Letícia Cavalcante - UFDPar1

Aula 4 | Mecanismo de ação dos fármacos

Mecanismo de acao dos

INTRODUÇÃO FÁRMACOS DE AÇÃO INESPECÍFICA

A ação de fármacos estruturalmente inespecíficos, tais
É importante lembrar a diferença entre farmacocinética (a
como depressores biológicos, classe a que pertencem os
ação do corpo sobre o fármaco) e farmacodinâmica
anestésicos gerais, alguns antifúngicos tópicos, a maioria
(ação do fármaco sobre o corpo). Iniciaremos o estudo da
dos antissépticos, certos hipnóticos e os inseticidas voláteis,
farmacodinâmica
não decorre de sua interação com receptores específicos,
Farmacocinética Farmacodinâmica mas resulta de suas propriedades físico-químicas, como o
Vias de administração grau de ionização, a solubilidade, a tensão superficial e a
Local de ação
Absorção atividade termodinâmica. Parece que sua ação deriva do
Mecanismo de ação
Distribuição acúmulo de tais fármacos em algum ponto de vital impor-
Efeitos
Biotransformação
tância para a célula, com a desorganização consequente
de uma cadeia de processos metabólicos.
Concentração do fármaco: É essencial a concentração do
• Não têm sítio alvo;
fármaco no local do receptor. O fármaco deve chegar ao
• Sua ação está relacionada a propriedades físico-quími-
local de ação em uma concentração adequada para pro-
cas (pKa, solubilidade, caráter ácido ou básico, etc);
duzir o efeito desejado (eficácia terapêutica) evitando as-
• Aumento das concentrações não produz alterações sig-
sim o efeito subterapêutico de uma subdose.
nificativas no efeito;
Importante: Os fármacos não criam novas funções no or- • Não há relação estrutura-atividade definida
ganismo, apenas as alteram.
Exemplos: Laxantes, sucralfato, antisséptico, dimeticona,
FATORES QUE INTERFEREM NA INTENSIDADE DO EFEITO DO FÁRMACO antiácidos

• Dose administrada: se houver subdose o efeito é subtera- Antiácidos: antiácidos são bases fracas e não têm um sítio
pêutico ou nem há efeito alvo, eles neutralizam momentaneamente o ácido exces-
• Intervalo entre as doses sivo no estômago. O aumento da concentração do antiá-
• Via de administração cido não alterará o pH fisiológico do estômago, ou seja, o
• Grau de ligação às proteínas plasmáticas aumento da sua concentração não altera o efeito.
• Grau de biotransformação e excreção
Florax: ou recompositores de flora que agem reconstituindo

FÁRMACOS ESPECÍFICOS E INESPECÍFICOS a flora

Fármacos podem exercer seu efeito por uma ação especi- Dimeticona: presente nos medicamentos flagas ou luftal -

fica ou inespecífica no organismo surfactante, substância que rompe a tensão superficial de

Fármacos inespecíficos
Não há sítio alvo definido
Não é altamente seletivo
Aumento da concentração não
aumenta efeito
Ação por suas próprias propri-
edades físico-químicas
Fármacos específicos
Os sítios são definidos
Alta seletividade (chave-fe-
chadura) e especificidade
Aumento da concentração
intensifica o efeito
Ação por interferência re-
ceptores farmacológicos
dois meios que se misturam com dificuldade, faz a interface
entre o ar produzido na luz intestinal e a superfície da mus-
culatura, diminui a tensão superficial entre os gases e os
fluidos corporais e assim facilita a eliminação dos gases na
forma de flatulência ou eructação.
Sucralfato: polímero que em contato com o ácido ele se
polmeriza e forma um filme proteção em cima da ferida ou
úlcera estomacal, para os alimentos passem sem machu-
car o estômago.

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FÁRMACOS DE AÇÃO ESPECÍFICA
Fármacos estruturalmente específicos devem sua ação à
ligação a receptores ou aceptores específicos. Eles podem
atuar por um dos seguintes mecanismos: ação sobre enzi-
mas, antagonismo (pode interagir quimicamente com o
agonista e o inativar), supressão de função gênica (podem
atuar como inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos
ou como inibidores da síntese proteica) e ação sobre
membranas (alteração na sua estrutura ou interferência
em seus sistemas de transporte).
• Atuam apenas em sítios definidos;
• Sua ação ocorre por interferência com sistemas enzimá-
ticos, proteínas carreadoras, ácidos nucléicos e recepto-
res farmacológicos;
• Alto grau de seletividade e especificidade de ação;
• Apresentam relação definida entre estrutura química e a
atividade farmacológica exercida (relação chave-fecha-
dura);
• O aumento da concentração aumenta o efeito
ALVOS MOLECULARES FARMACOLÓGICOS MAIS IMPORTANTES
• Enzima: ativar, inibir ou reativá-las
• Moléculas transportadores
• Canais iônicos
• Receptores farmacológicos
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• Reconhecem seus ligantes entre várias outras substân-
cias
• Acoplam-se aos ligantes com elevada afinidade
• Atuam como transdutores de sinal: extracelular-intrace-
lular
• Responsáveis pela seletividade da ação dos fármacos:
Fármaco é específico para certo alvo molecular.
• Determinam as relações entre dose e efeito: Os recepto-
res que vão quantificar a resposta. Quando aumenta a
dose, mais fármaco chega no tecido, mais alvos são re-
crutados, maior a intensidade da resposta
• Determinam a ação de agonistas (reconhece o receptor,
se liga e produz uma resposta) e antagonistas (reconhe-
cer os receptores, se liga a ele, não produz resposta, mas
pode ter efeito clínico e impede que o agonista se ligue
para fazer seu efeito)
Observação: Quando o antagonista se liga não causa res-
posta. Mas tem efeito clinico, como por exemplo a analge-
sia do Buscopan (antagonista muscarínico)
Exemplo: Receptores de acetilcolina
→ Nicotínicos: placa motora, junção neuromuscular, SNC
→Muscarínicos: sistema nervoso periférico, musculatura lisa
uterina, glândulas salivares, coração
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CONCEITOS
Capacidade de se ligar aos receptores e pro-
Atividade
duzir resposta (alfa = atividade intrínseca,
intrínseca
pode variar de 0 a 1)
Reconhece o receptor, se liga a ele e produz
Agonista
resposta máxima (alfa = 1). Exemplo: dopa-
total
mina, 5-ht
Reconhecer o receptor, se liga a ele mas não
Agonista
produz resposta máxima (resposta interme-
parcial
diária) (0<a<1). Exemplo: pindolol
Não possui atividade intrínseca (alfa =0).
Exemplo: atropina, propranolol. Agonistas, an-
Antagonista tagonistas e agonistas parciais são exemplos
de ligantes ou moléculas que se ligam ao
centro de ativação no receptor
Reconhece os receptores, se liga a ele e pro-
duz resposta diferente da resposta do ago-
Agonista
nista, produz uma resposta diferente da espe-
inverso
rada, que pode ser até contrária. Exemplo:
bcr-ab1, câncer
GRUPOS DE RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• A capacidade de o fármaco adaptar-se ao receptor de-
pende das características estruturais, configuracionais e
conformacionais de ambos, fármaco e receptor.
• Conformações e interações químicas de fármacos e re-
ceptores podem determinar estruturas primárias, secun-
dárias, terciárias e quaternárias.
• Ligação entre fármacos e receptores se dá através de sí-
tios alvos
• Sítio alvo: local de ligação do fármaco com o receptor.
• Tipos de interação fármaco-receptor: Van der Waals, hi-
drogênio, iônica e covalente.
• Fatores que influenciam a interação: hidrofobicidade, hi-
drofilicidade, estereoquímica do fármaco
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
Os principais alvos das drogas são: receptores, enzimas,
canais iônicos, DNA, matriz óssea e moléculas transporta-
doras. O fator inicial para a resposta de determinado tecido
a uma molécula sinalizadora (também chamada Iigante)
é o acoplamento dessa molécula a outra molécula especí-
fica chamada receptor. O complexo ligante-receptor irá,
então, ativar ou inativar os sistemas efetores dos recepto-
res, os quais, através de vários passos metabólicos, vão de-
sencadear a resposta celular. Os sistemas efetores dos re-
ceptores incluem, principalmente, canais iônicos, enzimas
(adenilil ciclase, guanilil ciclase, fosfolipases A2 e C, tirosina
cinase) e transcrição gênica. Quando ativados pelo com-
plexo ligante-receptor, esses efetores iniciam uma cascata
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bioquímica amplificadora que termina com a resposta bi-
ológica. Os canais iônicos e enzimas são efetores de recep-
tores superficiais, situados na membrana plasmática. A
transcrição gênica é induzida por receptores citossólicos e
nucleares. A ativação dos efetores é realizada, em geral, de
modo indireto, através, por exemplo, de proteínas interme-
diárias (proteínas G), podendo excepcionalmente haver
uma ativação direta, como acontece com os receptores
acoplados à tirosina cinase.
Outra forma de introduzir esse assunto: A farmacologia de-
fine receptor como qualquer molécula biológica à qual um
fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim,
enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem
atuar como receptores de fármacos ou de agonistas en-
dógenos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente re-
levante de receptores farmacológicos são proteínas que
transduzem sinais extracelulares em respostas intracelula-
res. Esses receptores podem ser divididos em quatro famí-
lias: 1) canais iônicos disparados por ligantes; 2) receptores
acoplados à proteína G; 3) receptores ligados a enzimas; e
4) receptores intracelulares. O tipo de receptor com o qual
o ligante interage depende da natureza química do ligante.

Figura. Classificação dos receptores farmacológicos

Tipos de receptores Ação Exemplos

Canais iônicos
(ionotrópicos)
Receptores acoplados à pro-
teína G (metabotrópicos)
• Íons fluem através na membrana e regulam a condutância elétrica • Nicotínico
• Neurotransmissão, condução cardíaca, contração muscular e secreção • GABA
• Possuem proteínas intermediárias que auxiliam na sua função
• Visão, olfação, neurotransmissão
• Existem várias isoformas de proteínas G • Adrenérgicos
• Transmitem informação para a célula, ligando-se à proteínas (proteína • Muscarínicos
G) ligadas na membrana que, após ativadas pelo complexo agonista- • Serotominérgicos

receptor, disparam processos bioquímicos celulares. • Dopaminérgicos

• Local de ação de quase todos os fármacos conhecidos

• Encontrados em todos os eucariotos

Receptores com domínios ci- • Aumentam a função enzimática no citosol • Receptores de hormônios
tossólicos enzimáticos • Receptores com tirosinocinases, tirosinofosfatases, guanilil ciclases • Fatores de crescimento

• Enzimas
• ligante precisa difundir-se para dentro da célula
Receptores intracelulares ou • Fatores reguladores de
• Receptores nucleares: possuem como ligantes corticóides, vitamina D,
nucleares transcrição
hormônios
• Proteínas estruturais

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• Enzimas e fatores de transcrição: estão presentes no citoplasma, vão

agir no núcleo. Para o fármaco entrar na membrana e atingir esse re-
ceptor precisa ter grande lipossolubilidade

• Enzima conversora de
Enzimas
• Localizam-se no espaço extracelular angiotensina (ECA)
extracelulares
• Acetil-colinesterase
Receptores de
• Realizam a adesão da superfície celular • Integrinas
adesão de superfície celular

Cuidado: enantiômeros guanosine triphosphate), e as subunidades β e γ ancoram

Morfina, atropina: isômero “L” a proteína G na membrana celular. A ligação de um ago-
Talidomida: (D) náusea; (L)danos ao feto nista ao receptor aumenta a ligação de GTP na subunidade
Propoxifeno: (D) analgésico; (L) antitussígeno α, causando a dissociação do complexo α-GTP do com-
plexo βγ. Então esses dois complexos podem interagir com
CANAIS IÔNICOS (IONOTRÓPICOS)
outros efetores celulares, em geral enzima, proteína ou ca-
São receptores transmembrana disparados por ligantes. A nal iônico, responsáveis por ações adicionais dentro da cé-
porção extracelular dos canais iônicos disparados por li- lula. Essas respostas geralmente duram de vários segundos
gantes em geral contém o local de ligação. Esses locais re- a minutos. Algumas vezes, os efetores ativados produzem
gulam o formato do poro através do qual os íons fluem segundos mensageiros que ativam outros efetores adicio-
através da membrana celular. Em geral, o canal está fe- nais na célula, causando um efeito cascata.
chado até que o receptor seja ativado por um agonista que
• Importantes em diversas funções biológicas, como visão,
abre o canal brevemente, por poucos milissegundos. De-
olfação, neurotransmissão. As proteínas G podem promo-
pendendo do íon conduzido através desses canais, os re-
ver a ativação de cascatas intracelulares (tabela abaixo)
ceptores mediam diversas funções, incluindo neurotrans-
• Diferentes isoformas de proteínas G: interações com dife-
missão e contração cardíaca ou muscular. Por exemplo, a
rentes moléculas efetoras
estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta
• Exemplos: receptores adrenérgicos e muscarínicos
em influxo de sódio e efluxo de potássio, gerando um po-
tencial de ação no neurônio ou contração no músculo es-
quelético. Por outro lado, a estimulação do receptor ácido
γ-aminobutírico (GABA) pelo agonista aumenta o influxo
de cloretos e hiperpolariza os neurônios. Os canais iônicos
disparados por voltagem também podem ter locais de fi-
xação de ligantes que podem regular a função do canal.
Por exemplo, os anestésicos locais se ligam ao canal de só-
dio disparado por voltagem, inibindo o influxo de sódio e di-
minuindo a condução neuronal.

• Fundamentais para neurotransmissão, condução cardí-

aca, contração muscular e secreção
• Regulação da condutância: pode ser por ligante, por vol-
tagem e por segundo mensageiro
• Exemplos: receptores GABA e nicotínicos

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G (METABOTRÓPICOS)

Receptores transmembrana acoplados à proteína G. O do-
mínio extracelular deste receptor contém a área de fixação
do ligante, e o domínio intracelular interage (quando ati-
vado) com a proteína G ou com a molécula efetora. Há vá-
Figura. Receptor acoplado à proteína G: A ligação ao ligante muda
rios tipos de proteínas G (p. ex., Gs, Gi e Gq), mas todas são
a figura: o GPCR é ativado e faz com que a proteína G mude de
compostas de três subunidades de proteínas. A subuni-
GDP para GTP. A proteína G agora ativa separa-se em duas partes
dade α liga trifosfato de guanosina (GTP, do inglês (uma chamada subunidade α, a outro composto por duas

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Aula 4 | Mecanismo de ação dos fármacos

subunidades β e γ), que são liberadas do GPCR. As subunidades
podem interagir com outras proteínas, acionando uma via de si-
nalização que leva a uma resposta.
O receptor ativado fosforila resíduos de tirosina nele próprio
e em outras proteínas específicas. A fosforilação pode mo-
dificar de modo substancial a estrutura da proteína-alvo,
atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exem-
plo, quando o hormônio peptídico insulina se liga a duas de
suas subunidades receptoras, a sua atividade tirosinoci-
nase intrínseca causa autofosforilação do próprio receptor.
Por sua vez, o receptor fosforilado fosforila outros peptídeos
ou proteínas, que ativam na sequência outros sinais celula-
res importantes. Essa cascata de ativações resulta na mul-
tiplicação do sinal inicial, muito semelhante aos receptores
acoplados à proteína G.

• Receptores com tirosinocinases, tirosinofosfatases, guanilil

ciclases
• Exemplo: receptores de vários hormônios e fatores de
crescimento

Figura. O reconhecimento do sinal químico pela proteína G aco-

plada ao receptor de membrana afeta a atividade da adenililci-
clase. Um efetor comum, ativado por Gs e inibido por Gi, é a ade-
nililciclase, que produz o segundo mensageiro monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc). A Gq ativa a fosfolipase C, gerando dois
outros segundos mensageiros: o trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) e o di-
acilglicerol (DAG). O DAG e o AMPc ativam diferentes proteinoci-
nases no interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisio-
lógicos. O IP3 regula a concentração intracelular de cálcio livre, bem
como algumas proteinocinases.

Principais proteínas G e exemplos de suas ações

Proteínas G Ações
Ativa os canais de Ca2+, ativa a adenilil
G estimuladora (GS)
ciclase
Ativa os canais de K+, inibe a adenilil ci-
G inibitória (Gi)
clase
Go Inibe os canais de Ca2+
Gq Ativa a fosfolipase C
Diversas interações com transporta-
G12/13
dores de íons

RECEPTORES TRANSMEMBRANA DOMÍNIOS CITOSSÓLICOS ENZIMÁTICOS

Receptores transmembrana com domínios citosólicos enzi-
máticos. Esta família de receptores consiste em uma pro-
teína que pode formar dímeros ou complexos de subunida-
des múltiplos. Quando ativados, esses receptores sofrem
alterações conformacionais, resultando em aumento da
atividade enzimática no citosol, dependendo de sua estru-
tura e função. Essa resposta dura de minutos a horas. Os Figura. Receptor da insulina (receptor citozólico enximático) e re-
receptores ligados a enzimas mais comuns (fator de cres- ceptores intracelulares, respectivamente.

cimento epidermal, fator de crescimento derivado de pla- RECEPTORES INTRACELULARES

quetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) pos-
O receptor é inteiramente intracelular, e, portanto, o ligante
suem atividade tirosinocinase como parte da sua estrutura.
precisa difundir-se para dentro da célula para interagir

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com ele. Para mover-se através da membrana da célula-
alvo, o ligante deve ser suficientemente lipossolúvel. O alvo
primário desses complexos ligante-receptor são fatores de
transcrição no núcleo da célula. A fixação do ligante com
seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua
dissociação de uma variedade de proteínas. Então, o com-
plexo ligante-receptor ativado se desloca até o núcleo,
onde se dimeriza, em geral, antes de ligar-se aos fatores de
transcrição que regulam a expressão gênica. A ativação ou
inativação desses fatores causa a transcrição do DNA em
RNA e a translação do RNA em uma série de proteínas. O
curso temporal da ativação e da resposta desses recepto-
res é da ordem de horas ou dias. Por exemplo, os hormônios
esteroides exercem suas ações em células-alvo por meio
de receptores intracelulares. Outros alvos dos ligantes in-
tracelulares são proteínas estruturais, enzimas, RNA e ribos-
somos.
• Enzimas: exemplo → ciclooxigenase (AINEs)
• Fatores reguladores de transcrição: exemplos → recepto-
res para hormônios esteróides; PPAR
• Proteínas estruturais: exemplos → tubulina, RNA
RECEPTORES NUCLEARES
Receptores nucleares (NRs) são proteínas reguladoras do
desenvolvimento e diferenciação celular e da fisiologia or-
gânica, tendo como função regular a transcrição gênica.
Eles são fatores de transcrição dependentes de ligante que
atuam em sequências específicas de DNA. Os receptores
nucleares constituem uma superfamília de fatores de
transcrição regulados pela interação com hormônios. Esta
superfamília inclui, por exemplo, os receptores de hormônio
tireoidiano, estrogênio, androgênio, glicocorticóide e mine-
ralocorticóide.
• Exemplos: Corticóides, vitamina D, hormônios
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ENZIMAS EXTRACELULARES
Exemplos: enzima conversora de angiotensina (ECA), ace-
tilcolinesterase. A enzima conversora de angiotensina
(ECA) é uma proteína de membrana encontrada no endo-
télio arterial, nos tecidos epiteliais e neuroepiteliais. Ela é
considerada um componente do sistema renina angioten-
sina, visto que possui a função de converter a angiotensina
I em angiotensina II, um hormônio que tem efeito vaso
constritor e consequentemente, hipertensivo. Já a acetilco-
linesterase (AChE) é uma enzima cuja ação é crucial na
propagação do impulso nervoso. A AChE inativa a ação do
neurotransmissor acetilcolina hidrolisando-o em acetato e
colina.
RECEPTORES DE ADESÃO DA SUPERFÍCIE CELULAR
Exemplo: Integrina. As integrinas são receptores de adesão
presentes na superfície celular, responsáveis pela ligação
entre a célula e a matriz extracelular
RESUMÃO
• Farmacodinâmica → efeitos dos fármacos
• Ação inespecífica ou específica
• Alvos: enzimas, moléculas transportadoras, receptores
• Receptores: origem proteica, classificação, distribuição e
efeitos diferentes
• lonotrópicos, metabotrópicos, enzimáticos, intracelulares
• Processamento e amplificação de resposta, seletividade
• Planejamento racional da terapêutica
REFERÊNCIAS
BRUNTON, L.; CHABNER, B.A.; KNOLLMANN, B.C. (Org.) As bases
farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12.
ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.