03/11/2020

QUÍMICA FARMACÊUTICA
E
FARMACODINAMICA

•PRÓ-FARMACOS

Problemas in vivo ou galênicos

Fármaco

Toxicidade Farmacotécnica

Incompatibilidades,
Distribuição inespecífica:
instabilidade,
Doses elevadas
insolubilidade

Sabor desagradável, dor

em aplicação,
etc

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Problemas Farmacocinéticos:

Farmacocinética

Biodisponibilidade – Absorção,
Passagem através
Metabolismo Distribuição ou
pré-sistemico
de membranas
eliminação

PRÓ-FÁRMACO
(Albert, 1958)
É qualquer composto que sofre
biotransformação antes de exibir seus
efeitos farmacológicos.
(pró-fármacos acidentais, metabólitos ativos,
compostos intencionalmente preparados)

LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
(Harper, 1959)

É uma modificação química de um

composto biologicamente ativo para
formar um novo composto que, através de
reação química ou enzimática in vivo, irá
liberar o fármaco ativo
(desenho planejado de pró-fármacos)

Então,
Planejamento químico para transformar uma molécula ativa em clinicamente aceitável

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Tipos de Pró-Fármacos –
Representação Geral

CONSIDERAÇÕES PARA O DESENVOLVIMENTO DE PRÓ-

FÁRMACOS

-Existência de grupos funcionais no fármaco capazes de sofrer derivatização;

-Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró-fármaco;

-Uma transformação metabólica particular pode ser espécie- específica;

-Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró- fármaco;

-Estabilidade química do pró-fármaco;

-Regeneração in vivo da molécula do fármaco em quantidades ideias;

-Toxicidades do transportador e do próprio pró-fármaco.

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Aplicações práticas:

• Aumentar lipofilicidade,
• Aumentar duração dos efeitos farmacológicos,
• Aumentar especificidade,
• Diminuir toxicidade,
• Aperfeiçoar formulação farmacêutica.

SOLUBILIDADE
Se um fármaco não é suficientemente SÍTIO
solúvel em água para ser injetado em ABSORÇÃO E ESPECIFICIDADE
pequena dose, um grupo hidrossolúvel DISTRIBUIÇÃO Quando há altas
pode ser ligado a ele e Quando a absorção e concentrações
metabolicamente distribuição ou imparidade de
removido após administração. não são efetivas, podem enzimas num
ser adicionados grupos órgão ou tecido
hidro ou lipossolúveis

PROBLEMAS DE FORMULAÇÃO
Se um fármaco é líquido volátil INSTABILIDADE
ele pode ser transformado em Utilidade dos Quando um fármaco é
metabolizado
sólido para ser administrado como
comprimido e ser metabolizado ao
pró-fármacos rapidamente fornecendo
fármaco ativo produtos inativos antes
de chegar ao sítio de ação
TOXICIDADE
Quando um fármaco é tóxico
na forma ativa, seu índice
BAIXA ACEITABILIDADE
terapêutico pode aumentar LIBERAÇÃO CONTROLADA
DO PACIENTE
se for administrado numa Pode ser desejável ter uma
Um fármaco pode ser modificado
forma não tóxica e inativa, concentração baixa uniforme de
para eliminar problemas como:
que é convertida à forma um fármaco por um longo período
sabor ou odor desagradáveis,
ativa no sítio de ação. de tempo. O fármaco pode
irritação gástrica,
dor na administração ser alterado para lentamente
ser convertido à forma ativa

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Princípio do pró-fármaco transportador

ligação covalente

Síntese
química GRUPO
GRUPO
FÁRMACO + FÁRMACO TRANSPORTADOR
TRANSPORTADOR
Regeneração
"in vivo"

atóxico PRÓ-FÁRMACO

deve ser rápida para garantir

níveis efetivos de fármaco no
sítio de ação e minimizar
metabolização direta ou inativação

PRÓ-FÁRMACOS TRANSPORTADORES (clássicos):

• Resultam de uma ligação temporária entre uma molécula ativa e um grupo

transportador, que geralmente é de natureza lipofílica.

• São menos ativos que os fármacos modelo ou inativos.

Grupo transportador: ausência de toxicidade e

capacidade de liberar o princípio ativo com cinética
eficiente.

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Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser

explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?

A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica

Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO

B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado

-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação

-Liberação do fármaco apenas em sítio específico

C. Prolongamento da ação do fármaco

D. Pró-fármacos em cascata

E. Fármacos moles
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A. AUMENTO DE BIODISPONIBILIDADE E
PASSAGEM POR MEMBRANA BIOLÓGICA

-Grupos OH alcoólicos e fenólicos

OH
O H
N
O CH3
O NH 2

O
O O O

dibenzoil-ADTN dipivaloil-epinefrina

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Caso timolol
S
N N
CH3
N O OH HN CH3
O CH3
H
Timolol – protonado em pH fisiológico
Log P = -0,04

O O O
N H
N

N N
Butiril – aumento da lipofilicidade S

Butiril-timolol
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Antitumorais

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B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado

Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
Ação local e sistêmica

Tabela: Efeito dos grupos acilas em hidrazinas isopropílicas no transposte

seletivo
Hidrazinas Isopropílicas % de aumento de monoaminas Razão

Catecolaminas 5-HTP
cardíacas cerebral
O
H
N 100 100 1.0
H
N
N

O O
H
N 75 250 3.3
HO N
H
NH2

O
H
N 145 60 0.4
H3C - (H2C)14 N
H

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Tratamento do câncer

OPO3Na2 aumenta hidrossolubilidade

CH3
agente alquilante

O
direciona o fármaco para a próstata e tem
Cl efeito anti-androgênico
N O

PRÓ-FÁRMACO DA ESTRAMUSTINA
Cl

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Esteróides contraceptivos, tratamento da menopausa e

antipsicóticos

O
O
OH

O
O
O

Pró-fármaco de estradiol Pentagestrona

São pró-fármacos mais lipofílicos e administrados por injeção

intramuscular profunda.

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Pivampicilina Bacampicilina

NH2 NH2
H H
N S N S

O NH O NH
O O O O
O O
O O O

O O

Ampicilina
NH2
H
O N S CO2 + CH3CHO +
+ CHO + +
O NH CH3CH2OH
OH
O
OH
O

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E. Fármacos moles

N+ O (CH2)12-CH3 +
N OH
etapa etapa N
enzimática não enzimática

+ +
CH3(CH2)12CO2H HCHO

N+ (CH2)12-CH3
NÃO OCORRE MUDANÇA

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Pró-fármacos bioprecursores
Conceito da bioativação metabólica

Primeiros exemplos

Prontosil rubrum
Acetanilida
Proguanil
Imipramina
Fenilbutazona

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BIOPRECURSORES:

Envolvem modificação molecular do próprio fármaco

(não apresentam ligação temporária entre fármaco e
grupo transportador).

A modificação molecular, geralmente envolvendo

reações de oxi-redução, gera um novo composto, que
corresponde ao fármaco (metabólito ativo).

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São geralmente produtos da Fase I do

metabolismo dos fármacos

Reações de oxidação

Reações de redução

Reações que não ocorrem a mudança do estado de oxidação

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Bioativação oxidativa

OH
N N N OH
N in vivo N
N
+ N
N N H2N N
H2N N H2N N O
O O HO
HO HO

6-deoxi-aciclovir aciclovir 8-hidroxi-6-deoxi-aciclo

vir

a b c

N N N
N OH N OH N OH
Cl
Cl
CH3 CH3 CH 3

2-PAM Pro-2-Pan

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Bioativação redutiva
Cl Cl

S N S N
O
Cl Cl

Cl
S N

Cl

O OH OH
redução
in vivo - HX

X X
CH2

O O O
H

OH

Nu
Nu

OH Mitomicina

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Pró-Fármacos Mistos:

• Característica de
pró- fármacos
clássicos e
bioprecursores

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Pró-fármaco misto

CDS: Chemical Delivery System

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Pró-fármacos recíprocos
NH2 NH2 O
H H HO
N S N S S
esterase + O
O N O N O N
O O
O O
O
O O O OH O
S
SULTAMICILINA O SULBACTAMA
O N

NH2
O
H
N S

O N
O
OH
NH2
AMPICILINA O
H
N S

O N
O Prolonga os efeitos da
O ampicilina devido ao bloqueio,
O O
pela probenecida, de sua
SO2N
secreção ativa nos túbulos
renais
ÉSTER PROBENECIDA DA AMPICILINA

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PRÓ FARMACO - ADEPT

O sistema ADEPT ("antibody-directed enzyme-prodrug

therapy") é uma estratégia de dois passos, na qual o 1º
consiste na administração de anticorpo monoclonal (com
afinidade para antígenos específicos de células alvo)
conjugado com uma enzima que tem a função de converter
um pró-fármaco inativo em fármaco ativo.

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PRO-FÁRMACO
DIRIGIDO

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VDEPT ("virus-directed enzyme-

prodrug therapy")

É uma estratégia que envolve transferência

de um gene carregado, geralmente, por
lipossomas às células tumorais, capaz de
codificar a transcrição de uma enzima, que
será responsável pela transformação de um
pró-fármaco não tóxico em fármaco ativo,
com a finalidade de promover a morte
destas células

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Exemplo de VDEPT

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