Metabolismo dos nucleotídeos

Profª Serlyjane Nunes

Dptº Ciências Fisiológicas - UFMA
 Metabolismo dos nucleotídeos

■ Funções dos nucleotídeos nas células

■ Precursores de DNA e RNA
■ Proteínas e proliferação celular
■ Fornecimento de energia nas reações metabólicas
■ ATP, GTP
■ Componentes dos cofatores
■ CoA, FAD NAD, NADP
■ Sinalizadores celulares
■ ADP-ribose, ADP-ribose cíclica, AMP-cíclico, AMP, ADP e cGMP
■ Transportadores de intermediários ativados
■ UDP-glicose, UDP-diacilglicerol, ADP-ribose
 As bases
■ Compostos heterocíclicos nitrogenados cujos anéis contém
carbono e outros elementos
■ Molécula menor tem nome maior e vice-versa
■ Os anéis de 6 átomos são numerados em ordem inversa

purinas

pirimidinas

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 Outras bases heterocíclicas
■ Em ácidos nucleicos
■ 5-metilcitosina
■ DNA bacteriano 🡪 reduz a transferência genética entre as espécies
■ DNA humano 🡪 repressão da expressão de genes??
■ Entre região promotora e início da transcrição
■ 5-hidroximetilcitosina (bactérias e vírus)
■ Adeninas e guaninas mono e di-N-metiladas (mRNA de mamíferos)
■ Como bases livres
■ Em animais
■ Hipoxantina
■ Xantina
■ Ácido úrico
■ Em vegetais
■ Cafeína (café)
■ Teofilina (chá)
■ Teobromina (chocolate)
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 Os nucleosídeos

■ Derivados das purinas e pirimidinas com um açúcar ligado ao um

nitrogênio do anel de uma base nitrogenada
■ Números com apóstrofo (p. ex, 2’ ou 3’) identificam os átomos
do açúcar

Desoxirribose Ribose
 Os nucleosídeos

Ribonucleosídeos

Adenosina Citidina Guanosina Uridina

 Os nucleotídeos NH2
C
Os nucleotídeos são ésteres
N1
6
N
mono, di ou trifosfato dos 5 C 7

nucleosídeos. 8
C
C 2
3
4
C 9

O O O N N
O P O P O P O C
5’
O
O O O C
4’
1’
C
3’ C 2’ C H

O grupo fosfato é unido por OH OH

uma ligação éster ao grupo Adenosina 5’-trifosfato
5’-OH da pentose
Nomenclatura dos Nucleotídeos
 Funções dos nucleotídeos

ATP Principal transdutor biológico de energia livre

cAMP Segundo mensageiro
Adenosina-3’-fosfato- Doador de sulfato para os proteoglicanos sulfatados
5’-fosfossulfato
S-adenosilmetionina Doador de grupos metil
GTP Regulador alostérico e fonte de energia para síntese protéica
cGMP Segundo mensageiro na resposta ao NO durante o relaxamento
da musculatura lisa
Derivados do Epimerização da glicose na biossíntese do glicogênio
UDP-açúcar
UDP-ácido Forma conjugados glicuronídeos da bilirrubina
glicurônico
CTP Biossíntese dos fosfoglicerídeos da esfingomielina

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 Metabolismo dos nucleotídeos

■ Fontes de nucleotídeos
■ Vias de novo
■ Nucleotídeos são “construídos” a partir de precursores não
nucleotídicos, como aminoácidos, ribose-5-fosfato, CO2 e NH3

■ Vias de recuperação ou de salvamento

■ Bases nitrogenadas livres e nucleosídeos resultantes das degradação
de ácidos nucleicos são “reciclados” para a regeneração

■ Nucleosídeos exógenos (dieta)

Fontes de nucleotídeos

metabolismo dieta

rotas de recuperação que permitem a

reutilização das bases pré formadas

Bases púricas e
pirimídicas

Síntese de novo
 Síntese de novo das purinas
■ Origem dos átomos do anel de purina

■ Em eucariontes as enzimas são polipeptídeos com múltiplas

atividades catalíticas (multifuncionais)
■ Em procariontes cada reação é catalisada por um polipeptídeo
diferente
Síntese das purinas – via “de novo”

Carbono das reações 4 e 10 são

fornecidos por derivados do
tetraidrofolato (deficiência de
purinas indica deficiência de
ácido fólico)

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 De ácido fólico a tetraidrofolato

folato
diidrofolato-redutase (DHFR)

diidrofolato

diidrofolato-redutase (DHFR)

tetraidrofolato

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 Inibidores da síntese das purinas

Ribonucleotídeos azasserina
púricos

15
Conversão de IMP em ATP e GTP / inibidores

6-mercaptopurina

6-mercaptopurina e
ácido micofenólico
 Síntese de novo das purinas

■ Conversão de nucleosídeos monofosfato em nucleosídeos di e

trifosfato
■ Nucleosídeo monofosfato-cinases específicas para

determinadas bases
adenilato-cinase
■ AMP + ATP 2 ADP
guanilato-cinase
■ GMP + ATP GDP + ADP
■ Nucleosídeo difosfato-cinase
■ GDP + ATP GTP + ADP
Regulação da síntese de novo das purinas
 Via de recuperação (ou salvação) das purinas

■ Exigem menos energia que a síntese “de novo”

■ Útil para alguns órgãos
■ Cérebro 🡪 baixos níveis de PRPP glutamil amidotransferase
■ Eritrócitos e polimorfonucleares 🡪 não sintetizam 5-fosforribosilamina
■ Mecanismo 1 (mais importante)
1. Fosforilação de uma purina livre pelo PRPP, formando
purina-5’-mononucleotídeo
2. 2 moléculas de fosforribosil transferases convertem a adenina em AMP e
a hipoxantina e a guanina em IMP ou GMP
■ Mecanismo 2
■ Transferência de grupos fosforila do ATP para um ribonucleosídeo
purínico
 Síntese das pirimidinas – via “de novo”

Enzima citosólica

PRPP aparece mais tarde

As 3 primeiras reações são

catalisadas por um
polipepeptídeo multifuncional,
enquanto um outro –
bifuncional - catalisa as reações
5e6

Inibida por metotrexato (antineoplásico): inibe

a redução de diidrofolato a tetraidrofolato
Metotrexato x folato

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 Síntese de novo das pirimidinas

■ Interconversão das formas mono, di e trifosfato dos nucleotídeos

NMP + ATP NDP + ADP

■ Síntese de desoxiribonucleotídeos a partir de ribonucleotídeos

Ribonucleotídeo
redutase

Ribonucleosídeo difosfato Desoxiribonucleosídeo difosfato

■ Síntese de monofosfato de timidina a partir do dUMP

Timidilato sintase

Desoxiuridilato Desoxitimidilato
(dUMP) (dTMP)
 Via de recuperação (ou salvação) das pirimidinas

■ Fosforiltransferases (quinases)
catalisam a fosforilação dos
difosfatos de 2’-desoxicitidina,
2’-desoxiguanosina e
2’-desoxiadenosina em seus
respectivos nucleotídeos

Digestão dos ácidos nucléicos da dieta 23

 Outras drogas que interferem com a síntese das
purinas e pirimidinas

■ Purinas
■ Sulfonamidas
■ Inibem o crescimento de microorganismos em divisão rápida, sem interferir
com as funções celulares humanas
■ São análogos estruturais do PABA, substrato de reação enzimática que leva à
síntese de ácido fólico, do qual deriva o tetraidrofolato
■ Trimetoprim
■ Análogo do folato que apresenta atividade inibitória seletiva sobre a
diidrofolato-redutase bacteriana

■ Pirimidinas
■ Fluoruracil
■ Inibidor da timidilato-sintase, que converte dUMP em dTMP, agindo como
agente antitumoral

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 Catabolismo das purinas
■ Produto final é ácido úrico

■ Com exceção dos primatas superiores, nos

outros mamíferos ácido úrico é convertido
a alantoína pela uricase

■ Distúrbios do catabolismo das purinas

■ Gota
■ Hiperuricemias
■ Síndrome de Lesch-Nyhan
■ Hipouricemia
 Gota
■ Caracterizada por elevados níveis de ácido úrico
(hiperuricemia) nos fluidos corporais

■ Causas
■ Anormalidades da manipulação renal do ácido úrico
■ Anormalidades genéticas da PRPP sintase
■ Aumento da afinidade pela ribose-5-fosfato
■ Resistência à inibição por retroalimentação

■ Níveis séricos ultrapassam o limite de solubilidade

🡪 urat sólido cristaliza nos tecidos moles e
articulações 🡪 artrite gotosa
■ Inflamação artrítica súbita extremamente dolorosa das
articulações, com freqüência no dedão do pé

■ Tratamento: alopurinol
■ Inibidor da xantina oxidase
 Outros distúrbios da catabolismo de purinas

■ Síndrome de Lesch-Nyhan (é uma hiperuricemia)

■ Ausência quase total de hipoxantina-guanina fosforribosil
transferase tem conseqüências inesperadas e devastadoras
■ Acúmulo de PRPP 🡪 ativa amidofosforribosil transferase 🡪 ⇧ síntese
de nucleotídeos de purina

■ Comportamento autodestrutivo compulsivo (automutilação)

■ Hipouricemia: Está associada com a deficiência de

xantina oxidase.
 Distúrbio da biossíntese de pirimidinas

■ Acidúria orótica
■ Doença genética humana hereditária
■ Características
■ Excreção urinária de grandes quantidades de ácido orótico
■ Retardo no crescimento
■ Anemia grave

■ Deficiência na enzima bifuncional que catalisa as Reações 5 e 6

■ Tratamento: administração de uridina e/ou citidina
■ UMP formado pela fosforilação desses nucleosídeos substitui aquele normalmente
sintetizado e inibe a carbamoil-fosfato-sintase II, atenuando a velocidade de síntese de
ácido orótico.

■ Única deficiência genética na biossíntese de nucleotídeos de pirimidina

conhecida em seres humanos
 Catabolismo das pirimidinas

■ Superprodução de
pirimidinas: São altamente
hidrossolúveis, resulta em
poucos sinais e sintomas
clínicos.
Metabolismo dos nucleotídeos

Profª Serlyjane Nunes

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