Metabolismo do Colesterol e

 A testosterona é muito importante para ação.

Sais Biliares
Colesterol em excesso não faz energia, o lipídeo faz
energia.
Colesterol vem da via exógena e nos sintetizamos
através da figa intestino adrenal e gônadas
O colesterol é feito no estado alimentado com a
produção de insulina.
Para fazer a molécula é necessário gasto de energia
Hormônio muito importante para dar coragem,
estimulado pelo cortisol
 Vitamina D: para fazer vitamina D é necessário
possuir colesterol
 Sais biliares: vai sofrer uma modificação para se
converter em sais biliares
 a única dupla do colesterol é reduzida para
fazer os sais biliares
 No colesterol só tem um OH e a cadeia é menor

 A aldosterona está relacionada no rim com a

ESTRUTURA DO COLESTEROL: regulação da absorção de sódio e cloreto de
bicarbonato. A zona fasciculada tem cortisol que
também tem colesterol que no inicio do dia está
alta e ao longo do dia diminui

 Nós fazemos colesterol

 Fígado e adrenal (progesterona e cortisol) fazem
colesterol
 Colesterol  Progesterona  testosterona 
Estradiol
 O colesterol tem uma estrutura bem particular

 Anfipático, pois possui uma hidroxila polar

FONTES DE COLESTEROL
 O colesterol transportado no sangue precisa estar
 Dieta contém cerca de 500mg de colesterol/dia;
dentro das lipoproteínas
 Cerca de 30 a 60% colesterol absorvido no
 Para dosar colesterol utiliza se soro sanguíneo com
intestino;
todas as proteínas. Já no caso do HDL utiliza-se o
 Ser humano pode sintetizar 1g por dia,
soro sanguíneo apenas com o HDL preparado com
principalmente no fígado;
um kit de separação.
 A velocidade de síntese endógena é determinada
pela quantidade ingerida na dieta

Momento Metabólico da Síntese de Colesterol

 Durante o estado alimentado (acetil-CoA

proveniente catabolismo carboidratos, lipídeos e
aminoácidos) e quando há uma ingestão
 INSUFICIENTE de colesterol para suprir a
demanda.

 A insulina estimula a produção de colesterol

Local da Síntese de Colesterol

 Excesso de acetil que vai virar um importante

intermediário  mevalonato (a enzima que produz
é uma enzima reguladora).
 Isopropeno é uma molécula de 5 carbonos e uma

 A Acetil vai fazer a ativação da via dupla, um precursor de várias moléculas. É ativado

 A síntese do colesterol ocorre no citoplasma e RE por fosfato de um ATP

liso  Quando ativado isopropeno vira esqualeno e vira

 Para fazer a síntese de Colesterol é necessário colesterol

acetilCoA para doar carbono e NADPH para doar

hidrogênio BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL

 A via do colesterol além de gastar muita energia é

a maior via do metabolismo  Na etapa um, é onde a estatina age quando uma

 pessoa não consegue controlar o colesterol pela

alimentação
 Mevalonato é regulador alostérico da enzima
Acetil-CoA acetil transferase;

 Estatina é um anal-estrutural do mevalonato, ou

seja, uma estrutura muito semelhante; Medicamentos
que contém estatina também irão conseguir se ligar a
enzima e inibir alostericamente essa enzima.

 Excesso de acetilCoA que vem a partir do citrato no

citoplasma

 Tiolase vai juntar dois acetilCoA e virar

 AcetoacetilCoA
 HMG-CoA- -sintase vai colocar mais um
acetilCoA, CoA sai e vira b-Hidroxi-b-metilglutaril-
CoA (HMG-CoA)
 As enzimas são as mesmas, porem estão no
citoplasma, na mitocôndria fazem corpos cetônicos
Bom grupo de saída – sai junto com carboxila
deixando dupla ligação
 O mevalonato é ativado gastando três ATP, e com a
saída do carbono vira isopreno.
 Isopreno tem uma isomerase que muda a posição
das duplas ligações.

 HMG-CoA- -sintase é irreversível  reguladora

 HMG-CoA redutase vai reduzido o HMG-CoA, que

vai virar mevalonato

 Essa é a primeira etapa da via.

 Reações favorecidas energeticamente – envolvem

quebra da ligação tioéster e liberação de CoA

SÍNTESE DO ISOPRENO...

 CH2 =C-CH=CH2 CH3 Isopreno

 Três grupos fosfato são transferidos de 3 ATPs
para mevalonato;
 Descarboxilação resulta nas unidades isoméricas
do isopreno

 Mevalonato 5-fosfotransferase: transferência de  Os dois isoprenos vão ser utilizados na próxima

fosfato para o mevalonato que está sendo ativado etapa. Onde vão ser aumentados de 5 em 5 isoprenos.

 Fosfomevalonato quinase: a quinase transfere outro

fosfato para o fosfomevalonato pirufosfomevalonato
 Colesterol
 Pirofosfomevalonato descarboxilase: vai colocar
 Hormônios Esteróides
mais um fosfato em outra posição  3-Fosfo-5-
pirofosfomevalonato  Ácidos Biliares

 Na etapa seguinte esse fosfato, que entrou, já sai  Vitamina D

 Facilita a saída do CO2  descarboxilação

 
 3-Isopentenil-pirofosfato redução da molécula e tirando o hidrogênio e o anel é
fechado
 Vitamina A, vitamina E e vitamina K
SÍNTESE DO LANOSTEROL –CICLIZAÇÃO
 Borracha
DO ESQUALENO
 Cadeia fitol da clorofila
 Para fazer o isopreno é necessário três acilCoA e
Transportadores de elétrons tipo quinona:
três ATP
Ubiquinona e plastoquinona
 Cada isopreno formado vem de um mevalonato,
 Carotenóides mais 3 ATP
 Seis ATP no total, ou seja, não é possível fazer a
reação em jejum
 Terceira Etapa  Esqualeno
 Utilização do oxigênio molecular para formação do
epóxido

 NADPH reduz o outro átomo de oxigênio do O 2 em

H2O.

 Os dois isômeros possuem 5 carbonos cada. Então

serão necessários seis isoprenos
 A diferença entre eles é só a posição da dupla  Animais lanosterol
 O próximo passo é uma condensação
 Vegetal vira estigmasterol
 Vão ser ligados isoprenos de 5 em 5 cabeça com
 Fungos vira ergosterol
calda onde: cabeça é a parte com fosfato e calda
OBS: Alguns latifúndios agem impedindo a síntese de
hidrocarbonetos
ergosterol, impedindo que o fungo faça síntese de
 Preniltransferase (condensação cabeça com cauda) colesterol, desestabilizando a estrutura de membrana,
matando o fungo
 Esqualeno: Hidrocarboneto de 30Ccom 6 duplas
Acrescenta um átomo de oxigênio do O2 formando
que permitem se dobrar em um anel semelhante
um epóxido
a um núcleo esteroide.
 Ciclase tira um hidrogênio e fecha o anel
 As duplas vão se fechar entrando um monte de
NADPH. As duplas vão ser retiradas através de

 O precursor formado do colesterol tem os quatro
anéis formados  Lanosterol contém os 4 anéis
característicos do núcleo esteroide.
 O fígado transforma todo excesso em triacilglicerol
 Colesterol que está em excesso sai do fígado pela
VLDL
 A VLDL também te Apo C II e distribui AG para os
tecidos que utilizam, perdendo triacilglicerol e virando
LDL

Lanosterol  Colesterol:  Quando vira LDL a proteína B100 fica exposta e se

liga as células que possuem seu receptor – células que
 Série de 20 reações que incluem migração e precisam de colesterol
remoção de grupos metila
 B100 é importante para captação de LDL
 Alguns rearranjos vão ocorrer para formação do
colesterol

REGULAÇÃO DA BIOSSÍNTESE DO
COLESTEROL

 Síntese do colesterol processo complexo e grande

consumidor de energia;
 Excesso não pode ser catabolizado para uso como
energia

 Via precisa ser regulada pois só complementa a

alimentação  O receptor de LDL liga apoB-100 da LDL, e é
internalizada junto com o receptor  iniciando a
 Não existe estoque de colesterol, além de não dar
endocitose e facilitando a invaginação da membrana
energia e nem virar triacil
 O receptor volta para superfície da membrana para
 A concentração de colesterol intracelular é o
se ligar a outro LDL
principal fator de regulação para a síntese
 LDL se fundem com o lisossomo (responsável pela
 Fonte de colesterol: Fígado e alimentação. O
digestão – estômago da célula- pH ácido), e vai liberar
colesterol não fica livre no sangue e fica dentro das
aminoácidos e colestol
lipoproteínas
 O colesterol vai ser utilizado pelas células para
 A concentração de colesterol intracelular é o principal
fazer membrana, hormônios ou nucleases.
fator regulador da síntese celular de colesterol.
 O colesterol em excesso é esterificado pela enzima

 Quilomícron  quando o triacil vai circular pelas ACAT e armazenado nas células

células e distribuir triacil sobrando remanescente de

triacilglicerol, e o que sobra dento da lipoproteína é o  Excesso de colesterol:

colesterol que vai pro fígado.  O mevalonato inibe a ação da HMG-CoA redutase,
parando a síntese de colesterol
  Inibição alostérica  A longo prazo, o número de moléculas de HMG-
CoA redutase aumenta ou diminui em resposta às
 Ativa a esterificação para o armazenamento, depois
concentrações celulares de colesterol.
sai em HDL que tira colesterol que está em excesso e
 SREBP- proteínas de ligação aos elementos
leva para o fígado.
reguladores de esterol (sterol regulatory element-
binding proteins);
 Colesterol presente no fígado inibe síntese de
 SCAP – Proteína ativadora da clivagem da SREBP
receptores LDL
(cleavage-activating protein);
 Insig – Insulin induced gene protein

REGULAÇÃO DE CURSO PRAZO DA

 Quando níveis do col. estão altos, SREBPs são
ATIVIDADE DA HMGCOA REDUTASE
mantidas no RE complexadas à proteínaSCAP, que
por sua vez, se encontra ancorada à membrana do
 É realizada por alteração covalente reversível –
RE pela interação com Insig;
fosforilação
 Os hormônios que controlam a regulação global do
 Quando níveis do colesterol declinam, o complexo
metabolismo de lipídeos e carboidratos também atuam
SCAP-SREBP é escoltado por proteínas
sobre a HMG-CoA redutase
secretórias para o CG, onde duas clivagens
proteolíticas de SERBP liberam um fragmento
 Glucagon fosforilação  inativação
regulatório que entra no núcleo e ativa a
 Insulina desfosforilação  ativação
transcrição dos genes alvo (HMG-CoA sintase,
HMG-CoA redutase, receptores de LDL).
 Insulina tira fosfato
 Aumentando enzima chave da via de síntese,
Glucagon coloca fosfato  ativa AC produzindo
aumentando o receptor de LDL para captar mais
cAMP ativando PKA que fosforila HMG-CoA redutase
colesterol por meio da ?????

 AMPK quinase ativada pelo AMP  Quando níveis dos esteróides aumentam
 Baixa concentração de ATP não faz colesterol, novamente ocorre ubiquitinação dos domínios
inibindo a AMPK.  baixa glicemia e baixo acetiCoA ativos existentes que resulta em rápido
 Muito AMP não faz malonil pois não tem energia, desligamento das gentes alvo.
inibindo a ACC que faz malonil.
 Em longo prazo, o nível da HMG-CoA redutase
 Uma parte do colesterol é oxidada e vira oxiesterol, também é regulado por degradação proteolítica.
sendo um dos mediadores de regulação. Altos níveis de colesterol são detectados pela
 O oxiesterol inibe a via pois sinaliza a existência de Insig, que dispara o acoplamento de moléculas de
colesterol ubiquitina à HMG-CoA redutase, levando à sua

 Nível de colesterol alto oxiesterol alto degradação pelo proteossomo.

 O receptor hepático X é um fator de transcrição

nuclear ativado por ligantes oxiesteróis (refletindo
 altos níveis de colesterol) que integra metabolismo SÍNTESE DOS SAIS BILIARES
de AG e glicose. Quando ligado a um oxiesterol,
Os sais biliares compõem 80% da bile. Eles são
os RHX formam heterodímeros com um segundo
sintetizados no fígado e, posteriormente, são
tipo de receptor nuclear, receptor X de retinóides
transportados até o duodeno, através do ducto biliar, ou
(RXR) e o dímero ativa a transcrição de um
são armazenados na vesícula biliar. Quantitativamente,
conjunto de gentes. Quando seus ligantes estão
os ácidos biliares são os produtos metabólicos mais
ausentes, RXR e RHX associam-se a uma proteína
importantes do colesterol.
correpressora, prevendino a transcrição dos genes
associados.  Os 4 ácidos biliares principais possuem 24 C (3
removidos);
 Possuem núcleo esteroide saturado;
ELIMINAÇÃO DO COLESTEROL  Diferem no número e posição dos grupos OH
adicionais (3,7,12);
 O colesterol não pode ser digerido no intestino ou
 Todos configuração (abaixo do plano do anel).
quebrado pelas células em dióxido de carbono e
água;
OBS: um dos ácidos biliares pode perder OH no
 Sua remoção é dependente da transferência para o
intestino, e virar glicoquenodesoxicólico e
intestino antes da excreção através das fezes;
tauroquenodesoxidocólico  primários
 Aproximadamente 1 g de colesterol é eliminado do
OBS: na forma secundária deixam de ser
corpo a cada dia pelas fezes;
secundários e são apenas ácidos
 Aproximadamente 50% são excretados após a
conversão a ácidos biliares;
 O restante é excretado como esteróides neutros  No caso de colesterol alto: vai ativar a 7α

saturados isoméricos coprostanol (5β) e colestanol hidroxilase para ativar a via

(5α), produzidos por redução bacteriana.  Ajuda a digerir lipídeos

 Colesterol alto aumenta tanto a transcrição das
enzimas como dos transportadores e secretar

PRINCIPAIS ROTAS PELAS QUAIS mais sais biliares.

O COLESTEROL DEIXA O FÍGADO

 Biossíntese dos ácidos biliares ocorre nas células

 Secreção de VLDL parenquimatosas do fígado;

 Etapa limitante da reação é catalisada pela 7α

 Colesterol livre secretado na bile hidroxilase microssomal (CYP7A1) que coloca

OH no carbono 7 do anel;  enzima reguladora
 no intestino a dupla é reduzida a dois compostos:
 Ácidos biliares são conjugados através do grupo
Colestanol carboxila formando ligação amida com glicina e
Coprostanol taurina;
 No homem proporção 3:1 dos conjugados de
 Conversão em ácidos e sais biliares glicina
 No pH fisiológico os ácidos biliares estão na sua
forma ionizada, na forma de sais com sódio e
potássio
 Colesterol é bombeado para bile pelas proteínas
ABCG5 e ABCG8
 Água Ácidos e Sais Biliares Pigmentos, Lipídeos
(AG, colesterol, fosfatidilcolina e gorduras
neutras), lecitinas, bilirrubina
 A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a
taurina reduz os valores de pKs destes ácidos,
tornando-os ionizados no pH intestinal. Formam
sais biliares e este são detergentes mais efetivos
(natureza anfipática aumentada).
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
 Cerca de 95% de sais biliares são via transporte
passivo de absorção  vai ate a veia porta e é
segue para o fígado novamente. Do fígado vai para
o intestino, digere no rim é absorvido, vai para o
sangue para reaproveitar os sais biliares
 Colestina é uma resina que liga aos sais biliares e
ajuda a baixar o colesterol, pois preso na resina o
fígado é forçado a pegar o colesterol em excesso e
transformar em sais biliares  se a colestina está
ativada, os sais não são absorvidos e são
eliminados nas fezes
 colestina inibe a reabsorção
 estatina inibe a síntese
Ultracentrifugação
 O quilomícron remanescente (perderam maior
parte TG) vão para fígado onde se ligam via apoE
(aos receptores de LDL – receptores apoB/E-
sendo captados via endocitose.
 No fígado QM liberam colesterol e são degradados
nos lisossomos.
 Tanto quilomícron quanto VLDL tem Apo C II
 O quilomícron sai do sangue pela Apo C II que se
liga na lipase para liberar o AG
 AG diminui à medida que é distribuído. Sobrou
remanescentes de quilomícron que vão para o intestino
-via exógena
 Via endógena: VLDL e LDL. O colesterol é
entregado para o fígado pelo remanescente
 Fígado recebe colesterol do LDL e do remanescente
do quilomícron. O fígado também sintetiza
triacilglicerol.
 VLDL Apo B 100 se liga nas células com receptor
para VLDL se ligar nos vasos
 HDL faz o transporte reverso de colesterol. Tira o
colesterol das células e leva para o fígado.
COLESTEROL E ATEROSCLEOSE
 LDL entra na parede vaso, monócito sai do sangue
e no tecido e vira macrófago tentando fagocitar
LDL;
 Macrófago não consegue destruir o lipídeo e sofre
necrose;
 A célula libera interleucinas no sangue atraindo
diversos monócitos, que não conseguem tirar o
lipídeo;
 Somente HDL consegue tirar LDL. Então
macrófago vai entupir o vaso, com a célula
muscular isolando o LDL;
 A placa pode soltar fazendo com que um coagulo
circule pelo organismo causando sérios problemas.