BIOQUIMICA II

(ISCTEM. FCM. Lab. – 2023.s2)

Biossíntese de ácidos gordos

Prof. Doutor R. Ráice
(ruiraice@yahoo.com.br)

7.Agosto - 22.Dezembro/2023

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 Metabolismo de Glúcidos

Glúcidos são poli-hidroxicetonas ou poli-

hidroxialdeidos (ou ainda seus compostos
derivados) e polímeros cuja hidrólise liberta as
respectivas unidades hidroxiladas. Podem ser oses
(os glúcidos simples) ou osidos (os glúcidos
compostos).

Os glúcidos são fonte de energia (glucose, amido)

ou participam como elementos estruturais dos
organismos (celulose, quitina, ácido hialurónico).
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 Síntese de ácidos gordos

• Quando o ácido gordo tem 16C a tioesterase o liberta da

ácido gordo sintase.
Isoenzima na glândula mamária:
•10/31/23 8C, 10C e 12C
RR.2023.s2 3
 Biossíntese de ácidos gordos
Biossíntese de ácidos gordos é um processo extramitocondrial
(no citosol) que constiste no alongamento de cadeia de ácidos
gordos para cerca de C18-26.

O acetil-CoA é produzido na mitocôndria. A passagem pela

membrana impermeável interna da mitocôndria para o citosol
requer a conversão em grupos acetilo que são transportados por
ácido cítrico a custa de ATP.

No citosol o transporte é feito por lipases.

Os intermediários da síntese de ácidos gordos estão

covalentemente ligados aos grupos sulfidrilos de uma proteina
carregadora de acilo (PCA) (= ”acyl carrier protein” (ACP).
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 Biossíntese de ácidos gordos
Os enzimas da síntese de ácidos gordos estão aglomerados
num complexo multienzimático designado acil-sintase
(sintase de ácidos gordos).

O alongamento da cadeia é feito por adição sequencial de

2C vindos do acetil-CoA. Activados por malonil-ACP. Da
reacção liberta-se CO2.

NADPH é o redutor da biossíntese de ácidos gordos.

O alongamento termina com a formação de palmitato
(C16).

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 Acetil-CoA

Contém o grupo sulfídrico ou seja tiol (-SH)

Os tióis são facilmente oxidados e podem se unir pela ligação

dissulfeto (-S-S-) que mantém unidas duas cadeias polipeptídicas
ou duas partes da mesma molécula.

Os tióis a semelhança de álcoois sulfurosos, formam tioéteres,

tioésteres e tioacetais especialmente éster acético também
designado acetil-CoA.

Acetil-CoA provém da oxidação de três principais alimentos:

Carbohidratos, proteinas e gorduras durante o processo de
produção de energia metabólica do organismo.

HS-CoA --- Coenzima A (tiol)

CH3CO-S-CoA --- Acetil-CoA (éster de tiol)

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 Síntese do malonil-CoA

Consiste na carboxilação do acetil-CoA à malonil-CoA em

presença de coenzima biotina ligada a cadeia lateral de
resíduo da lisina.

acetil-CoA fornece as unidades de ácido acético (2C)

necessários para formar os blocos, de dois átomos de C de
cada vez, de ácidos gordos.

Portanto, o processo passa pela formação de malonil-CoA.

(reacções no transparente eb366 )

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 Etapas principais da biossintese de ácidos gordos

1. Acetil-CoA absorve CO2 com formação de Malonil-CoA

CH3CO-S-CoA + CO2 + ATP à HOOCCH2CO-S-CoA +ADP +Pi
(Acetil-CoA) (Malonil-CoA)

2 e 3. O ácido acético e malónico reagem não sob forma de

ésteres de CoA mas sim como ésteres de tiol da ACP.

2. CH3-CO-S-CoA + HS-ACP à CH3-CO-S-ACP + CoA-SH

(Acetil-S-ACP)

3. HOOC-CH2-CO-S-CoA + HS-ACP à HOOC-CH2-CO-S-ACP + CoA-SH

(Malonil-S-ACP)

10/31/23 RR.2023.s2 8
4. Acetil-S-ACP entra em reacção de condensação catalítica com
Malonil-S-ACP dando uma cadeia de quatro carbonos – ”acetil-
malonil-S-ACP” (acetoacetil-S-ACP).
(trata-se duma reacção semelhante a síntese de ác. gordo por via
do éster malónico –veja o cap. de química orgânica!)

H3C-CO-S-ACP + HOOC-CH2-CO-S-ACP à H3C-CO-CH2-CO-S-ACP + HS-ACP + CO2

(acetoacetil-S-ACP)

Nos três passos seguintes dá-se:

5. A redução acetoacetil-S-ACP para álcool-S-ACP

H3C-CO-CH2-CO-S-ACP + NADPH + H+ à H3C-CH(OH)-CH2-CO-S-ACP + NADP+
(β–hidroxibutiril-S-ACP)

6. A desidratação do β–hidroxibutiril-S-ACP para crotonil-S-ACP

H3C-CH(OH)-CH2-CO-S-ACP à Trans - H3C-CH=CH-CO-S-ACP + H2O
(Crotonil-S-ACP)
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7. A desidrogenação do crotonil-S-ACP para obter butiril-S-ACP
Trans - H3C-CH=CH-CO-S-ACP + NADPH + H+ à H3C-CH2-CH2-CO-S-ACP + NADP+
(n - butiril-S-ACP)

8. A partir deste ácido saturado de cadeia linear começa o

ciclo que passa por reacção deste com malonil-S-ACP;
descarboxilação; redução; desidratação e desidrogenação.
Após 7 ciclos obtém-se o ácido palmítico (C16:0).

Processos contínuos idênticos permitem a obtenção de

ácidos gordos subsequêntes (láurico C12, mirístico C14,
palmítico C16, esteárico C18).

Por outras vias podem se introduzir ligações duplas para

obter ácido gordos insaturados (oleico, linoleico, linolénico)
10/31/23 RR.2023.s2 10
Note que ác. Gordos com menos de C16 não participam na
constituição de lípidos membranários da célula. São constituintes
de acilgliceróis localizados nos endospermas e tecidos
embrionários de algumas plantas.

Para formar lípidos membranários de reserva é imperioso um

alongamento das cadeias de ácidos gordos.

O alongamento faz-se por intervenção de enzimas - elongase.

Exemplo de palmitil-ACP (C16) para estearil-ACP (C18).

Por intermédio de enzimas dessaturases é possível inserir ligações

duplas ao longo do estearil-ACP para oleil-ACP. Este oleil-ACP sofre
transacilação por enzimas específicas (transacilases) para obter-se
oleil-CoA.

Modificações posteriores podem conduzir a obtenção de ácido

linoleico, ácido linolénico (ambos em forma de acil-CoA), entre
outros.

10/31/23 RR.2023.s2 11
 Ácidos gordos insaturados nos
mamíferos
Os AG nos mamíferos são sintetizados a partir dos
correspondentes ácidos saturados por desidrogenação
oxidante.

Os poli-insaturados (linoleico e linolénico) que não são

sintetizados pelo organismo, são providos da dieta e são
considerados essenciais.

AG sintetisados podem servir para sintese de glúcidos,

lípidos ou catabolizados ou alongados. Muitas vezes o
transporte do AG é feito sob forma de um complexo AG-
carnitina.

10/31/23 RR.2023.s2 12
 Biossíntese de Aminoácidos
Etapas fundamentais da biossíntese de AAs:

1. Formação de amoníaco.

2. Aminação oxidativa i.é. incorporação de Amoníaco num

composto orgânico sob forma de ácido glutâmico.

3. Síntese do esqueleto carbónico dos Aas i.é. Formação dos

alfa-cetoácidos correspondentes.

4. Transaminação i.é a transferência de grupo amina do ác.

Glutâmico para cetoácidos.
10/31/23 RR.2023.s2 13
 AAs essenciais ou indispensáveis
Cerca de 20 AAs proteicos podem ser sintetizados nas plantas
e outros organismos fotossintéticos. Nos mamíferos uma
média de 8 AAs (Leu, Ile, Val, Lis, Tre, Met, Fen e Trp) não
podem ser sintetisados pelo organismo devendo ser obtidos
de dieta e outras fontes exteriores. São considerados Aas
essenciais.

No homem a arginina sintetizada no ciclo da ureia é suficiente

para as necessidades de um adulto mas insuficiente para as
de uma criança.

A deficiência de um AAs essencial é motivo para gerar balanco

negativo de azoto no indivíduo.
10/31/23 RR.2023.s2 14
 Incorporação de NH3 na forma orgânica

1. Aminação redutora do ácido α-cetoglutárico a acido

glutâmico.

2. Formação de uma amida como a glutamina ou asparagina.

3. Aminação do ácido fumárico e oxaloacético a ácido

aspártico.

4. Formação de carbamil-fosfato.

10/31/23 RR.2023.s2 15
 Incorporação de NH3 no ácido glutâmico:
formação da glutamina
A síntese da glutamina é um processo indispensável visto ser
este composto o principal dador de azoto e portanto a maior
reserva de e transporte de azoto amoniacal. Basta hidrolizar-
se a glutamina para obter se o NH3 de que o organismo
precisa. Nas plantas a agrinina é a principal fonte de N2. A
glutamina sintetase regula o metabolismo de azoto.

HO O H2N O

H H H H

H H Mg2+ H H
NH3 + ATP + ADP + Pi
glutamina-sintetase
H2N H H2N H

HO O HO O

10/31/23 Ácido Glutâmico RR.2023.s2 Glutamina 16

Transferência de NH2 nos procarióticos e
plantas superiores – a função da glutamato-
sintase
A enzima glutamato-sintase (GOGAT = ”glutamina-2-
oxoglutarato-aminotrasnferase”) cataliza a aminação redutora
do ácido α-cetoglutárico a partir da glutamina. GOGAT
encontra-se em todas as plantas. Mas nas plantas superiores
GOGAT pode usar dois redutores: Ferredoxina e NADH.

H2N O HO O HO O

H H H H NADPH + H NADP
+ + H H

H H H H H H
+ 2
H2N H O glutamato-sintase H2N H

HO O HO HO O
O
10/31/23 Glutamina Ác. α-cetoglutárico
RR.2023.s2 Ác. Glutâmico 17
Breve olhar na síntese de AAs
O ác. Glutamico, por via de glutamina, é o composto que permite a
incorporação imediata do grupo amina para sintese de outros AAs.

Nos animais a síntese da glutamina realiza-se a partir do ác. Glutâmico em

presença de glutamato-sintase.

Nos procarioticos e plantas superiores a síntese da glutamina realiza-se:

1.- pela incorporação de NH2 do ác. Glutâmico e
2.- pela transferência do grupo –NH2 da glutamina para o ác. alfa-
cetoglutárico. A asparagina é principal reserva de azoto nos vegetais.

Poucos AAs não são sintetizados pela via normal (alfa-cetoácido

correspondente + NH3). A maioria de Aas são obtidos por recções de
conversão.

Exmplo: serina à glicina; Metionina à cisteina; ác. glutâmico à prolina.

10/31/23 RR.2023.s2 18
 H H NH3 ATP ADP+Pi
H H H H
H H H H H
H2 H H H
O O H HO O
O O
H2N H2N H2N
OH OH OH
Ornitina (do ciclo de Ureia) γ- semialdeido glutâmico Ác. Glutâmico
(corregir a estructura!)
H2O NADPH + H+ NADH + H+
H H
H H
H H
H H
H H H
O H
H
N O
N
OH
H OH
Ác. Pirolidina-5-carboxílico Prolina

10/31/23 RR.2023.s2 19
Biossintese dos AAs aromáticos

Eritrose-4-fosfato Ác. fosfoenolpirúvico

Ác. skimico

Ác. corísmico

Triptofano
Fenilalanina Tirosina

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 Síntese de ácidos gordos
• Características gerais:
• Ocorre no citosol
• Complexo ácido gordo sintase
• Requer: NADPH, HCO3- e ATP
• Substrato imediato: acetil-CoA activado (malonil-CoA)
• Produto final: Palmitato livre
• Enzima chave: Acetil-CoA carboxilase
• Dependente da dieta – quando há excesso de glícidos
(fonte de acetil-CoA)
• Acetil-CoA deve ser transportado para o citosol via
citrato
10/31/23 RR.2023.s2 21
10/31/23 RR.2023.s2 22
 Síntese de ácidos gordos
• Acetil-CoA deve ser activada

Acetil-CoA carboxilase
Acetil-CoA Malonil-CoA

Biotina

ATP +HCO3- ADP + Pi

10/31/23 RR.2023.s2 23
 Síntese de ácidos gordos
• Ácido gordo sintase com 7 sítios activos
– Repetição de um ciclo de 4 reacções que resultam
na incorporação de 2 carbonos da acetil-CoA

10/31/23 RR.2023.s2 24
 Síntese de ácidos gordos

10/31/23 RR.2023.s2 25
 Síntese de ácidos gordos

10/31/23 RR.2023.s2 26
 Síntese de ácidos gordos

• Quando o ácido gordo tem 16C a tioesterase o liberta da

ácido gordo sintase.
Isoenzima na glândula mamária:
•10/31/23 8C, 10C e 12C
RR.2023.s2 32
 Fontes de NADPH

• Via das pentoses fosfato – fase oxidativa

• Oxidação do malato a piruvato no citosol

• Oxidação do isocitrato no citosol

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 Síntese de ácidos gordos - Regulação

• Principal factor regulador da lipogenese – estado

nutricional
– ↑ nos bem alimentados com dieta rica em glícidos

– ↓ nas situações de restrição calórica, de dieta rica em

gordura ou na ausência de insulina

– Ingestão excessiva de frutose acelera lipogenese

• Metabolismo de frutose salta o passo limitante da glicólise
è excesso de acetil-CoA => citrato

10/31/23 RR.2023.s2 34
 Síntese de ácidos gordos - Regulação

10/31/23 RR.2023.s2 35
 Síntese de ácidos gordos
• Síntese de ácidos gordos com mais de 16C:
– Sistema da ácido gordo alongase microssomal (REL)
• Alonga ácidos gordos saturados e insaturados com 10C
ou mais

• Síntese de ácidos gordos insaturados

– Envolve acção de oxidases (acil-CoA desaturase)
– Humanos só introduzem ligações duplas até posição
Δ9
• Por isso linoleato e linolenato são essenciais

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 Síntese de ácidos gordos

10/31/23 RR.2023.s2 37
 Síntese de eicosanóides
Eicosanoides – derivados de ácidos gordos:
– Os prostanóides, leucotrienos e as lipoxinas

• Precursores:
– Ácido eicosatrienóico
– Ácido eicosatetraenóico (araquidónico)
– Ácido eicosapentaenóico

• Enzimas: Ciclooxigenase e lipooxigenase

10/31/23 RR.2023.s2 38
 Síntese de eicosanóides

10/31/23 RR.2023.s2 39
 Síntese de eicosanóides

10/31/23 RR.2023.s2 40
Síntese de acilgliceróis e glicerofosfolípidos
• Os ácidos gordos da dieta ou sintetisados no
organismo são principalmente usados para
armazenar energia ou para síntese de
fosfolípidos

• Destino depende da necessidade da célula

– Na fase de crescimento à síntese de fosfolípidos

da membrana

– Na fase de adulto (excesso) à síntese de

acilgliceróis (armazenar)
10/31/23 RR.2023.s2 41
 Síntese de acilgliceróis e glicerofosfolípidos
Síntese de ambos inicia no mesmo ponto: síntese de
ésteres de glicerol e ácidos gordos

10/31/23 RR.2023.s2 42
 SINTESE E EXCREÇÃO DO
COLESTEROL

10/31/23 RR.2023.s2 43
 OBJECTVOS EDUCACIONAIS
• Mencionar as fontes de colesterol para o organismo
humano
• Nomear as etapas e a enzima chave da síntese de
colesterol.
• Explicar a importância da excreção do colesterol
• Mencionar as formas e o local de excreção do
colesterol
• Definir circulação entero-hepática.
• Explicar a importância desta circulação na
manutenção do pool de ácidos biliares.
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 Colesterol
• Ingestão diária: 200-500 mg

• Fontes alimentares: Origem animal

• Fontes de colesterol do organismo humano:

– Alimentos
– Síntese endógena.

• Colesterol – importantes funções

»Excesso – maléfico: deposição no
endotélio à aterosclerose.
10/31/23 RR.2023.s2 45
 Síntese de colesterol
• Ocorre em quase todas as células nucleadas
– Principalmente no hepatócito, glândula mamária
lactante e nas células produtoras de hormonas
esteróides

• Ocorre no citosol
– Substrato: Acetil-CoA
– Requer NADPH como equivalente redutor
– 5 fases ou etapas

10/31/23 RR.2023.s2 46
 Síntese de colesterol
• Etapas:
– Síntese de Mevalonato

– Síntese de unidades isoprenóides

– Formação do esqualeno

– Formação do lanosterol

– Formação do colesterol
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 Síntese de colesterol

10/31/23 RR.2023.s2 48
 Síntese de colesterol

10/31/23 RR.2023.s2 49
10/31/23 RR.2023.s2 50
10/31/23 RR.2023.s2 51
 Síntese de colesterol
• Regulação:
– Enzima chave: HMG-CoA reductase
– A sua regulação é feita em função das
necessidades de colesterol

• Colesterol inibe a síntese desta enzima,

• Insulina estimula a activação desta enzima
• Glucagona estimula a inactivação desta enzima

• Durante o período de jejum a síntese desta enzima

diminui à diminui a síntese de colesterol
10/31/23 RR.2023.s2 52
 Excreção do colesterol
• Núcleo esteróide não é degradado pelo
humanos

• Colesterol eliminado na fezes na forma de:

– Colesterol
– Sais biliares

• No lúmen intestinal Colesterol é metabolizado

a coprostanol, colestanona e outros esteróides
por acção de bactérias.
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 Excreção de colesterol circulação
entero-hepática

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 Síntese de ácidos biliares

10/31/23 RR.2023.s2 56
 Síntese de ácidos biliares

10/31/23 RR.2023.s2 57
 Síntese de ácidos biliares - primários

10/31/23 RR.2023.s2 58
 Síntese de ácidos biliares - secundários

10/31/23 RR.2023.s2 59
Regulação da síntese de ácidos biliares

-
Ácidos biliares
T4

Factores reguladores actuam alterando a taxa

de transcrição da 7 a-hidroxilase

10/31/23 RR.2023.s2 60
 Condições clínicas associadas
• Deficiência de acil-CoA sintetase

• Cetoacidose diabética

• Hipercolesterolemia

• Colelitíase e colecistite

• Obstrução biliar
10/31/23 RR.2023.s2 61
 Bibliografia
1. A. Lehninger - LEHNINGER: Principles of
Biochemistry. 4ª Edição – FREEMAN. 2005
2. R. K. Murray; D.A.Bender; K.M.Botham; P.J.
Kennelly; V. W. Rodwell; P.A. Weil - Harper’s
Ilustrated Biochemistry – 30th edition –
McGraw Hill Education. 2015
3. M.N. Chatterjea; R. Shinde – Textbook of
Medical Biochemistry 8th Edition – JAYPEE.
2012
4. G. Meisenberg; W. Simmons – Principles of
Medical Biochemistry – 4th Edition – Elsevier.
2017
10/31/23 RR.2023.s2 62