soro sanguíneo apenas com o HDL preparado com

Metabolismo do Colesterol e
Sais Biliares
Colesterol em excesso não faz energia, o lipídeo faz
energia.
Colesterol vem da via exógena e nos sintetizamos
através da figa intestino adrenal e gônadas
um kit de separação.
▪ A testosterona é muito importante para ação.
Hormônio muito importante para dar coragem,
estimulado pelo cortisol
▪ Vitamina D: para fazer vitamina D é necessário
possuir colesterol

O colesterol é feito no estado alimentado com a

▪ Sais biliares: vai sofrer uma modificação para se
produção de insulina.
converter em sais biliares
Para fazer a molécula é necessário gasto de energia  a única dupla do colesterol é reduzida para fazer
os sais biliares
▪ No colesterol só tem um OH e a cadeia é menor
ESTRUTURA DO COLESTEROL:

▪ A aldosterona está relacionada no rim com a

regulação da absorção de sódio e cloreto de
bicarbonato. A zona fasciculada tem cortisol que
também tem colesterol que no inicio do dia está alta
e ao longo do dia diminui

▪ Nós fazemos colesterol

▪ Fígado e adrenal (progesterona e cortisol) fazem
 O colesterol tem uma estrutura bem particular colesterol

 Anfipático, pois possui uma hidroxila polar ▪ Colesterol  Progesterona  testosterona 

Estradiol
▪ O colesterol transportado no sangue precisa estar
dentro das lipoproteínas
▪ Para dosar colesterol utiliza se soro sanguíneo com FONTES DE COLESTEROL
todas as proteínas. Já no caso do HDL utiliza-se o
▪ Dieta contém cerca de 500mg de colesterol/dia;
▪ Cerca de 30 a 60% colesterol absorvido no
intestino;
▪ Ser humano pode sintetizar 1g por dia,
principalmente no fígado;
▪ A velocidade de síntese endógena é determinada
pela quantidade ingerida na dieta

Momento Metabólico da Síntese de Colesterol

▪ Durante o estado alimentado (acetil-CoA
proveniente catabolismo carboidratos, lipídeos e
aminoácidos) e quando há uma ingestão
INSUFICIENTE de colesterol para suprir a
demanda.

 A insulina estimula a produção de colesterol

Local da Síntese de Colesterol

▪ Excesso de acetil que vai virar um importante

▪ A Acetil vai fazer a ativação da via
▪ A síntese do colesterol ocorre no citoplasma e RE
liso
▪ Para fazer a síntese de Colesterol é necessário
acetilCoA para doar carbono e NADPH para doar
hidrogênio
▪ A via do colesterol além de gastar muita energia é a
maior via do metabolismo
▪ alimentação
intermediário  mevalonato (a enzima que produz
é uma enzima reguladora).
▪ Isopropeno é uma molécula de 5 carbonos e uma
dupla, um precursor de várias moléculas. É ativado
por fosfato de um ATP
▪ Quando ativado isopropeno vira esqualeno e vira
colesterol
BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL
▪ Na etapa um, é onde a estatina age quando uma
pessoa não consegue controlar o colesterol pela
▪ Mevalonato é regulador alostérico da enzima
Acetil-CoA acetil transferase;

 Estatina é um anal-estrutural do mevalonato, ou seja,

uma estrutura muito semelhante; Medicamentos que
contém estatina também irão conseguir se ligar a enzima
e inibir alostericamente essa enzima.

 Excesso de acetilCoA que vem a partir do citrato no

citoplasma

 Tiolase vai juntar dois acetilCoA e virar

▪ AcetoacetilCoA
 HMG-CoA- -sintase vai colocar mais um acetilCoA,
CoA sai e vira b-Hidroxi-b-metilglutaril-CoA (HMG-
CoA)
 As enzimas são as mesmas, porem estão no
citoplasma, na mitocôndria fazem corpos cetônicos
Bom grupo de saída – sai junto com carboxila
deixando dupla ligação
 O mevalonato é ativado gastando três ATP, e com a
saída do carbono vira isopreno.
 Isopreno tem uma isomerase que muda a posição das
duplas ligações.

 HMG-CoA- -sintase é irreversível  reguladora

 HMG-CoA redutase vai reduzido o HMG-CoA, que

vai virar mevalonato

 Essa é a primeira etapa da via.

 Reações favorecidas energeticamente – envolvem

quebra da ligação tioéster e liberação de CoA

SÍNTESE DO ISOPRENO...

▪ CH2 =C-CH=CH2 CH3 Isopreno

▪ Três grupos fosfato são transferidos de 3 ATPs para
mevalonato;
▪ Descarboxilação resulta nas unidades isoméricas do
isopreno

 Mevalonato 5-fosfotransferase: transferência de  Os dois isoprenos vão ser utilizados na próxima

fosfato para o mevalonato que está sendo ativado etapa. Onde vão ser aumentados de 5 em 5 isoprenos.

 Fosfomevalonato quinase: a quinase transfere outro

fosfato para o fosfomevalonato pirufosfomevalonato
▪ Colesterol
 Pirofosfomevalonato descarboxilase: vai colocar
 Hormônios Esteróides
mais um fosfato em outra posição  3-Fosfo-5-
pirofosfomevalonato  Ácidos Biliares

▪ Na etapa seguinte esse fosfato, que entrou, já sai  Vitamina D

 Facilita a saída do CO2  descarboxilação

  SÍNTESE DO LANOSTEROL –CICLIZAÇÃO
▪ 3-Isopentenil-pirofosfato
DO ESQUALENO
 Vitamina A, vitamina E e vitamina K

 Borracha ▪ Para fazer o isopreno é necessário três acilCoA e

três ATP
 Cadeia fitol da clorofila
▪ Cada isopreno formado vem de um mevalonato,
Transportadores de elétrons tipo quinona: mais 3 ATP
Ubiquinona e plastoquinona ▪ Seis ATP no total, ou seja, não é possível fazer a
reação em jejum
 Carotenóides
 Utilização do oxigênio molecular para formação do
epóxido
❖ Terceira Etapa  Esqualeno
 NADPH reduz o outro átomo de oxigênio do O2 em
H2O.

▪ Os dois isômeros possuem 5 carbonos cada. Então  Animais lanosterol

serão necessários seis isoprenos
 Vegetal vira estigmasterol
▪ A diferença entre eles é só a posição da dupla
▪ O próximo passo é uma condensação  Fungos vira ergosterol

 Vão ser ligados isoprenos de 5 em 5 cabeça com
calda onde: cabeça é a parte com fosfato e calda
hidrocarbonetos
 Preniltransferase (condensação cabeça com cauda)
OBS: Alguns latifúndios agem impedindo a síntese de
ergosterol, impedindo que o fungo faça síntese de
colesterol, desestabilizando a estrutura de membrana,
matando o fungo
Acrescenta um átomo de oxigênio do O2 formando

▪ Esqualeno: Hidrocarboneto de 30Ccom 6 duplas um epóxido

que permitem se dobrar em um anel semelhante a  Ciclase tira um hidrogênio e fecha o anel
um núcleo esteroide.

 As duplas vão se fechar entrando um monte de

NADPH. As duplas vão ser retiradas através de redução
da molécula e tirando o hidrogênio e o anel é fechado
  Colesterol que está em excesso sai do fígado pela
VLDL
 O precursor formado do colesterol tem os quatro
 A VLDL também te Apo C II e distribui AG para os
anéis formados  Lanosterol contém os 4 anéis
tecidos que utilizam, perdendo triacilglicerol e virando
característicos do núcleo esteroide.
LDL
Lanosterol  Colesterol:  Quando vira LDL a proteína B100 fica exposta e se
liga as células que possuem seu receptor – células que
 Série de 20 reações que incluem migração e remoção
precisam de colesterol
de grupos metila
 B100 é importante para captação de LDL
 Alguns rearranjos vão ocorrer para formação do
colesterol

REGULAÇÃO DA BIOSSÍNTESE DO
COLESTEROL

▪ Síntese do colesterol processo complexo e grande

consumidor de energia;
▪ Excesso não pode ser catabolizado para uso como
energia

 Via precisa ser regulada pois só complementa a
alimentação
 Não existe estoque de colesterol, além de não dar
energia e nem virar triacil
 A concentração de colesterol intracelular é o
principal fator de regulação para a síntese
 Fonte de colesterol: Fígado e alimentação. O
colesterol não fica livre no sangue e fica dentro das
lipoproteínas
▪ A concentração de colesterol intracelular é o principal
fator regulador da síntese celular de colesterol.
▪ Quilomícron  quando o triacil vai circular pelas
células e distribuir triacil sobrando remanescente de
triacilglicerol, e o que sobra dento da lipoproteína é o
colesterol que vai pro fígado.
 O receptor de LDL liga apoB-100 da LDL, e é
internalizada junto com o receptor  iniciando a
endocitose e facilitando a invaginação da membrana
 O receptor volta para superfície da membrana para
se ligar a outro LDL
 LDL se fundem com o lisossomo (responsável pela
digestão – estômago da célula- pH ácido), e vai liberar
aminoácidos e colestol
 O colesterol vai ser utilizado pelas células para fazer
membrana, hormônios ou nucleases.
▪ O colesterol em excesso é esterificado pela enzima
ACAT e armazenado nas células
▪ Excesso de colesterol:
 O mevalonato inibe a ação da HMG-CoA redutase,
parando a síntese de colesterol

 O fígado transforma todo excesso em triacilglicerol  Inibição alostérica

  Ativa a esterificação para o armazenamento, depois
sai em HDL que tira colesterol que está em excesso e
leva para o fígado.
 Colesterol presente no fígado inibe síntese de
receptores LDL
REGULAÇÃO DE CURSO PRAZO DA
ATIVIDADE DA HMGCOA REDUTASE
▪ É realizada por alteração covalente reversível –
fosforilação
▪ Os hormônios que controlam a regulação global do
metabolismo de lipídeos e carboidratos também atuam
sobre a HMG-CoA redutase
▪ Glucagon fosforilação  inativação
▪ Insulina desfosforilação  ativação
 Insulina tira fosfato
Glucagon coloca fosfato  ativa AC produzindo
cAMP ativando PKA que fosforila HMG-CoA redutase
 AMPK quinase ativada pelo AMP
 Baixa concentração de ATP não faz colesterol,
inibindo a AMPK.  baixa glicemia e baixo acetiCoA
 Muito AMP não faz malonil pois não tem energia,
inibindo a ACC que faz malonil.
 Uma parte do colesterol é oxidada e vira oxiesterol,
sendo um dos mediadores de regulação.
 O oxiesterol inibe a via pois sinaliza a existência de
colesterol
 Nível de colesterol alto oxiesterol alto
▪ A longo prazo, o número de moléculas de HMG-
CoA redutase aumenta ou diminui em resposta às
concentrações celulares de colesterol.
▪ SREBP- proteínas de ligação aos elementos
reguladores de esterol (sterol regulatory element-
binding proteins);
▪ SCAP – Proteína ativadora da clivagem da SREBP
(cleavage-activating protein);
▪ Insig – Insulin induced gene protein
▪ Quando níveis do col. estão altos, SREBPs são
mantidas no RE complexadas à proteínaSCAP, que
por sua vez, se encontra ancorada à membrana do
RE pela interação com Insig;
▪ Quando níveis do colesterol declinam, o complexo
SCAP-SREBP é escoltado por proteínas secretórias
para o CG, onde duas clivagens proteolíticas de
SERBP liberam um fragmento regulatório que entra
no núcleo e ativa a transcrição dos genes alvo
(HMG-CoA sintase, HMG-CoA redutase,
receptores de LDL).
 Aumentando enzima chave da via de síntese,
aumentando o receptor de LDL para captar mais
colesterol por meio da ?????
▪ Quando níveis dos esteróides aumentam novamente
ocorre ubiquitinação dos domínios ativos existentes
que resulta em rápido desligamento das gentes alvo.
▪ Em longo prazo, o nível da HMG-CoA redutase
também é regulado por degradação proteolítica.
Altos níveis de colesterol são detectados pela Insig,
que dispara o acoplamento de moléculas de
ubiquitina à HMG-CoA redutase, levando à sua
degradação pelo proteossomo.
▪ O receptor hepático X é um fator de transcrição
nuclear ativado por ligantes oxiesteróis (refletindo
altos níveis de colesterol) que integra metabolismo
de AG e glicose. Quando ligado a um oxiesterol, os
RHX formam heterodímeros com um segundo tipo
de receptor nuclear, receptor X de retinóides (RXR)
 e o dímero ativa a transcrição de um conjunto de
gentes. Quando seus ligantes estão ausentes, RXR e
RHX associam-se a uma proteína correpressora,
prevendino a transcrição dos genes associados.
ELIMINAÇÃO DO COLESTEROL
▪ O colesterol não pode ser digerido no intestino ou
quebrado pelas células em dióxido de carbono e
água;
▪ Sua remoção é dependente da transferência para o
intestino antes da excreção através das fezes;
▪ Aproximadamente 1 g de colesterol é eliminado do
corpo a cada dia pelas fezes;
▪ Aproximadamente 50% são excretados após a
conversão a ácidos biliares;
▪ O restante é excretado como esteróides neutros
saturados isoméricos coprostanol (5β) e colestanol
(5α), produzidos por redução bacteriana.
PRINCIPAIS ROTAS PELAS QUAIS
O COLESTEROL DEIXA O FÍGADO
▪ Secreção de VLDL
▪ Colesterol livre secretado na bile
 no intestino a dupla é reduzida a dois compostos:
Colestanol
Coprostanol
▪ Conversão em ácidos e sais biliares
SÍNTESE DOS SAIS BILIARES
Os sais biliares compõem 80% da bile. Eles são
sintetizados no fígado e, posteriormente, são
transportados até o duodeno, através do ducto biliar, ou
são armazenados na vesícula biliar. Quantitativamente,
os ácidos biliares são os produtos metabólicos mais
importantes do colesterol.
▪ Os 4 ácidos biliares principais possuem 24 C (3
removidos);
▪ Possuem núcleo esteroide saturado;
▪ Diferem no número e posição dos grupos OH
adicionais (3,7,12);
▪ Todos configuração (abaixo do plano do anel).
OBS: um dos ácidos biliares pode perder OH no
intestino, e virar glicoquenodesoxicólico e
tauroquenodesoxidocólico  primários
OBS: na forma secundária deixam de ser
secundários e são apenas ácidos
 No caso de colesterol alto: vai ativar a 7α
hidroxilase para ativar a via
 Ajuda a digerir lipídeos
 Colesterol alto aumenta tanto a transcrição das
enzimas como dos transportadores e secretar
mais sais biliares.
▪ Biossíntese dos ácidos biliares ocorre nas células
parenquimatosas do fígado;
▪ Etapa limitante da reação é catalisada pela 7α
hidroxilase microssomal (CYP7A1) que coloca OH
no carbono 7 do anel;  enzima reguladora
▪ Ácidos biliares são conjugados através do grupo
carboxila formando ligação amida com glicina e
taurina;
▪ No homem proporção 3:1 dos conjugados de glicina
▪ No pH fisiológico os ácidos biliares estão na sua
forma ionizada, na forma de sais com sódio e
potássio
▪ Colesterol é bombeado para bile pelas proteínas
ABCG5 e ABCG8
▪ Água Ácidos e Sais Biliares Pigmentos, Lipídeos
(AG, colesterol, fosfatidilcolina e gorduras
neutras), lecitinas, bilirrubina

▪ A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a

taurina reduz os valores de pKs destes ácidos,
tornando-os ionizados no pH intestinal. Formam
sais biliares e este são detergentes mais efetivos
(natureza anfipática aumentada).

CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA  AG diminui à medida que é distribuído. Sobrou

▪ Cerca de 95% de sais biliares são via transporte
passivo de absorção  vai ate a veia porta e é segue
para o fígado novamente. Do fígado vai para o
intestino, digere no rim é absorvido, vai para o
sangue para reaproveitar os sais biliares
▪ Colestina é uma resina que liga aos sais biliares e
ajuda a baixar o colesterol, pois preso na resina o
fígado é forçado a pegar o colesterol em excesso e
transformar em sais biliares  se a colestina está
ativada, os sais não são absorvidos e são eliminados
nas fezes
remanescentes de quilomícron que vão para o intestino
-via exógena
 Via endógena: VLDL e LDL. O colesterol é
entregado para o fígado pelo remanescente
 Fígado recebe colesterol do LDL e do remanescente
do quilomícron. O fígado também sintetiza
triacilglicerol.
 VLDL Apo B 100 se liga nas células com receptor
para VLDL se ligar nos vasos
 HDL faz o transporte reverso de colesterol. Tira o
colesterol das células e leva para o fígado.

 colestina inibe a reabsorção

 estatina inibe a síntese COLESTEROL E ATEROSCLEOSE

▪ LDL entra na parede vaso, monócito sai do sangue

e no tecido e vira macrófago tentando fagocitar
Ultracentrifugação
LDL;
▪ O quilomícron remanescente (perderam maior parte ▪ Macrófago não consegue destruir o lipídeo e sofre
TG) vão para fígado onde se ligam via apoE (aos necrose;
receptores de LDL – receptores apoB/E- sendo ▪ A célula libera interleucinas no sangue atraindo
captados via endocitose. diversos monócitos, que não conseguem tirar o
▪ No fígado QM liberam colesterol e são degradados lipídeo;
nos lisossomos. ▪ Somente HDL consegue tirar LDL. Então
macrófago vai entupir o vaso, com a célula
 Tanto quilomícron quanto VLDL tem Apo C II
muscular isolando o LDL;
 O quilomícron sai do sangue pela Apo C II que se ▪ A placa pode soltar fazendo com que um coagulo
liga na lipase para liberar o AG circule pelo organismo causando sérios problemas.