Corpos cetônicos está sendo oxidada no ciclo do ácido
cítrico.
Em humanos, e na maior parte de outros
mamíferos, o acetil-CoA formado no fígado
durante a oxidação dos ácidos graxos pode
entrar no ciclo do ácido cítrico ou sofrer
conversão a “corpos cetônicos”, acetona,
acetoacetato e D-b-hidroxibutirato, para
exportação a outros tecidos. (O termo
“corpos” é um artefato histórico; esse
termo é ocasionalmente aplicado a
partículas insolúveis, mas esses compostos
são solúveis no sangue e na urina.)
A acetona, produzida em menor
quantidade do que os outros corpos
cetônicos, é exalada. O acetoacetato e o D-
b- -hidroxibutirato são transportados pelo
sangue para outros tecidos que não o
fígado (tecidos extra-hepáticos), onde são
convertidos a acetil-CoA e oxidados no
ciclo do ácido cítrico, fornecendo muito da
energia necessária para tecidos como o
músculo esquelético e cardíaco e o córtex
renal. O cérebro, que usa
preferencialmente glicose como
combustível, pode se adaptar ao uso de
acetoacetato ou D-b-hidroxibutirato em
condições de jejum prolongado, quando a
glicose não está disponível. A produção e
exportação dos corpos cetônicos do fígado
para tecidos extra- -hepáticos (únicos que
aproveitam para produção de energia)
permite a oxidação contínua de ácidos
graxos no fígado quando acetil-CoA não
Os corpos cetônicos são produzidos em
excesso no diabetes e durante o jejum
Jejum (dietas que visam emagrecimento) e
diabetes melito não tratado leva à
superprodução de corpos cetônicos, com
vários problemas médicos associados.
Durante o jejum, a gliconeogênese
consome os intermediários do ciclo do
ácido cítrico, desviando acetil-CoA para a
produção de corpos cetônicos.
No diabetes não tratado, quando o nível de
insulina é insuficiente, os tecidos extra-
hepáticos não podem captar a glicose do
sangue de maneira eficiente, para
combustível ou para conservação como
gordura.
Nessas condições, os níveis de malonil-CoA
(o material de início para a síntese de
ácidos graxos) caem, a inibição da
carnitina-aciltransferase I é aliviada, e os
ácidos graxos entram na mitocôndria para
ser degradado a acetil-CoA – que não pode
passar pelo ciclo do ácido cítrico, já que os
intermediários do ciclo foram drenados
para uso como substrato na
gliconeogênese.
O acúmulo resultante de acetil-CoA acelera
a formação de corpos cetônicos além da
capacidade de oxidação dos tecidos extra-
hepáticos. O aumento dos níveis
sanguíneos de acetoacetato e D-b-
hidroxibutirato diminui o pH do sangue,
causando a condição conhecida como
acidose.
A acidose extrema pode levar ao coma e
em alguns casos à morte. Os corpos
cetônicos no sangue e na urina de
indivíduos com diabetes não tratado pode
alcançar níveis extraordinários – uma
concentração sanguínea de 90 mg/ml
(comparado com o nível normal de, 3
mg/100 ml) e excreção urinária de 5.000
mg/24h (comparado com uma taxa normal
de 125 mg/24h).
Essa condição é chamada cetose.
Indivíduos em dietas hipocalóricas,
utilizando as gorduras armazenadas no
tecido adiposo como sua principal fonte de
energia, também têm níveis elevados de
corpos cetônicos no sangue e na urina.
Esses níveis devem ser monitorados para
evitar os riscos da acidose e da cetose
(cetoacidose).
A coenzima A liberada permite a b-
oxidação contínua de ácidos graxos.
Efeito predominante e prolongado do
glucagon (nas diabetes e no jejum.
Formação de copos cetônicos através de
duas situações que ocorrem ao mesmo
tempo: B- oxidação intensa e
gliconeogênese intensa.
Os corpos cetônicos formados no fígado
são exportados para outros órgãos como
combustível
A primeira etapa na formação de
acetoacetato, que ocorre no fígado, é a
condensação enzimática de duas moléculas
de acetil-CoA, catalisada pela tiolase; essa
reação é simplesmente o inverso da última
etapa da b-oxidação. O acetoacetil-CoA
então se condensa com acetil-Coa
formando b-hidroxi-b-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA), clivado a acetoacetato livre e
acetil-Coa. O acetoacetato é
reversivelmente reduzido pela D-b-
hidroxibutirato-desidrogenase, uma
enzima mitocondrial, a D-b- -
hidroxibutirato. Essa enzima é específica
para o estereoisômero D; ela não atua
sobre L-b-hidroxiacil-CoAs e não deve ser
confundida com a L-b-hidroxiacil-CoA-
desidrogenase da via de b-oxidação.

O fígado produz os corpos cetônicos e

exporta para os tecidos extra-hepáticos
juntamente com glicose produzida na
gliconeogênese.

Formação de corpos cetônicos e

exportação a partir do fígado. As condições
que promovem a gliconeogênese (manter a
glicemia do corpo) (diabetes não tratado,
redução na ingestão de alimento)
desaceleram o ciclo do ácido cítrico (pelo
consumo do oxalacetato) e aumentam a
conversão de acetil-CoA em acetoacetato.
Formação de corpos cetônicos a partir de
acetil-CoA. Pessoas saudáveis e bem
nutridas produzem corpos cetônicos a uma
taxa relativamente baixa. Quando a acetil-
CoA se acumula (p. ex., como no jejum
prolongado ou diabetes não tratado), a
tiolase catalisa a condensação de duas
moléculas de acetil-CoA em acetoacetil-
CoA, o composto que origina os três corpos
cetônicos. As reações da formação de
corpos cetônicos ocorrem na matriz das
mitocôndrias do fígado. O composto de
seis carbonos b-hidroxi-b-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA) também é um intermediário da
biossíntese de esteróis, mas a enzima que
forma HMG-CoA naquela via é citosólica. A
HMG-CoA-liase está presente somente na
matriz mitocondrial.
produção e exportação dos corpos
cetônicos pelo fígado permite a oxidação
contínua de ácidos graxos com mínima
oxidação de acetil-CoA. Quando os
intermediários do ciclo do ácido cítrico são
desviados para a síntese de glicose pela
gliconeogênese, por exemplo, a oxidação
dos intermediários do ciclo desacelera –
bem como a oxidação de acetil-CoA. Além
disso, o fígado contém apenas uma
quantidade limitada de coenzima A, e
quando a maior parte está comprometida
com acetil-CoA, a b-oxidação desacelera
esperando por coenzima livre. A produção
e a exportação de corpos cetônicos liberam
a coenzima A, permitindo a contínua
oxidação dos ácidos graxos.

Em pessoas saudáveis, a acetona é

formada em quantidade muito pequena a
partir de acetoacetato, que é facilmente
descarboxilado espontaneamente ou pela
ação da acetoacetato-descarboxilase.
Como pessoas com diabetes não tratado
produzem grandes quantidades de
acetoacetato, seu sangue contém
quantidades significativas de acetona, que
é tóxica. A acetona é volátil e provoca um
odor característico ao hálito, que algumas
vezes é útil no diagnóstico da diabetes.

Em tecidos extra-hepáticos, o D-b-

hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato
pela D-b-hidroxibutirato-desidrogenase. O
acetoacetato é ativado ao seu éster de
coenzima A pela transferência da CoA do
succinil-CoA, intermediário do ciclo do
ácido cítrico, em uma reação catalisada
pela b-cetoacil-CoA-transferase, também
chamada tioforase. O acetoacetil-CoA é
então clivado pela tiolase gerando dois
acetil-CoAs, que entram no ciclo do ácido
cítrico. Assim, os corpos cetônicos são
usados como combustível em todos os
tecidos, exceto o fígado, que carece de
tioforase. O fígado é, consequentemente,
um produtor de corpos cetônicos para os
outros tecidos, mas não um consumidor. A
D-b-Hidroxibutirato como combustível. O
D-b-Hidroxibutirato, sintetizado no fígado,
passa para o sangue e, portanto, para
outros tecidos, onde é convertido a acetil-
CoA em três passos. Ele é primeiro oxidado
a acetoacetato, que é ativado com a
coenzima A doada pela succinil-CoA, e
então clivado pela tiolase. A acetil-CoA
assim formada é utilizada para a produção
de energia (entrando no ciclo de Krebs).
O fígado (glicocinase- hexocinase 4) altas
concentrações de glicose (alta afinidade)
por isso para antes que o musculo
(hexocinase 1) baixa concentrações de
glicose.
O fígado possui o Gluti 2 então em baixas
concentrações de glicose ele para de
absorver glicose no sangue já o musculo
tem o Gluti 4 que tem mais afinidade então
a absorção de glicose ainda ocorre.
Em resumo: Os corpos cetônicos –
acetona, acetoacetato e D-b-
hidroxibutirato – são formados no fígado.
Os dois últimos compostos servem como
combustíveis nos tecidos extra-hepáticos,
por meio da oxidação a acetil-CoA e
entrada no ciclo do ácido cítrico. A
superprodução de corpos cetônicos no
diabetes não controlado ou na redução
severa da ingestão de calorias pode levar à
acidose ou cetose.
A oxidação completa de ácidos graxos de
número ímpar requer três reações extras
Ácidos graxos de cadeia ímpar são menos
cetogênicos: conversão de propinil-Coa em
Succinil-Coa
Oxidação da propionil-CoA produzida pela
b-oxidação de ácidos graxos de número
ímpar. A sequência envolve a carboxilação
do propionil-CoA em D-metilmalonil-CoA e
a conversão desse último em succinil-CoA.
Esta conversão requer a epimerização de
D- a L-metilmalonil-CoA, seguida por uma
reação notável na qual os substituintes em
átomos de carbono adjacentes trocam de
posição.
A diferença não está na quantidade de
formação de acetil- coa já que tanto o par
quanto o ímpar formam muitos corpos
cetônicos. Os de cadeia ímpar além de
formar bastante acetil-coa também
formam intermediários do ciclo de Krebs
que reduzem a escassez desses permitindo
a melhor entrada do acetil-coa no ciclo de
Krebs e diminuindo seu acúmulo no
direcionamento nos corpos cetônicos.
Ácidos graxos de cadeia longa de número
ímpar são oxidados na mesma via que os
ácidos de número par, iniciando na
extremidade carboxil da cadeia.
Entretanto, o substrato para a última
passagem (é diferente por formar o
propionil-coa além do acetil coa) pela
sequência de b-oxidação é um acil-CoA
graxo com um ácido graxo de cinco
carbonos.
Quando é oxidado e clivado, os produtos
são acetil-CoA e propionil-CoA. A acetil-
CoA pode ser oxidada no ciclo do ácido
cítrico, é claro, mas a propionil-CoA entra
em uma via diferente, contendo três
enzimas. A propionil-CoA é primeiro
carboxilada para formar o estereoisômero
D da metilmalonil-CoA pela propionil-CoA-
carboxilase, que contém biotina como
cofator. Nessa reação enzimática, como na
reação da piruvato-carboxilase, o CO2 (ou
seu íon hidratado, HCO3 2) é ativado pela
ligação à biotina antes de sua transferência
para o substrato, nesse caso a porção
propionato. A formação do intermediário
carboxibiotina requer energia, que é
fornecida pelo ATP. A D-metilmalonil-CoA
assim formada é enzimaticamente
epimerizada ao seu estereoisômero L pela
metilmalonil-CoA-epimerase. A L-
metilmalonil-CoA então sofre um rearranjo
intramolecular para formar succinil-CoA,
que pode entrar no ciclo do ácido cítrico.
Esse rearranjo é catalisado pela
metilmalonil-CoA-mutase, que requer
como coenzima 59-
desoxiadenosilcobalamina, ou coenzima
B12, que é derivada da vitamina B12
(cobalamina).