04/05/2019

UNIFACISA - FCM
CURSO: MEDICINA
DISCIPLINA: BIOQUÍMICA MÉDICA
PROFª: DRª RAFAELA S. SOARES MACIEL

LIPÍDEOS – PARTE 1I

Cetogênese e Cetólise

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MOMENTO METABÓLICO

Glucagon (Pâncreas)

HSL
TAG → Glicerol + AG

adipócitos

*HSL – Lipase hormônio sensível

METABOLISMO DE CORPOS CETÔNICOS

 Ocorre na matriz mitocondrial no fígado;

 São importantes nos tecidos periféricos, pois:
 São solúveis em meio aquoso, não necessitando de lipoproteínas e albuminas;
 São produzidos em períodos que a qdt de acetil-CoA excede a capacidade
oxidativa do fígado;
 São usados pelos tecidos extra-hepáticos (Músculo esquelético, cardíaco e córtex
renal) além do encéfalo (se os níveis de CC aumentarem suficientemente)
economizando glicose. Importante no jejum prolongado;

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SÍNTESE DE CORPOS CETÔNICOS - CETOGÊNESE

1ª Reação

Tiolase

SÍNTESE DE CORPOS CETÔNICOS - CETOGÊNESE

2ª Reação

HMG-CoA
sintase

OBS! HMG-CoA sintase está presente em grande quantidade no fígado (etapa limitante)

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SÍNTESE DE CORPOS CETÔNICOS - CETOGÊNESE

3ª Reação

HMG-CoA
liase

• Acetoacetato é o primeiro CC formado

SÍNTESE DE CORPOS CETÔNICOS - CETOGÊNESE

4ª Reação

Β-Hidroxibutirato
Espontânea desidrogenase

*Acetoacetato descarboxilase

• Acetona (composto volátil) é liberada na respiração.

• 3-hidroxibutirato é favorecida pela redução da razão NAD+/NADH

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OXIDAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS - CETÓLISE

 Acetoacetato e 3-hidroxibutirato podem ser oxidados como substratos

energéticos na maioria dos tecidos (músculo esquelético, cérebro, certas
células dos rins e células da mucosa intestinal);
 Ambos são transportados pelo sangue circulante para o citosol celular e
em seguida para dentro da matriz mitocondrial;
 Cetólise produz NADH e acetil-CoA;

OXIDAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS - CETÓLISE

1ª Reação

Β-Hidroxibutirato
desidrogenase

• Produção de NADH

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OXIDAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS - CETÓLISE

2ª Reação

Succinil-CoA:
Acetoacetato-CoA
transferase

• Contabiliza o gasto de 1 ATP (Succinil-CoA – ciclo do TCA produz GTP)

• Enzima não está presente no fígado, logo produz CC porém não utiliza

OXIDAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS - CETÓLISE

3ª Reação

Tiolase

• Os Acetil-CoAs produzidos vão para o Ciclo do TCA

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BALANÇO ENERGÉTICO

 Por Acetil-CoA formado e oxidado no ciclo de Krebs = 10 ATP

 3 NADH x 2,5 = 7,5
 1 FADH2 x 1,5 = 1,5
 1 ATP
 Oxidação 3-hidroxibutirato
 1 NADH x 2,5 = 2,5
 Ativação do acetoacetato (succinil-CoA)
 - 1 ATP
 Total: 10 + 10 = 20 + 2,5 = 22,5 – 1 = 21,5 ATP

Síntese de ácido graxo

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SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

 Ocorre principalmente no fígado, porém também no tec. adiposo;

 São sintetizados sempre que um excesso de calorias for ingerido;

 Os carboidratos da dieta são as principais fontes para síntese de AG;

 Excesso de proteínas da dieta também pode resultar em síntese de AG;

 Usando aminoácidos que podem ser convertidos em acetil-CoA ou intermediários
do Ciclo de Krebs;

SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

 Conversão de Glicose em Acetil-CoA citosólico
Rota circular necessária:
• Piruvato-desidrogenase só é
encontrada na mitocrôndria;
• Acetil-Coa não atravessa a
membrana mitocondrial;

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SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

 Conversão de Glicose em Acetil-CoA citosólico

NADPH utilizado síntese de AG vem da via

das pentoses e da reciclagem o OAA;

A produção de Acetil-CoA
citosólico é estimulado pelo
aumento da relação
Insulina/Glucagon (após
refeição rica em carbo)

SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

 Conversão de Acetil-CoA em Malonil-CoA

 O malonil-CoA é o doador imediato de unidades de

2C, adicionadas à cadeia de AG em formação no
Complexo AG-sintase;

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SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

Complexo Ácido-Graxo-sintase
 Add unidades de 2C (malonil-CoA) à cadeia de AG em formação para produzir palmitato;
 Localizado no citosol, por tanto usa acetil-CoA citosólico;

Proteína carreadora
de acil (ACP)

SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

Antes que as reações que constroem a cadeia do ácido graxo possam iniciar, os dois grupos
tióis do complexo enzimático devem ser carregados com os grupamentos acila corretos;

Maonil-CoA

MAT KS
MAT

CoA

MAT - malonil/acetil-CoA-ACP-transferase
KS - β-cetoacil-ACP-sintase

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SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

1ª Reação

acetoacetil-ACP

• Condensação - domínio KS (β-cetoacil-ACP-sintase)

SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

2ª Reação

acetoacetil-ACP D -b-hidroxibutiril-ACP

• Redução - domínio KR (b-cetoacil-ACP-redutase)

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SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

3ª Reação

D -b-hidroxibutiril-ACP trans-Δ2-butenoil-ACP

• Desidratação - domínio DH (b-hidroxiacil-ACP-desidratase)

SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

4ª Reação

trans-Δ2-butenoil-ACP butiril-ACP

• Redução - domínio ER (enoil-ACP-redutase)

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SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

 Elongação dos AG

 Após a síntese do Palmitato (16:0), ele será ativado a palmitil-CoA;

 O Palmitil-CoA pode ser alongado (adição de unidades de 2C) no REL;
 Malonil-CoA é o doador das unidades de 2C;
 NADPH fornece os equivalentes redutores;
 Utiliza enzimas separadas;

SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO

 Dessaturação dos AG

 No REL;
 Requer oxigênio molecular (O2), NADH e citocromo b5;
 As reações envolvem oxidação de AG e NADH, inserindo duplas
ligações;

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Síntese de TAG e VLDL

SÍNTESE DE TAG E VLDL

 Ocorre no fígado e tec. adiposo;

 Os TAG usam ácido fosfatídico como intermediário;

Tec. Adiposo
• Não tem glicerol-quinase
• Só estoca AG em estado
alimentado (glicólise)

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SÍNTESE DE TAG E VLDL

SÍNTESE DE TAG E VLDL

 O TAG que é produzido no REL do fígado é empacotado com
colesterol, fosfolipídeos e proteínas para formar o VLDL.
 VLDL é processada no complexo de Golgi e secretada para o
sangue pelo fígado;

Ativa a LPL

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DESTINO DO TAG DA VLDL

 A lipoproteína lipase (LPL) presente no endotélio capilar, cliva os TAG tanto das
VLDL quanto quilomícrons, formando AG e glicerol;
 Após remoção dos TAG, o VLDL gera o IDL, que pode perder mais TAG e se tornar
LDL;

COLESTEROL

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COLESTEROL

 Obtido da dieta (colesterol exógeno) ou sintetizado a partir de acetil-

CoA (colesterol endógeno);
 Sintetizado em sua maioria no fígado e intestino;
 Precursor de hormônios esteroides, sais biliares e vitamina D;
 Componente das lipoproteínas.

SÍNTESE DE COLESTEROL
 Ocorre no citosol;

 Formados a partir de Acetil-CoA:

 β-oxidação de AG;
 oxidação de aminoácidos cetogênicos;
 reação da piruvato-desidrogenase;

 Carbonos – derivados do grupo metila

 Carbonos – derivados carboxilato

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SÍNTESE DE COLESTEROL
 1º Estágio: Síntese de Mevalonato a partir de Acetil-CoA
 2º Estágio: conversão do Mevalonato em isoprenos ativados
 3º Estágio: Condensação de isoprenos ativados para formar o Esqualeno
 4º Estágio: Conversão do Esqualeno em Colesterol

SÍNTESE DE COLESTEROL
1º Estágio: Síntese de Mevalonato a partir de Acetil-CoA

Acetil-CoA acetil
transferase

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SÍNTESE DE COLESTEROL
1º Estágio: Síntese de Mevalonato a partir de Acetil-CoA

HMG-CoA-
-sintase

SÍNTESE DE COLESTEROL
1º Estágio: Síntese de Mevalonato a partir de Acetil-CoA

HMG-CoA redutase

OBS! Etapa de Regulação

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REGULAÇÃO

↑ Colesterol e sais biliares

Levam a degradação enzimática
(proteólise)

Controle transcricional
mRNA da HMG-CoA-redutase

SÍNTESE DE COLESTEROL
2º Estágio: conversão do Mevalonato em isoprenos ativados

Mevalonato-5-
-fosfotransferase

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SÍNTESE DE COLESTEROL
2º Estágio: conversão do Mevalonato em isoprenos ativados

Fosfomevalonato-
-cinase

SÍNTESE DE COLESTEROL
2º Estágio: conversão do Mevalonato em isoprenos ativados

Pirofosfo-
-mevalonato-
-descarboxilase

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SÍNTESE DE COLESTEROL
2º Estágio: conversão do Mevalonato em isoprenos ativados

Pirofosfo-
-mevalonato-
-descarboxilase

SÍNTESE DE COLESTEROL
3º Estágio: Condensação de isoprenos ativados para formar o Esqualeno

Preniltransferase
(condensação cabeça
com cauda)

5C 5C 10C

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SÍNTESE DE COLESTEROL
3º Estágio: Condensação de isoprenos ativados para formar o Esqualeno

Preniltransferase
(condensação cabeça
com cauda)

10C 5C 15C

SÍNTESE DE COLESTEROL
3º Estágio: Condensação de isoprenos ativados para formar o Esqualeno

+
Esqualeno-sintase
(condensação cabeça
com cauda)

30C

15C 15C

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SÍNTESE DE COLESTEROL
4º Estágio: Conversão do Esqualeno em Colesterol

Esqualeno-
-monoxigenase

SÍNTESE DE COLESTEROL
4º Estágio: Conversão do Esqualeno em Colesterol

Ciclase Múltiplas
(2 etapas) reações

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DESTINO DO COLESTEROL
 A maior parte do colesterol sintetizado é secretado do hepatócito como:

COLESTEROL-ÉSTER COLESTEROL BILIAR

VLDL Sais biliares

Tecidos que necessitam Função detergente

Síntese de membrana,
ACAT = acil-CoA hormônio, Vit D
colesterol-aciltransferase

LIPOPROTEÍNAS

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LIPOPROTEÍNAS

 São macromoléculas hidrossolúveis,

formadas por um centro hidrofóbico
lipídico (ésteres de colesterol e
triacilglicerois), envoltos por
fosfolipídeos, apoproteínas e colesterol
livre, com função de transportar
lipídeos;

LIPOPROTEÍNAS

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APOPROTEÍNA

 Apoproteínas apresentam várias funções:

 Contribuem com a hidrofobicidade e estabilidade estrutural;

 Ativam enzimas necessárias ao metabolismo das lipoproteínas;
 Agem como ligante nos receptores específicos de tecidos que necessitam de
lipoproteínas para suas funções celulares;

APOPROTEÍNA

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QUILOMÍCRONS

 São as maiores lipoproteínas;

 São as de menor densidade, devido ao alto conteúdo de
TAG;
 Sintetizados por lipídeos da dieta, dentro de cél. do intestino
delgado;
 São secretados para os vasos linfáticos;
 Entram na corrente sanguínea via veia subclávia esquerda;
 As principais apoproteínas são apoB-48, apoCII e apoE
(remanescente);

QUILOMÍCRONS

 LPL se projeta para dentro do lúmem

dos capilares em tec. adiposo, músculo
cardíaco, esquelético e células do tecido
mamário. Essa ativação faz com que a
LPL hidrolise os quilomícrons liberando
AG dos TAG para as células;
ApoCII ativa a
 Os quilomícrons parcialmente
hidrolisados (remanescentes) lipoproteína-
permanecem na corrente sanguínea, lipase (LPL)
com apoB-48 e apoE;
 As células hepáticas possuem
receptores para apoE, captando-os por
endocitose mediada por receptor.

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VLDL

 São lipoproteínas de muito baixa densidade;

 Sintetizadas no fígado;
 São secretadas para corrente sanguínea através
das veias hepáticas;
 As principais apoproteínas são apoB-100, apoCII
e apoE;

VLDL

 Após liberação os TAG, 50% da VLDL

remanescente do sangue são captadas pelo
fígado (apoE)

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IDL E LDL

 Os outros 50% da VLDL remanescente do

sangue que não são captadas pelo fígado;
 TAG são removidos para formar IDL;
 IDL gera LDL (rico em colesterol e colesterol-
éster) usados na síntese de hormônios
esteroides, síntese de membrana e vitamina D;

HDL

 São lipoproteínas de alta densidade

 Existem vários mecanismos para a síntese de HDL;
 1º: síntese de HDL nascente pelo fígado e intestino;
 Formada por fosfolipídeos, colesterol livre e apoproteínas (apoA-I, II,
apoC-I e II);
 Níveis muito baixos de colesterol-ésteres e TAG são encontrados no
núcleo central;

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HDL

 Existem vários mecanismos para a síntese de HDL;

 2º: brotamento de apoproteínas a partir de quilomícrons e VLDL que são
digeridas pela lipoproteína-lipase (LPL);
 As apoproteínas (especialmente A-I) e a superfície podem, então,
acumular mais lipídeos;
 3º: a apoA-I livre, formada a partir de outras lipoproteínas circulantes, irá
adquirir colesterol e fosfolipídeos de outras lipoproteínas e membranas
celulares;

HDL

Maturação de HDL nascente

 Acúmulo de fosfolipídeos e colesterol das
células que revestem os vasos sanguíneos;
 Quando o núcleo central se preenche com
ésteres de colesterol tornando o HDL em
uma forma mais globular ele assume a forma
HDL madura.

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HDL

Transporte reverso de colesterol

 É o transporte realizado pelo HDL que remove colesterol a partir de células

carregadas de colesterol e transporta-o de volta ao fígado;
 Reduz a possibilidade de formação de placas aterosclerótica dentro dos vasos;
 Proteínas ABC1 (ATP Binding Cassete Protein 1) nas células utilizam a hidrólise de ATP
para mover o colesterol do lado interno da membrana para o lado externo;

HDL

Transporte reverso de colesterol

 HDL pode aceitá-lo, mas se não for modificado, pode
voltar para as células;
 A partícula de HDL obtém a enzima lecitina colesterol
aciltransferase (LCAT) da circulação, sintetizada e
secretada pelo fígado;
 LCAT catalisa a transferência de um ácido graxo da
posição 2 da lecitina (fosfatidilcolina) para o grupo 3-
hidroxila do colesterol, formando um colesterol-éster;

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HDL

Transporte reverso de colesterol

 O colesterol-éster migra para o centro da partícula de HDL, não retornando à
célula;
 Altos níveis de HDL estão associados à vaso proteção, pois aumentam o transporte
reverso de colesterol;

HDL

 Interações da HDL com outras partículas

 HDL transfere apoE e apoC-II para quilomícrons e VLDL

 apoC-II estimula degradação de TAG
 Após a degradação as apoproteínas são transferidas de volta para HDL
 HDL troca colesterol-éster com TAG de VLDL

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HDL

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