Curso Química Farmacêutica

Química Farmacêutica: Aspectos estruturais que influenciam na
absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos
MSc. Lívia de Melo Feitosa
E-mail: livia.feitosa@far.fiocruz.br
Química Farmacêutica
DEFINIÇÃO
“Segundo definição da IUPAC, é uma disciplina baseada na química, envolvendo aspectos das ciências
biológica, médica e farmacêutica, cuja missão é o planejamento, descoberta, invenção, identificação e
preparação de compostos biologicamente ativos (protótipos), o estudo do metabolismo, interpretação do
mecanismo de ação a nível molecular e a construção das relações entre a estrutura química e a atividade
farmacológica (SAR).”
MISSÃO
Possui missão complexa que envolve uma multiplicidade de fatores responsáveis pela resposta
terapêutica de uma substância exógena (p.ex., fármaco) que precisa apresentar elevada eficácia, reflexo
das propriedades farmacodinâmicas – aquelas que regem as interações responsáveis pelo
reconhecimento molecular do fármaco pelo biorreceptor e resultam na resposta terapêutica desejada – e
as farmacocinéticas – aquelas que governam os fatores de absorção, distribuição, metabolismo e
eliminação do fármaco, resultando no perfil de biodisponibilidade -, além de possuir reduzida toxicidade.
LIVROS
LIVROS
LIVROS
RELEMBRANDO CONCEITOS
• Fármaco: Princípio ativo, sendo uma substância pura, quimicamente definida, natural ou sintetizada
em laboratório, dotada de ação biológica.
• Droga: Matéria-prima de origem vegetal ou mineral, que contém um ou vários princípios ativos, e
que não sofreu manipulação.
• Medicamento: Se apresenta como uma forma farmacêutica, constituída por um ou vários

princípios ativos e excipientes.
DESCOBERTA DOS FÁRMACOS
FASES PERCORRIDAS PELO FÁRMACO APÓS SUA ADMINISTRAÇÃO
Fase Fase Fase Efeito

Medicamento
Farmacêutica Farmacocinética Farmacodinâmica Terapêutico
Desintegração Absorção Interação

Desagregação Distribuição Fármaco-Receptor
Dissolução Metabolismo
Excreção
JANELA TERAPÊUTICA
Efeito farmacológico
JANELA TERAPÊUTICA
Toxicidade
Inatividade
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MEIA-VIDA
- O t1/2 é o tempo necessário para que a concentração de um fármaco se reduza à metade.
- O perfil de eliminação de um fármaco em humanos também pode ser avaliado pelo tempo de meia-vida (t1/2)
Via intravenosa Via oral

DOSAGEM DE FÁRMACOS
FARMACOCINÉTICA
•É o estudo do movimento do fármaco no organismo.

•O que o organismo faz com o fármaco?
Farmacocinética
• Fatores que definem se o fármaco chegará ao seu alvo.
• Fármacos ativos in vitro podem ser inativos in vivo.
• O fármaco mais potente em termos de ligação ao sítio ativo ou ligante pode ser inútil clinicamente.
• Planejamento racional deve considerar simultaneamente interações ligantes(farmacodinâmica) e

parâmetros farmacocinéticos.
Farmacocinética
PARÂMETROS A SEREM CONSIDERADOS (ADME)
• Absorção do fármaco
• Distribuição do fármaco
• Metabolismo do fármaco
• Excreção do fármaco
É comum encontrarmos o parâmetro TOXICIDADE juntamente com os demais parâmetros

farmacocinéticos. ADMET
Farmacocinética
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
• Solubilidade
• Ionização
• Lipofilicidade
Propriedades Físico-químicas
IONIZAÇÃO
IONIZAÇÃO
Eletrólitos: ácidos e bases
• Teoria de Bronsted-Lowry
– Ácido à doa prótons – Base à recebe prótons
HA → H+ + A- B + H+ → BH+
Fármacos: ácidos e
– Ácidos e bases fortes – dissociação completa bases fracos
– Ácidos e bases fracos – dissociação parcial

IONIZAÇÃO
Eletrólitos fortes (exemplo)
Sais de amônios quaternários
Cloreto de cetilpiridínio
Antisséptico bucal - microorganismos
IONIZAÇÃO
IONIZAÇÃO
IONIZAÇÃO
LIPOFILICIDADE
Coeficiente de partição: O log do coeficiente de partição pode ser determinado através da partição
de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase orgânica (octanol) e uma fase
aquosa em um pH, onde as moléculas encontram-se na forma neutra.
Quanto maior o Log P,

maior a lipofilicidade.
LIPOFILICIDADE
LIPOFILICIDADE
LIPOFILICIDADE
Para alcançar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor de log P moderado (usualmente
entre 0 e 3).
Nesta faixa, é provável que exista um bom balanço entre permeabilidade e solubilidade.
LIPOFILICIDADE
ABSORÇÃO
Absorção de Fármacos
DEFINIÇÃO
• É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a circulação sanguínea.
• A velocidade e a eficiência da absorção vai depender, entre outros fatores, da via de administração.
BIODISPONIBILIDADE
Biodisponibilidade significa a quantidade de fármaco e a velocidade com a qual esse atinge a corrente
circulatória.
Dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando possuem a mesma biodisponibilidade, ou

seja, não apresentam diferenças significativas na quantidade absorvida do fármaco ou na velocidade de
absorção, quando administrado em dose equivalente, sob as mesmas condições experimentais.
A via de administração do fármaco, a sua forma química e certos fatores específicos do paciente como
transportadores e enzimas gastrintestinais e hepáticos combinam-se para determinar a
biodisponibilidadede um fármaco.
BIODISPONIBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE
- Os fármacos de administração intravenosa são

administrados diretamente na circulação sistêmica; para
esses fármacos, a quantidade administrada equivale à
quantidade que alcança a circulação sistêmica. Sua
biodisponibilidade é, por definição, igual a 1,0.
- A absorção gastrintestinal incompleta e o metabolismo

hepático de “primeira passagem” tipicamente fazem com
que a biodisponibilidade de um fármaco de administração
oral seja menor que 1,0.
Os órgãos e os tecidos variam acentuadamente na sua capacidade de captar diferentes fármacos, bem
como na proporção de fluxo sangüíneo sistêmico que recebem. As forças que governam a distribuição de
um fármaco entre os diversos tecidos e compartimentos afetam enormemente a concentração do fármaco
no plasma.
• Fármacos a serem prescritos por via oral necessitam atravessar a parede do sistema digestivo
para atigir a corrente sanguínea.
• Equilíbrio entre hidrofilicidade/hidrofobicidade é necessário.
• Fármacos polares podem ser administrados por injeção. A vantagem desta forma de administração é
que a biodisponibilidadedo fármaco é muito maior.
• Fármacos orais geralmente seguem a regra de Lipinski (regra dos cinco).

REGRA DOS 5 DE LIPINSKI
Baseia-se em critérios físico-químicos que os compostos químicos devem apresentar para poderem ser
absorvidas pelo organismo humano por via oral.
TRANSPORTE PASSIVO
• Ocorre sem consumo de energia.

• Maioria dos fármacos entram nas células por este mecanismo.
TRANSPORTE ATIVO
Transporte ativo: fármacos entram na célula e há consumo de energia.
Glicoproteína-P promove o efluxo de fármacos sendo um dos mecanismos responsáveis pela

resistência à múltiplas drogas (MDR).
Processo ocorre com consumo de ATP.
• Absorção oral
• Difusão lipídica
• Efeito do pH
ABSORÇÃO ORAL
ABSORÇÃO ORAL
DRUG LIKENESS (DROGABILIDADE) – Fármacos Orais

EXCEÇÕES
Pinocitose – Processo que permite a passagem de grandes moléculas polares (fármacos) para dentro
da célula sem de fato atravessar a membrana celular
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO
Distribuição de Fármacos
• Após atravessar a parede do sistema digestivo, fármaco entra no sistema sanguíneo (artérias, veias
e capilares).
• Fármacos podem passar através de poros entre células sanguíneas.
• Fármacos absorvidos por via oral são primeiramente levadas ao fígado.
• Enzimas do fígado podem modificar fármacos – metabolismo do fármaco.
• Um certo percentual do fármaco é desativado pelo metabolismo do fígado antes da distruibuição

ocorrer – efeito de primeira passagem.
• A distribuição do fármaco pelo corpo não é igual, pois o suporte sanguíneo é variável dependendo do
local.
• A distribuição é rápida em tecidos e órgãos.
• Fármaco necessita entrar na célula se o alvo está dentro da célula – lipofilicidade vs hidrofilicidade.
• Distribuição é rápida se o alvo estiver na membrana.
• Fármacos lipofílicos podem ser armazenados em tecidos gordurosos e removidos da corrente

sanguínea. Problema em obesos!
• Barrera hematohencefálica: protege que fármacos

polares entrem no cérebro. Aumento de polaridade
da molécula ajuda a reduzir efeitos colaterais no
SNC.
• Placenta: impede que haja contato

entre o sangue materno e fetal.
Porém, nutrientes e produtos
químicos podem atravessá-la.
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO (LogD)
O log do coeficiente de distribuição (logD) pode ser determinado através da partição de um composto
entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase orgânica (octanol) em um pH específico.
► Log D7,4 < 1: Boa solubilidade, mas baixa absorção, devido a baixa permeabilidade. Os compostos tendem a
apresentar alta eliminação renal.
► 1 < Log D7,4 < 3: É a faixa considerada ideal. Os compostos geralmente têm boa absorção intestinal, devido a um
bom balanço entre solubilidade e permeabilidade. O metabolismo também é favorecido, devido a baixa ligação
às enzimas metabólicas.
► 3 < Log D7,4 < 5: Os compostos apresentam boa permeabilidade, mas a absorção não é significativa, devido a
baixa solubilidade. Os metabolismo é mais expressivo nesta faixa, devido a maior ligação às enzimas
metabólicas.
► Log D7,4 > 5: Nesta faixa, os compostos apresentam baixa absorção e biodisponibilidade, devido a baixa
solubilidade. O metabolismo é alto em função da alta afinidade por enzimas metabólicas.
Os órgãos e os tecidos variam acentuadamente na sua capacidade de captar diferentes fármacos, bem
como na proporção de fluxo sangüíneo sistêmico que recebem. As forças que governam a distribuição
de um fármaco entre os diversos tecidos e compartimentos afetam enormemente a concentração do
fármaco no plasma.
O fluxo sangüíneo também varia acentuadamente entre diferentes sistemas de órgãos, e os que
recebem o maior fluxo são o fígado, os rins e o cérebro (SNC). Esses fatores cinéticos determinam a
quantidade de fármaco que precisa ser administrada para atingir a concentração desejada do fármaco
dentro do compartimento vascular.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO DE UM FÁRMACO (Vd)
Representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco

absorvido no corpo, numa concentração uniforme equivalente à do plasma no estado
de equilíbrio dinâmico.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO DE UM FÁRMACO (Vd)
A proporção de fármaco captada pelo corpo é maior quando o fármaco distribui-se amplamente pelos
tecidos corporais. O Vd é relativamente baixo para fármacos que são principalmente retidos no
compartimento vascular e relativamente alto para aqueles que sofrem ampla distribuição no músculo,
tecido adiposo e outros compartimentos não-vasculares
Numerosos fármacos apresentam volumes de distribuição muito grandes, como: amiodarona (4.620
litros/70 kg), amitriptilina (1.050 L), amlodipina (1.120 L), azitromicina (2.170 L), cloroquina (9.240 L),
clorpromazina (1.470 L), digoxina (645 L), fluoxetina (2.450 L), gefitinibe (1.400 L), haloperidol (1.260 L),
itraconazol (980 L), ivermectina (700 L), olanzapina (1.150 L) e triantereno (940 L).
• Após a administração de uma injeção intravenosa direta, o fármaco é liberado em vários tecidos
através da circulação sistêmica. No início, a concentração do fármaco é maior no compartimento
vascular (sangue); entretanto, subseqüentemente, a concentração sangüínea cai rapidamente à
medida que o fármaco se distribui para os diferentes compartimentos teciduais.
• Uma vez concluída a administração de um fármaco,

observa-se o padrão inverso: fármaco deixa o
compartimento altamente vascular e, a seguir, os
compartimentos muscular e do tecido adiposo,
respectivamente.
ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DIRETA

Concentração do fármaco é maior no compartimento sanguíneo e cai à
medida que o fármaco se distribui acumulando-se, geralmente, nos
tecidos altamente vascularizados.
Os compartimentos teciduais também variam na sua capacidade de
captar os fármacos. Como a massa do compartimento muscular é maior
que a do compartimento altamente vascularizado (CAV), o
compartimento muscular tem maior capacidade de ligação.
O compartimento mais precariamente perfundido é o tecido adiposo (maior capacidade de acumular
fármacos). O nível máximo do fármaco no compartimento do tecido adiposo não é tão alto quanto aquele
observado no compartimento muscular, pois parte do fármaco é eliminado (metabolismo e excreção) antes
de se acumular no no compartimento adiposo.
ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DOSE ÚNICA
Concentração do fármaco aumenta rapidamente à medida que é adicionado ao primeiro

compartimento. Na ausência de eliminação, a elevação inicial na concentração do fármaco é seguida de
rápido declínio para um novo platô, quando o fármaco equilibra-se (distribui-se) entre os dois
compartimentos
Se a distribuição do fármaco for limitada ao volume sanguíneo, a concentração plasmática irá declinar
mais lentamente à medida que o fármaco for eliminado do corpo. Em ambos os casos, à medida que a
concentração do fármaco no plasma diminui, as forças que impulsionam a distribuição (slide anterior) e
a eliminação (figura abaixo) do fármaco diminuem, e a quantidade absoluta de fármaco distribuída ou
eliminada por unidade de tempo diminui.

Observe que a curva abaixo é a soma dos dois processos mostrados nos dois slides anteriores. Nos
esquemas apresentados à esquerda da figura, o volume no compartimento “Sangue” representa a
concentração plasmática do fármaco, enquanto o volume no compartimento “Volume extravascular”
representa a concentração tecidual, o conta-gotas acima do compartimento “Sangue” representa a
absorção do fármaco na circulação sistêmica, e as gotas abaixo do compartimento “Sangue”
representam a eliminação do fármaco por metabolismo e excreção.
BARREIRAS TECIDUAIS ESPECÍFICAS
• Barreira Hematoencefálica: 98% dos medicamentos

em potencial não ultrapassam essa barreira.
• Placenta.
• Glândula mamária.
• Testículos.
LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS


Fármacos são administrados em associação para facilitar que fármacos que possuem grande afinidade
pela proteínas plasmáticas, como a albumina, possam ficar livres no sangue. Está prática pode levar a
efeitos terapeutivos e tóxicos aumentados.
METABOLISMO
Metabolismo de Fármacos
Xenobiótico = Toda e qualquer

Definição substância estranha a um
- Modificação na estrutura química de xenobióticos. organismo ou sistema biológico.
Reações Químicas
- Oxidação, redução, hidrólise e conjugação.
Locais onde ocorre
- Pode ocorrer em muitos tecidos.

Ex: TGI, cérebro, pulmão, sangue e majoritariamente no fígado.
Objetivo geral da biotransformação
• Favorecer o processo de eliminação de

xenobióticos.
- Aumentando a polaridade das substâncias.

- Tornar uma substância mais hidrofílica.
Efeitos possíveis
79
Pró-fármacos
• Ciclofosfamida só se torna ativa depois de metabolizado no fígado; por isso, ele pode ser administrado por via
oral sem causar danos graves ao epitélio gastrointestinal.
• Levodopa é absorvida do trato gastrointestinal e atravessa a barreira hematoencefálica através de um mecanismo

de transporte de aminoácidos antes de ser convertida em dopamina ativa nas
terminações nervosas dos gânglios da base.
• Z i dovudina somente é fosforilada em seu metabólito trifosfato ativo, em células que contêm a apropriada
transcriptasereversa, conferindo, assim, toxicidade seletiva para as células infectadas com o HIV.
• Diacetilmorfina (“heroína”) é um pró-fármaco que atravessa a barreira hematoencefálica ainda mais rápido que
os seus metabólitos ativos, morfina e 6-monoacelilmofina, sendo responsável pelo aumento da excitação e,
consequentemente, do potencial abuso.
80
Fases da metabolização dos fármacos
- Reações de fase I: reações de oxidação, redução e hidrólise.
- Reações de fase II: reações de conjugação
Estruturas de vitaminas hidrossolúveis
- Vitaminas do complexo B: B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9 e vitamina B12. Substâncias eliminadas
sem sofrer
- Vitamina C metabolismo
Vitamina B12
• Compostos absorvidos oralmente passam através do fígado antes de serem distribuidos no resto do
corpo.
• Um percentual do fármaco absorvido oralmente é metabolizado no fígado antes de ser distribuido pelo
corpo – Efeito de primeira passagem.
• Compostos absorvidos por outras vias evitam o efeito de primeira passagem e podem circular pelo
corpo antes de chegarem ao fígado.
Efeito da lipofilicidade na absorção e no tempo de meia-vida
LIPOFILICIDADE METABOLISMO
• Enzimas metabolizadoras geralmente apresentam um sítio de ligação lipofílico e, portanto, aceitam

moléculas lipofílicas;
• Remoção ou redução de grupos lipofílicos, ou ainda a introdução de grupos mais polares;
• Tais intervenções nem sempre são bem-sucedidas, uma vez que grupos lipofílicos podem estar
envolvidos na ligação com o alvo terapêutico.
Reações de fase I (oxidações, reduções e hidrólise) e fase II (conjugações)
• Reações de fase II ocorrem quase exclusivamente no fígado. Nestas reações, grupos polares são ligados
a molécula/metabólito que já sofreu modificações de fase I. Assim, as moléculas se tormam muito
polares facilitando suas excressões pelos rins ou bile.
• Reações de fase I e II podem ser específicas necessitando de estudos metabólicos in vivo.
• Metabólitos formados em animais não necessariamente são os mesmos a seremformados em humanos.
• Importante conhecer os tipos de reações metabólicas experadas para a escolha do modelo animal
adequado a ser utilizado para ensaios de metabolismo de fármacos.
Reações de fase I
Reações oxidativas não-microssomais
Reações de fase I
Reações oxidativas microssomais
- Enzimas oxidases de função mista (MFO) ou mono-oxigenases.

- Necessitam de um agente redutor NADPH (fosfato dinucleotídeo de nicotinamida e
adenina) e de oxigênio molecular (O2).
- Principais enzimas:
- Citocromo P450 ou CYP
Hemeproteínas apresentam o sistema heme e ferro.

Catalisam a reação que cliva oxigênio molecular de modo a
um dos átomo de oxigênio ser capturado pelo fármaco e o
outro átomo pela água. Como resultado, são classificadas
como mono-oxigenases.
Responsável pelo
metabolismo da maioria
dos fármacos.
Reação de redução Reações de fase I
Reações de hidrólise Reações de fase I
Reações de fase I
Reações de hidroxilação aromáticas
Eletrófilo = afinidade por nucleófilos.
Gosta de elétrons (negativo). Ex:
espécies positivas.
Nucleófilo = afinidade por eletrófilos.

Gosta de prótons (positivo). Ex:
espécies negativas ou neutras com
pares de e- livres
Espécie eletrofílica = pode reagir com DNA.

Reações de fase I
Reações de fase I
Reações de fase I
Reações de fase I
Reações de fase I
Indução enzimática
- Aumenta a expressão de CYP através do aumento de sua síntese.

- Aumenta o metabolismo.
- Diminui o tempo de meia-vida dos fármacos.
Indutores: Fenobarbital, Fenitoína, Carbamazepina, Primidona, Rifampicina,

Fumo, Álcool crônico*, alimentos (carne vermelha queimada em carvão) e
erva-de-são-João.
- Efeito da indução enzimática de CYP3A.
- Nifedipina sozinha (diamantes)

- Nifedipina com Nafcilina (quadrados).
- Efeito da indução enzimática de CYP3A4.
- Indinavir sozinho (linha sólida)

- Indinavir com concomitante erva-de-são-João (linha tracejada).
- Inibem a atividade enzimática da CYP impedindo o metabolismo de substratos

endógenos ou de outros fármacos coadministrados através de inibição competitiva.
Inibidores: Cimetidina, Azóis,

Omeprazol, Fluoxetina, Amiodarona,
Floxacinas, Diclofenaco, Eritromicina,
Valproato, Grape-Fruit e Ginkgo Biloba.
Inibição da CYP51 de Trypanossoma cruzi pelo fluconazol

Alguns Inibidores de CYP
Inibição enzimática
- Efeito do suco de grapefruit na concentração plasmática de felodipino
Inibição enzimática
- Efeito do suco de grapefruit na concentração plasmática de felodipino
Reações de Fase II
- Fármacos ou metabólitos com grupos polares.
- Reações de conjugação com substâncias endógenas.
- Conjugados (altamente hidrofílicos) na maioria das vezes são inativos.
- Enzimas (microssômicas e citossólicas) de transferência específicas (transferases).
Uma variedade de grupos funcionais como: sulfonamidas, amidas, aminas e thiois podem reagir para
formar N- ou S-glicuronídeos.
• De maneira geral, a maior polaridade de metabólitos de fase I não é suficiente

para assegurar sua eliminação pela principal via de excreção dos fármacos, a
renal.
• Esses metabólitos podem sofrer reações enzimáticas por meio do metabolismo

de fase II.
Acetilação da isoniazida
Efeito da lipofilicidade na absorção e no tempo de meia-vida
Coeficiente de partição P
Fármaco Absorção gastrointestinal (%) Tempo de meia-vida (h)
[CHCl3/MeOH:H2O (16:84)]
Digitoxina 96,5 100 144
Digoxina 81,5 70-85 38

Contribuições relativas de várias vias de fase II
UGT – UDP-glicuroniltransferase
GST – glutationa-S-transferase
SULT – sulfotransferase
NAT – N-acetiltransferase
Polimorfismo genético
• A UDP-glicuronil transferase (UDPGT) é responsável pela conjugação da bilirrubina no fígado, facilitando

a sua excreção.
• A deficiência congênita dessa enzima no nascimento faz com que o bebê corra risco de desenvolver
icterícia neonatal.
SÍNDROME DO BEBÊ CINZENTO
• Reação adversa devido ao uso de cloranfenicol pela gestante.
• Baixa capacidade de conjugação hepática (glicuronidação).
CIANOSE
EXCREÇÃO
Excreção de Fármacos
ROTAS DE EXCREÇÃO
• Pulmões – geralmente anestésicos (gases)
• Pele (suor)
• Leite materno – nicotina (amamentação – CUIDADO!)
• Bile – ex.: morfina
• Rins – principal rota de excreção

EXCREÇÃO x ELIMINAÇÃO
Excreção
É quando há eliminação do fármaco sem que ele tenha sofrido biotransformação.
Eliminação
É a eliminação do fármaco após sofrer biotransformação.

Biotransformação + excreção = eliminação
O equilíbrio relativo das taxas de filtração, secreção e reabsorção determina a cinética de eliminação
dos fármacos pelos rins. O aumento do fluxo sangüíneo, taxa de filtração glomerular e diminuição da
ligação às proteínas plasmáticas causam uma excreção mais rápida do fármaco (aumento da filtração no
glomérulo). Embora a reabsorção possa diminuir a taxa de eliminação de um fármaco, muitos fármacos
sofrem seqüestro no túbulodistal (devido aopH ~ 6,5) sendo excretados eficientemente na urina.
Para os fármacos que dependem do rim para eliminação, o comprometimento da função renal pode
resultar em concentrações plasmáticas mais altas do fármaco, de modo que é preciso modificar suas
doses e freqüências de administração.
ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS LIPOFÍLICOS E HIDROFÍLICOS

Moléculas com MM > 300 redirecionados pelo canal da bile para o intestino. Assim, essas moléculas
ganham uma segunda chance de serem absorvidas e levadas para o sistema sanguíneo.
Circulação entero-hepática
1 - Administração
2 - Absorção
3 - Conjugação com ácido glicurônico
4 - Canal biliar
5 - Retorno ao intestino
6 - Alta concentração β-glicuronidase
7 - Conjugação com ácido glicurônico
8 - Eliminação renal
Consequência:
- Aumenta o tempo de meia-vida
Processos básicos:
- Filtração glomerular
- Secreção tubular ativa
- Reabsorção
Filtração glomerular
- Processo passivo
- Apenas fármacos livres
- Filtra substâncias com PM < 20 kDa
- Representa 20% da eliminação
Processo de Secreção tubular ativa:
- Processo ativo (saturável).
- Utiliza transportadores.
- Substâncias que não sofreram filtração.
Processo de reabsorção:
- Processo passivo.
- Apenas fármacos lipofílicos.
- Influência da variação de pH.
Fatores que afetam a eliminação renal de fármacos
- Idade.
- pH da urina.
- ácida ou basica
- Ligação com proteínas plasmáticas.
- Fármaco livre ou ligado
- Interações medicamentosas.
- Fármacos que aumentam a reabsorção
- Doenças
Influência do pH urinário na excreção de fármacos
- Grau de ionização de fármacos com características ácidas e básicas

- Relacionado com o processo de reabsorção tubular.
Influência do pH urinário na
excreção de fármacos
Fármaco Excreção
Ácidos Urina ácida Urina básica
• Fenobarbital
• Salicilatos
• Fenilbutazona
•Ácido Nalidíxico
• Acetazolamida
Básicos
• Anfetaminas
• Quindina
• Imipramina
•Amitriptilina
• Nicotina
• Morfina
Aceleramento do processo de eliminação:

- Acidificação ou alcalinização da urina
Acidificação da urina = aumenta a eliminação de substâncias básicas

- Ácido ascórbico (vitamina C)
Alcalinização da urina = aumenta a eliminação de substâncias ácidas

- Citrato de potássio
- Frutas: Amora, morango, framboesa, maçã, damasco, pera, pêssego; Mamão,
abacaxi, melancia, melão, melada e banana; Uva, uva-passa e cereja; Abacate e
azeitona verde
APLICAÇÃO
Aplicação da Farmacocinética
VARIÁVEIS FARMACOCINÉTICAS DE DIVERSOS FÁRMACOS

Fatores que alteram a Farmacocinética
Obrigada!
E-mail: livia.feitosa@far.fiocruz.br

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Química Farmacêutica: Aspectos estruturais que influenciam na

absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos

MSc. Lívia de Melo Feitosa

• Medicamento: Se apresenta como uma forma farmacêutica, constituída por um ou vários

Fase Fase Fase Efeito

Desintegração Absorção Interação

- O t1/2 é o tempo necessário para que a concentração de um fármaco se reduza à metade.

Via intravenosa Via oral

•É o estudo do movimento do fármaco no organismo.

• Fatores que definem se o fármaco chegará ao seu alvo.

• Fármacos ativos in vitro podem ser inativos in vivo.

• Planejamento racional deve considerar simultaneamente interações ligantes(farmacodinâmica) e

PARÂMETROS A SEREM CONSIDERADOS (ADME)

É comum encontrarmos o parâmetro TOXICIDADE juntamente com os demais parâmetros

Eletrólitos: ácidos e bases

– Ácido à doa prótons – Base à recebe prótons

– Ácidos e bases fracos – dissociação parcial

Quanto maior o Log P,

• É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a circulação sanguínea.

Dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando possuem a mesma biodisponibilidade, ou

- Os fármacos de administração intravenosa são

- A absorção gastrintestinal incompleta e o metabolismo

• Equilíbrio entre hidrofilicidade/hidrofobicidade é necessário.

• Fármacos orais geralmente seguem a regra de Lipinski (regra dos cinco).

REGRA DOS 5 DE LIPINSKI

• Ocorre sem consumo de energia.

Transporte ativo: fármacos entram na célula e há consumo de energia.

Glicoproteína-P promove o efluxo de fármacos sendo um dos mecanismos responsáveis pela

DRUG LIKENESS (DROGABILIDADE) – Fármacos Orais

FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO

• Fármacos podem passar através de poros entre células sanguíneas.

• Fármacos absorvidos por via oral são primeiramente levadas ao fígado.

• Enzimas do fígado podem modificar fármacos – metabolismo do fármaco.

• Um certo percentual do fármaco é desativado pelo metabolismo do fígado antes da distruibuição

• A distribuição é rápida em tecidos e órgãos.

• Distribuição é rápida se o alvo estiver na membrana.

• Fármacos lipofílicos podem ser armazenados em tecidos gordurosos e removidos da corrente

• Barrera hematohencefálica: protege que fármacos

• Placenta: impede que haja contato

COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO (LogD)

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO DE UM FÁRMACO (Vd)

Representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO DE UM FÁRMACO (Vd)

• Uma vez concluída a administração de um fármaco,

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DIRETA

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DOSE ÚNICA

Concentração do fármaco aumenta rapidamente à medida que é adicionado ao primeiro

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DOSE ÚNICA

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DOSE ÚNICA

BARREIRAS TECIDUAIS ESPECÍFICAS

• Barreira Hematoencefálica: 98% dos medicamentos

LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Xenobiótico = Toda e qualquer

- Modificação na estrutura química de xenobióticos. organismo ou sistema biológico.

- Oxidação, redução, hidrólise e conjugação.

Locais onde ocorre

- Pode ocorrer em muitos tecidos.

• Favorecer o processo de eliminação de

- Aumentando a polaridade das substâncias.

• Levodopa é absorvida do trato gastrointestinal e atravessa a barreira hematoencefálica através de um mecanismo

• Enzimas metabolizadoras geralmente apresentam um sítio de ligação lipofílico e, portanto, aceitam

• Remoção ou redução de grupos lipofílicos, ou ainda a introdução de grupos mais polares;