24/02/2019

1. Introdução
UNIVERSIDADE REGIONAL INTEGRADA DO ALTO URUGUAI E DAS MISSÕES
CAMPUS DE SANTO ANGELO
CURSO DE FARMÁCIA
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
Fármaco sintetizado
Ação farmacológica
Produto Natural

Propriedades
Pré Formulação PRÉ-FORMULAÇÃO
Físico-químicas

FORMA FARMACÊUTICA
Parte 1 Forma posológica ótima

Biodisponibilidade
Prof. Ms. Romeu Nedel Hilgert Eficácia Terapêutica Uniformidade
2019/I Estabilidade

1 2

1. Introdução 1. Introdução

O que é Pré-formulação?

O que é Pré-formulação?
Descoberta de novo fármaco Adjuvantes Funcionais
Molécula com patente expirada Excipientes
É desenvolver um conjunto de informações acerca do fármaco
(princípio ativo) e das substâncias envolvidas na formulação que
servirá de base para a preparação e consolidação da formulação
final (medicamento). Pré-formulação

Tem como objetivo principal identificar as características FQ do

fármaco e de outras substâncias envolvidas (excipientes) que Qualidade
irão influenciar no delineamento da formulação, no método de Formulação
preparação/fabricação e nas propriedades farmacocinéticas ou
biofarmacêuticas do medicamento.
Eficácia Segurança
Medicamento

3 4

1. Introdução
ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO
Etapa de desenvolvimento de um produto farmacêutico na qual o
farmacêutico caracteriza as propriedades físico-químicas do fármaco em PRIMEIRA ETAPA: método analítico simples
estudo e que considera importante na preparação de uma forma posológica
estável, inócua e eficaz.
Espectroscopia UV-Vis
Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE)
•Conhecer as características do fármaco Objetivos: Titulação
•Recorrer a áreas especializadas das ciências
• Ensaiar o fármaco nas formulações piloto
Pré-formulação •Multidisciplinar: farmacologia, toxicologia,
medicina, quimica analítica
• Indicar estabilidade
•Destaca-se na área de P&D (Magistral e Indústrial)

•Produto instável (Luz, Oxigênio, Calor)

DESAFIOS •Baixa atividade terapêutica
•Tempo e custo no desenvolvimento de produto

5 6

1
 24/02/2019

Caracterização dos fármacos

SEGUNDA ETAPA:
Teste (ensaio)
Solubilidade aquosa
Determinar Propriedades FQ de Interesse. Coeficiente de partição
Difração de raios-X (XRPD)
Microscopia ótica/eletrônica (MEV)
Objetivos: Calorimetria (DSC)
Ponto de fusão
Espectroscopia UV-Vis, IR (FTIR)
Investigar como o fármaco é influenciado pela Densidade real, bruta, compactação
temperatura e pressão, como interage com solventes e Fluxo, ângulo de repouso
Propriedades compressionais
outras substâncias sólidas
Estabilidade Dissolução
Estabilidade, higroscopicidade
Característica/função
Solubilidade intrínseca, cte dissociação (pKa)
Lipofilicidade, absorção
Polimorfismo, amorfismo, estrutura cristalina
Hábito cristalino, morfologia
Interações fármaco-excipientes
Identificação, hidratos, solvatos
Identificação
Formulação formas sólidas
Escoamento particular
Formulação formas sólidas
Biofarmácia
Térmica, oxidação, hidrólise.

7 8

• Confirmação das características farmacêuticas

• Identificação e determinação da pureza do fármaco
• Uniformidade lote a lote

Identificação Ressonância magnética nuclear (RMN)

Espectroscopia no infravermelho (FTIR)
Espectroscopia no Ultravioleta (UV-Vis)
Cromatografia em Camada Delgada (CCD)
Pureza Umidade
Propriedades Fisico-químicas
Metais Pesados
Calorimetria exploratória diferencial (DSC)
Ensaio (teor) Titulação
Constante de Dissociação Comportamento
Espectroscopia no ultravioleta (UV-Vis) Coeficiente de Partição Biológico do Fármaco!
Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) Polimorfismo (Biofarmácia)
Características Aparência Solubilidade
Organolépticas Cor
Odor
Velocidade de Dissolução
Propriedades físico- pH da solução saturada
Permeabilidade
químicas Ponto (faixa) de fusão
9 10

Propriedades Fisico-químicas

Por que estudar Físico-Química??? CONSTANTE DE DISSOCIAÇÃO (pKa):

Fármacos: 75% - bases fracas
Forma farmacêutica 20% - ácidos fracos
5% - não-iônicos, álcoois ou anfóteros
kd
Kd < ka
Velocidade de Dissolução é
limitante. A dissolução pode pode ser ~ 95% - Forma ionizada e não-ionizada
pH
Dissolução
alterada por modificação na formulação ou
na partícula sólida. Equação de Henderson-Hasselbach para ácidos e bases fracas:
ka
Kd > ka
Velocidade de Permeação é não-ionizada (base)
Absorção
limitante. A absorção pode ser alterada Bases fracas pH = pka + log10
por modificações moleculares apenas. ionizada

Local de Ação ionizada

Corrente Sanguínea Ácidos fracos pH = pka + log10
não-ionizada (acido)

11 12

2
 24/02/2019

CONSTANTE DE DISSOCIAÇÃO (pKa): CONSTANTE DE DISSOCIAÇÃO (pKa):

Informa o grau de ionização de uma substância em
determinado pH
Importante:
Diferentes sais do mesmo fármaco alteram apenas as propriedades
Membranas (mucosas absorventes): mais permeáveis às formas não-ionizadas F-Q e raramente as farmacológicas.

Alterações na velocidade de dissolução e solubilidade afetam a

Fortemente carregadas Solubilidade em velocidade e extensão da absorção (biodisponibilidade) e alterações
meio lipofílico na higroscopicidade e estabilidade influenciam a formulação.

Repulsão Portanto... o candidato a fármaco deve ser examinado para

Ligação Maior grau de ionização: encontrar o sal adequado, pois cada sal potencial é tratado como
Ácidos fracos: pH alcalino uma Entidade Química diferente.
Bases fracas: pH ácido

13 14

COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (log P): COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (log P):

• Distribuição de uma substância numa mistura de dois líquidos imiscíveis;
• Relação entre a concentração no óleo e na água, quando o sistema estiver em
equilíbrio. Efeito da formação de sais no log P de alguns fármacos fracamente básicos

log P = [fase oleosa]

Base livre ou sal de ác. Clorídrico log P P
[fase aquosa]
Clorpromazina 5,35 223872,11

Cloridrato de clorpromazina 1,51 32,36

Medida do caráter lipofílico de uma molécula
Promazina 4,49 30902,95
Predizer o comportamento in vivo
Cloridrato de promazina 0,91 8,13

Atividade farmacológica
membrana lipoproteica

Solventes: octanol e clorofórmio.

Outros: miristato de isopropila, éter, óleos vegetais.
15 16

Biofarmácia Biofarmácia
Classificação Biofarmacêutica (SCBF ou BFCS) Classificação Biofarmacêutica
4 classes de fármacos de acordo com a solubilidade na faixa de pH
gastrintestinal e a permeabilidade pela mucosa gastrintestinal. Alta solubilidade
a maior dose do fármaco é solúvel em 200 mL
de meio aquoso em pH de 1,2 a 7,2. (jejum com 1 copo de água).
Foi proposto para identificar medicamentos sólidos orais de liberação imediata
para os quais os testes de bioequivalência in vivo poderiam não ser necessários.

É util para prever problemas de biodisponibilidade que podem surgir durante os Baixa solubilidade
são necessários mais de 200 mL para
estágios do processo de desenvolvimento do medicamento. solubilizar a dose do medicamento em pH de 1,2 a 7,2.
• Classe I – alta solubilidade/alta permeabilidade

• Classe II – baixa solubilidade/alta permeabilidade
• Classe III – alta solubilidade/baixa permeabilidade
• Classe IV – baixa solubilidade/baixa permeabilidade
Permeabilidade
altamente permeável quando quando estima-
se que a extensão da absorção em seres humanos seja maior que
90% da dose. Avaliada por métodos FQ, biológicos in vitro ou
farmacocinéticos.
17 18

3

Biofarmácia
Classificação Biofarmacêutica
Classe I
dissolvem-se rapidamente de FFLI e são rapidamente
transportados à circulação sanguinea. Ao menos que formem
complexos insolúveis ou sejam instáveis nos fluidos gástricos,
espera-se que apresentem boa biodisponibilidade.
Ex.: beta-bloquadores Metoprolol e Propranolol.
Classe II
a velocidade de dissolução é a etapa limitante para a
biodisponibilidade. Possibilidade de correlacionar
(estatisticamente) a dissolução in vitro com a absorção in vivo
(Correlação IVIV). Emprego de estratégias de formulação para
melhorar a velocidade de dissolução.
Ex.: AINE Cetoprofeno e o anti-epilético Carbamazepina.
19
Por que estas propriedades são importantes?
21
24/02/2019
Biofarmácia
Classificação Biofarmacêutica
Classe III
dissolvem-se rapidamente mas são pouco permeáveis.
É imprescindível que as FF liberem estes fármacos imediatamente
a fim de maximizar o tempo de contato com o epitélio
gastrintestinal.
Ex.: beta-bloqueador Atenolol e antagonista H2 Ranitidina.
Classe IV
são propensos a apresentar uma escassa
biodisponibilidade oral ou ainda a administração oral não é viável.
Formação de profármacos ou obtenção de via de administração
alternativa.
Ex.: diurético Hidroclorotiazida e Furosemida.
20