuloendotelial e os hepatócitos.
 Eliminação → fezes, bile, urina, suor; não há um
mecanismo específico.
 No plasma, ele circula ligado à transferrina (que
se liga a duas moléculas de ferro) até as células
eritróides situados na medula óssea para formar
hemoglobina ou até os hepatócitos para seu
armazenamento como ferritina
 O complexo ferro-transferrina se liga a receptores
de transferrina que se internalizam por endocitose
mediada por receptores. Após liberação do ferro,
o complexo TfR-Tf é reciclado para a membrana
plasmática, com liberação de Tf de volta ao
plasma.
 O tecido hepático é rico nesses receptores e
armazena grande quantidade de ferro.
 Quando as hemácias velhas são digeridas, o
ferro torna-se disponível novamente.
Metabolismo do ferro:
 Após a redução enzimática do Fe+3 para Fe+2, o
ferro é transportado para o interior dos enterócitos
(porção proximal do jejuno) através de uma
proteína carreadora (DMT1 ou transportador de
heme).
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 O ferro pode então ser armazenado no enterócito
como ferritina (hidróxido férrico + apoferritina) ou
transferido ao plasma pela ferroportina 1.
 No plasma, ele circula ligado à transferrina.
 A transferrina se liga a receptores de transferrina
que são engolfados por endocitose.
 O tecido hepático é rico nesses receptores e
armazena grande quantidade de ferro.
 Quando as hemácias velhas são digeridas, o ferro
torna-se disponível novamente.
Assim a homeostasia depende dos seguintes fatores:
 O aumento da eritropoiese está associado a um
aumento do número de receptores de transferrina
nas células eritróides.
 A depleção das reservas de ferro e a anemia
ferropriva estão associadas a um aumento da
concentração sérica de transferrina.
 Quando os níveis de ferro livre estão baixos, a
síntese de apoferritina é inibida e o equilíbrio da
ligação do ferro é desviado para transferrina.
 Quando os níveis de ferro livre estão elevados,
ocorre maior produção de apoferritina, evitando
os efeitos tóxicos do ferro.
Toxicidade aguda
 É observada quase exclusivamente em crianças
que ingeriram diversos comprimidos de ferro
acidentalmente.
 Sintomas → Gastroenterite necrosante, vômito,
dor abdominal, diarreia sanguinolenta, seguido de
choque, letargia e dispneia. Pode levar a uma
acidose metabólica grave, coma e morte.
 Tratamento → Irrigação intestinal completa e
deferoxamina (potente quelante do ferro).
Toxicidade crônica
 Deposição excessiva de ferro no coração, fígado
e pâncreas;
 Maior frequência na hemocromatose hereditária e
em pacientes que recebem muitas transfusões de
hemácias por longos períodos (Talassemia
Major).
 Tratamento:
1) flebotomias intermitentes (na ausência de
anemias)
2) Uso de quelantes de ferro (deferoxamina e
deferasirox)
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11. FARMACOLOGIA DOS AGENTES
QUELANTES
11.1. Objetivo da terapêutica por quelação
A resposta mais importante à exposição ocupacional ou
ambiental é eliminar a fonte de contaminação. Com
frequência o tratamento da intoxicação por metal aguda
necessita do uso de quelantes.
Pode-se definir quelante como sendo um composto que
forma complexos estáveis com metais, tipicamente como
anéis de cinco ou seis membros. Portanto, o objetivo da
terapêutica por quelação é administrar compostos
relativamente não tóxicos que se coordenem aos íons
metálicos tóxicos mais fortemente que as macromoléculas
celulares, formando assim complexos não tóxicos que por
sua vez são rapidamente excretáveis.
Características dos agentes quelantes
Um ligando é uma molécula ou íons que têm um, ou mais
do que um átomo doador. Estes são os átomos com pares
de elétrons disponíveis para ligação que vão coordenar ao
metal. Os átomos doadores: ex. S, N, O,
Ligandos: Monodentados e Polidentados (bidentados,
tridentados, ...)
Quelato: complexo formado quando um ligando
polidentado (agente quelante) se liga.
Aplicações da terapêutica por quelação
Atualmente a maior parte das intoxicações agudas e
crônicas ocorre em pequena escala.
Intoxicações que ainda ocorrem com certa frequência:
 intoxicações agudas por ferro em crianças
(ingestão de comprimidos)
 intoxicações por compostos de Bi, Au e Pt
usados em clínica.
 intoxicações com pesticidas à base de Tl e
As.
 intoxicações devidas a várias formas de Hg.
 intoxicação crónica de Cd (exposição
ambiental ou ocupacional).
 intoxicação aguda ou crônica por Pb
ocupacional ou em crianças.
Característica química dos agentes quelantes
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Desenvolvimento de agentes quelantes para
utilização clínica
O quelante ideal deve ter as seguintes propriedades:
 Específico para um dado metal tóxico.
 DL50 > 400 mg Kg-1.
 Formar complexos de elevada estabilidade
com o íon a remover.
 Capaz de deslocar o íon metálico da sua
ligação a ligandos endógenos.
 Muito solúvel em água.
 Resistente à biotransformação.
 Capaz de atingir os locais em que o metal se
acumula.
 Capaz de formar complexos solúveis em
água.
 Capaz de formar quelatos não tóxicos com o
metal tóxico, facilmente excretáveis e
estáveis a pH fisiológico.
 Baixa afinidade pelos metais essenciais
(cálcio, zinco).
 Pouco dispendioso.
Agentes quelantes
Dimercaprol: (2,3-dimercaptopropanol-1 = BAL)
O dimercaprol foi desenvolvido durante a segunda guerra
mundial como antidoto a Lewisita [dicloro (2-clorovinil)
arsina], um gás de guerra vesicante arsenical; daí o nome
alternativo anti levisita britânica (BAL = British-anti-
lewisite). Além da sua ação sobre os arsenicais, o
dimercaprol também protege contra outros metais.
As ações farmacológicas do dimercaprol resultam da
formação de complexos quelatos entre seus grupos
sulfidrila e os metais. Além disso, a ligação enxofre-metal
pode ser lábil no líquido tubular ácido o que aumenta a
oferta de metal ao tecido renal e aumenta a toxicidade.
 Atualmente usado para tratar intoxicações por As,
Hg e ouro (Au) e por vezes em conjugação com
Na2CaEDTA para tratar encefalopatias
provocadas por Pb em crianças.
 Administração unicamente por via i.m.
(biodisponibilidade oral reduzida), a sua solução
contém óleo de amendoim, por isso não deve
ser usado em pacientes alérgicos a amendoim
ou derivados.
 Contraindicado na intoxicação por Cd, Fe, Se e
Te. Pois aumenta a absorção tecidual do íon
metálico.
 Foi usado para quelar o Cu2+ na doença de
Wilson.
 De entre os quelantes mais usados é o único que
facilmente atravessa as membranas celulares.
Ele é mais benéfico quando usado logo após a exposição
ao metal porque ele é mais eficaz em prevenir a inibição
das enzimas sulfidrilas do que em reativá-las.
É o mais tóxico dos quelantes correntemente usados
(náuseas, vômitos, febre, hipertensão, taquicardia, etc.).
No tratamento de intoxicações por As ou Hg tem sido
substituído pelo DMPS (ácido dimercapto propanil-1
sulfônico) [Dimaval®; Unithiol®] e DMSA (ácido
dimercaptosuccínico) [Chemet®; Succimer®].
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EDTA e compostos análogos: (EDTACaNa2 (ácido
etilenodiamino- tetracético cálcico dissódico) [Versenato de
Ca]).
O EDTA cálcico dissódico é o sal de ETDA preferido para
a intoxicação por metais, desde que o metal tenha maior
afinidade pelo EDTA que o cálcio. O EDTACaNa2 é eficaz
para tratar intoxicação aguda por Pb, particularmente em
associação ao dimercaprol, mas não quela eficazmente o
Hg ou o As in vivo.
Por ser ionizado em pH fisiológico, o EDTA possui pouca
lipossolubilidade. EDTACaNa2 mobiliza vários cátions
metálicos endógenos, incluindo zinco, manganês e ferro.
Assim sendo, pode ser benéfica a suplementação adicional
com zinco após tratamento com o quelante. O uso
terapêutico mais comum do EDTACaNa2 é a intoxicação
aguda por Pb.
Pala via oral, menos de 5% do EDTACaNa2 é absorvido, e
também, pode aumentar a absorção do Pb no TGI por
essa via. Tem uma meia-vida de 20-60 min por via
endovenosa. Aproximadamente 5% da concentração
plasmática do EDTACaNa2 tem acesso ao líquido
cerebroespinal.
O EDTACaNa2 é nefrotóxico, o que é o seu principal efeito
tóxico. Doses elevadas podem levar á degeneração das
células tubulares proximais. Outros possíveis efeitos
indesejados incluem espirros, congestão nasal e
lacrimação, glicosúria, anemias, dermatite com lesões
muito similares à deficiência de vitamina B6 (piridoxina). A
vitamina B6 deve ser administrada simultaneamente, pois
a penicilamina inibe as enzimas dependentes de
piridoxina.
Penicilamina; Trientina:
Penicilamina é um metabólito da penicilina. Por isso deve
ser contraindicada para os indivíduos que têm alergia á
penicilina. Por ter propriedade quelante foi usado em
pacientes com doença de Wilson (degeneração
hepatolenticular por excesso de cobre devido à excreção
diminuída) e intoxicações por metais pesados.
A penicilamina é mais tóxica e menos potente e seletiva
para quelar metais pesados do que outros quelantes. Ela
não e tratamento de primeira escolha na intoxicação aguda
por Pb, Hg ou As. No entanto, por ser disponível por via
oral e barato, frequentemente é usada em doses baixas,
após o tratamento com EDTACaNa2 e/ou dimercaprol para
assegurar a diminuição da concentração do metal pesado
depois da alta hospitalar. Ela é usada geralmente para
tratar intoxicação por Cobre, Hg, zinco e Pb.
Usado pela via oral, 1-1,5g/dia fracionado em quatro
doses. Deve ser administrada em jejum para evitar a
interferência com os metais de alimentação. Além do
seu uso como quelante, também é usada na doença de
Wilson, na cistinúria e raramente na artrite reumatóide.
A penicilamina é bem absorvida (40-70%) do TGI. Os
alimentos antiácidos e ferro reduzem sua absorção. A
N-acetilpenicilamina (metabólito) é mais eficaz que a
penicilamina na proteção contra os efeitos tóxicos de
mercúrio, presumidamente por ser mais resistente a
biotransformação.
O uso prolongado de Penicilamina provoca lesões na pele,
tais como urticária e reação papulosa ou macular, lesões
penfigóides, lúpus eritematoso, dermatomiosite e efeitos
adversos no colágeno e outras reações menos graves, por
exemplo, desidratação e descamação.
A penicilamina é teratogênica em animais de laboratório,
mas para gestantes com doença de Wilson o benefício
parece superar o risco. Alguns efeitos menos graves
podem incluir diarreia, êmese, dispepsia, anorexia e perda
temporária do gosto doce e salgado, o que é aliviado
com a suplementação de cobre na dieta.
Prof. Anicet Okinga
okinga@globo.com
Alguns pacientes podem ter intolerância aos efeitos
adversos da penicilamina; para esses pacientes a trentina
(dicloridrato de trietilenotetramina) é a alternativa aceitável.
É um fármaco cupriurético eficaz em pacientes com
doença de Wilson, porém é menos potente do que a
penicilamina. Usado também pela via oral, podendo causar
deficiência de ferro. Uso adequado concomitantemente de
ferro pode superar a deficiência causada pela trientina; no
entanto, o ferro e a trientina não podem ser administrados
com intervalo menor de 2 h entre ambos.
Deferoxamina; Deferasirox
A deferoxamina é isolada como quelato de ferro do
streptomyces pilosus e tratada quimicamente para obter o
ligante livre do metal. A deferoxamina possui elevada
afinidade pelo ferro férrico e afinidade muito baixa pelo
cálcio. O ferro da hemoglobina e dos citocromos não é
removido pela deferoxamina.
A deferoxamina (mesilato de deferoxamina) é pouco
absorvida pela via oral, por isso é necessária sua
administração parenteral. Em intoxicações por ferro
(concentrações séricas acima de 500 µg/dL), prefere-se a
via endovenosa. Pode ser administrada pela via
intramuscular em casos de intoxicação moderada. (350 a
500 mg/dL).
A deferoxamina não é recomendada na hemocromatose
primária; a flebotomia é o tratamento de escolha.
Além de intoxicações por ferro, a deferoxamina também é
usada para quelar alumínio em pacientes sob diálise.
Ela causa várias reações alérgicas (pruridos, edemas,
erupções cutâneas e anafilaxia). Em tratamento
prolongado com altas doses na talassemia major
dependente de transfusão, ela pode causar
neurotoxicidade. Foi associada às doses altas (10-25
mg/kg/h) a “síndrome pulmonar” composta por taquipnéia,
hipoxemia, febre e eosinofilia.
A deferasirox é quelante por sobrecarga de ferro,
administrado por via oral. Normalmente administrado a
pacientes que recebem transfusões sanguíneas
terapêuticas.
Lembrando que o tratamento com quelante pode aumentar
os efeitos neurotóxicos dos metais pesados e só é
recomendada para intoxicações agudas. Pois, após
exposição crônica, a quelação não mostra benefícios
clínicos além dos obtidos apenas com a cessação da
exposição e alguns casos, prejudicam mais do que
ajudam.
Principais quelantes em uso clínico terapêutico e suas
respectivas indicações
Metais quelados e
Agente quelante
outros usos
(nome científico) e [nome comercial]
terapêuticos
1. Dimercaprol (BAL) ou (2,3-
As, Hg, Pb, Au
dimercaptopropanol)
2. DMPS (ácido dimercapto
propanil-1- sulfônico) [Dimaval®; As, Hg, Pb
Unithiol®]
3. DMSA (ácido
dimercaptosuccínico) [Chemet®; Pb, As, Hg, Al
Succimer®]
4. (D-penicilamina) [Cuprimine®; Cu, Pb, As, Hg, Au
Depen®] Doença de Wilson,
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okinga@globo.com
e Formas Farmacêuticas

cirrose biliar
5. EDTACaNa2 (ácido
etilenodiamino- tetracético cálcico Pb
dissódico) [Versenato de Ca]
6. Desferoxamina (mesilato de
Fe
desferoxamina) [Desferal®; DFO]
7. (N-acetilcisteina) [Acetilcisteina; Hg, Co,
N-acetil; Mucomyst®] Acetoaminofen
8. (N-acetil-D,L-penicilamina) Hg
9. Azul da Prússia (Fe4[Fe(CN)6]3)
[Ferrocianeto férrico; Ferrocianeto 137Cs, Ta
de K]
10. (Dihidrocloreto de trientina) Cu,
[Trientina®; Trien®] Doença de Wilson
11. DTPACaNa3 (ácido
dietilenoamino- pentacético cálcico 239Pu
trissódico)
FONTE: Modificado de ANGLE, 1995.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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 Toxicologia Forense – Teoria e Pratica; Marcos Passagli;
 TOZER, Thomas N.; ROWLAND, Malcolm. Introdução à farmacocinética e à farmacodinâmica: as bases
quantitativas da terapia farmacológica. Porto Alegre: Artmed, 2009.

“Todas as substâncias são venenos, não existe nada

que não seja veneno. Somente a dose correta
diferencia o veneno do remédio.” Paracelso.