Metabolismo dos nucleotídeos

 FUNÇÕES:
- São essenciais para formação do material genético (DNA e RNA).
- Desempenham um papel importante como "moedas" de energia na célula (ADP e ATP).
- São importantes compostos reguladores para muitas das rotas do metabolismo intermediário, inibindo
ou ativando enzimas-chave.
- São componentes estruturais de várias coenzimas essenciais, como a coenzima A, o FAD, o NAD+ e o
NADP+.
- Servem como carreadores de intermediários ativados na síntese de alguns carboidratos, lipídeos e
proteínas conjugadas, como por exemplo, UDP-glicose e COP-colina.
- Nucleotídeos, como o monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e o monofosfato cíclico de guanosina
(GMPc), são utilizados como segundos mensageiros em vias de transdução de sinais.

 ESTRUTURA DOS NUCLEOTÍDEOS:

- São compostos por uma base nitrogenada, um monossacarídeo (uma pentase) e um,
dois ou três grupos fosfato. As bases nitrogenadas que fazem parte dos nucleotídeos
pertencem a duas famílias de compostos: as purinas e as pirimidinas.

As bases púricas e pirimídicas encontradas nos

nucleotídeos podem ser sintetizadas de novo ou
podem ser obtidas por vias de salvação, que
permitem a reutilização das bases pré-formadas
resultantes do metabolismo normal da célula.

(Nota: apenas uma pequena parte das purinas e

pirimidinas supridas pela dieta são utilizadas, o
restante é degradado).

 Estrutura das purinas e das pirimidinas:

 Estrutura dos nucleosídeos:

-Nucleosidio é um nucleotideo sem o grupamento fosfato.

- A adição de um açúcar do tipo pentase a uma base nitrogenada para produz um nucleosídeo.
Se o açúcar (pentose) for a ribose, é produzido um ribonucleosídeo; se o açúcar for a 2-
desoxirribose, é produzido um desoxirribonucleosídeo.
 - Os ribonucleosídeos de A, G, C e U são denominados adenosina, guanosina, citidina e uridina,
respectivamente. Os desoxirribonucleosídeos de A, G, C e T recebem a adição do prefixo
"desoxi-", como, por exemplo, desoxiadenosina.

 Nucleotídeos:
- Um nucleotídeo é produzido pela adição de um ou mais grupos fosfato a um
nucleosídeo.

- Se um grupo fosfato é ligado ao carbono 5' da pentase (importante para o começo da sintese de
novo), a estrutura resultante é um nucleosídeo monofosfato, como o monofosfato de adenosina (AMP).
Se um segundo ou terceiro fosfato forem adicionados ao nucleosídeo, isso resulta na formação de um
nucleosídeo difosfato (ex: difosfato de adenosina, ADP) ou trifosfato (ex: trifosfato de adenosina, ATP).

 SÍNTESE DOS NUCLEOTÍDEOS PÚRICOS: Exclusivo dos nucleotídeos púricos

Os nucleotídeos de forma geral podem ser adquiridos por meio da dieta (rica em proteína, pq
proteína é rica em amino acidos, ricos em grupamentos aminas, importantes para a formação
do nosso nucleotideos.), da reciclagem (Via de salvação) ou pela síntese de novos
nucleotídeos (Síntese de Novo).

- Os átomos do anel de purina originam-se de diversos

compostos, que incluem aminoácidos (ácido aspártico,
glicina e glutamina), C02 e N10-formiltetra-hidrofolato. O
anel da purina é formado principalmente no fígado, por
uma série de reações em que os carbonos e nitrogênios
doados são adicionados a uma ribose-5-fosfato pré-
formada.

o Síntese de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). O PRPP é uma "pentose ativada"

que participa nas vias de síntese (inicia) e de salvação das purinas e pirimidinas. A
síntese do PRPP a partir do ATP e da ribose-5-fosfato é catalisada pela PRPP-sintetase.
- Essa enzima, cujo gene está presente no cromossomo X, é ativada por fosfato inorgânico
(advindo do ATP) e inibida pelos nucleotídeos púricos (pq o nucleotidio purico é o final da via,
adenina e guanina, se já tenho muito produto final há diminuição da sintese de PRPP = inibição
pelo produto final).

Obteve 2 P
- O PRPP na síntese dos púricos vai ser a estrutura que vai receber as bases nitrogenadas,
sendo o iniciador dessa síntese. (destacado no circulo)

o Síntese de novo (Purinas).

Nucleotídeo púrico
"progenitor
 Inibidores da via de síntese púricas

- Diversos quimioterápicos são formulados a base de

inibidores da síntese de bases púricas, a fim de evitar a
formação de material genético e conseqüente replicação
celular descontrolada.

- Os inibidores da síntese de purinas são extremamente

tóxicos para os tecidos humanos, em especial para
estruturas em desenvolvimento.

- Como resultado, indivíduos sob medicação com tais

fármacos anticâncer podem experimentar efeitos adversos,
como anemia, descamação da pele, distúrbios do trato GI,
imunodeficiência e perda de cabelo.

 Via de salvação para as purinas

Nessa via, as purinas que resultam da renovação normal dos ácidos nucléicos celulares, ou da
pequena quantidade obtida da dieta e que não é degradada, podem ser convertidas em
nucleosídeos trifosfato e usadas pelo organismo.
Bases púricas Nucleotídeos
 Conversão de bases púricas a nucleotídeos:

- Duas enzimas estão envolvidas: adenina-fosforribosil-

transferase (APRT) e hipoxantina-guanina-fosforribosil-
transferase (HGPR1). Ambas as enzimas utilizam PRPP como
fonte do grupo ribose-5-fosfato.

Obs: a adenosina é o único nucleosídeo púrico a ser

reaproveitado. Ela é fosforilada até AMP pela adenosina-cinase.

 Síndrome de Lesch-Nyhan:
Doença rara, recessiva, ligada ao cromossomo X, associada a uma
deficiência praticamente total de HGPRT. Essa deficiência resulta
na incapacidade de utilizar a via de salvação para hipoxantina ou
guanina, levando à produção de quantidades excessivas de ácido
úrico (produto final da via de degradação das purinas).
- Além disso, a falta dessa via de salvação causa aumento nos
níveis de PRPP e diminuição nos níveis de IMP e GMP.
- Como conseqüência, a síntese das purinas fica com excesso de
substrato (PRPP )e menor disponibilidade de inibidores, e a
síntese de novo das purinas é aumentada. A combinação da
diminuição na reutilização das purinas, com o aumento da síntese
desses compostos, resulta em aumento da degradação das
purinas e na produção de grandes quantidades de ácido úrico.
  DEGRADAÇÃO DOS NUCLEOTÍDEOS PÚRICOS:
A degradação dos ácidos nucléicos da dieta ocorre no intestino delgado, onde um conjunto de
enzimas pancreáticas hidrolisa (Nucleotidades) os ácidos nucléicos a nucleotídeos. Dentro das
células da mucosa intestinal, os nucleotídeos púricos são sequencialmente degradados por
enzimas específicas a nucleosídeos e bases livres, com o ácido úrico sendo o produto final da
via.

 Gota:
Doenças associadas à degradação das purinas caracterizada por altos níveis
de ácido úrico no sangue (hiperuricemia), como resultado de sua
superprodução ou de sua baixa excreção.
- A hiperuricemia pode resultar na deposição de cristais de urato
monossódico nas articulações e em uma resposta inflamatória aos cristais,
causando inicialmente um quadro agudo e, progressivamente, levando à
artrite gotosa crônica. Massas nodulares de cristais de urato monossódico
(tofos) são depositadas nos tecidos moles do corpo, resultando em gota
tofácea crônica.

o Via de degradação de nucleotídeos com a recuperação de purinas

 SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DAS PIRIMIDINAS
Ao contrário da síntese do anel púrico, que é construído sobre uma ribose-5- fosfato
preexistente, o anel pirimidínico é sintetizado previamente, sendo depois ligado à
ribose-5-fosfato, a qual é doada pelo PRPP.

- As fontes dos átomos do anel pirimidínico são glutamina, C02 e ácido aspártico

Obs: Glutamina e ácido aspártico são necessários para ambas as sínteses, de purinas e
de pirimidinas.

 Síntese de carbamoil-fosfato:

O passo regulado dessa via em células de mamíferos é a síntese

de carbamoil-fosfato a partir de glutamina e C02, catalisada
pela carbamoil- -fosfato-sintetase (CPS) lI. A CPS lI é inibida por
UTP (o produto final dessa via, que pode ser convertido nos
outros nucleotídeos pirimidínicos) e ativada por PRPP.

- O carbamoil-fosfato, sintetizado pela CPS 1, é também um

precursor da uréia.

- Tanto a síntese de purinas quanto a síntese de pirimidinas

requer glutamina, ácido aspártico e PRPP como precursores
essenciais.

Resumo das diferenças entre as enzimas

carbamoil-fosfato-sintetase (CPS) I e li.

 Síntese do ácido orótico:

O segundo passo na síntese das pirimidinas é a formação de carbamoil-aspartato,
catalisada pela aspartato-transcarbamoilase. O anel pirimidínico é então fechado
hidroliticamente pela di-hidro-orotase.
- O di-hidro-orotato resultante é oxidado, produzindo ácido erótico
- A enzima que produz o orotato, di-hidro-orotato-desidrogenase, está associada à
membrana interna da mitocôndria. Todas as outras enzimas envolvidas na biossíntese
das pirimidinas são citosólicas.
  Formação de um nucleotídeo pirimídico
- O anel pirimídico completo é convertido no nucleotídeo orotidina 5'-monofosfato
(OMP) no segundo estágio da síntese de nucleotídeos pirimidínicos.
- O PRPP é novamente o doador da ribose-5--fosfato.
- A enzima orotato fosforribosil-transferase produz OMP e libera pirofosfato, com isso
tornando a reação biologicamente irreversível.
- OMP, o precursor dos mononucleotídeos pirimidínicos, é convertido em monofosfato
de uridina (UMP) pela orotidilato-descarboxilase, que remove o grupo carboxila ácido.
- A orotato fosforribosil-transferase e a orotidilato-descarboxilase são também
domínios catalíticos de uma única cadeia polipeptídica, chamada UMP-sintase.
- UMP é sequencialmente fosforilado a UDP e UTP.
 Acidúria Orótica
Um defeito genético raro que pode ser causada pela deficiência de uma ou ambas
atividades dessa enzima bifuncional (orotato fosforribosil-transferase e a orotidilato-
descarboxilase), resultando em ácido orótico na urina.

 Via de salvação para as pirimidinas:

Poucas bases pirimídicas são recuperadas nas células humanas. Entretanto, os
nucleosídeos pirimídicos podem ser recuperados pelas nucleosídeos cinases que
utilizam o ATP na fosforilação dos nucleosídeos a nucleotídeos.
- A recuperação dos nucleotídeos pirimídicos é a base para o uso da uridina no
tratamento da acidúria orótica hereditária.
  Degradação dos nucleotídeos pirimídicos:
Diferentemente do anel purínico, que não é clivado nas células humanas, o anel
pirimídico é aberto e degradado a produtos altamente solúveis, a p-alanina e o p-
aminoisobutirato, com a produção de NH3 (amonia) e C02

Primeiro nucleotídeo
formado

Utilizado para a formação

de RNA

Formação de desoxirribose através de ribose:

Timina
 Enzimas - TGP e TGO

 TGO é conhecido como transaminase oxalacética ou AST (aspartato

aminotransferase).

- É produzida no fígado e está presente também no coração, músculos, rim e cérebro,

portanto não é específica para diagnóstico de problemas hepáticos.

 TGP é conhecido como transaminase pirúvica ou ALT (alanina

aminotransferase). 

- É produzida, em sua grande maioria, no fígado e é um marcador mais específico de

doença hepática.

- Ambos são transaminases, ou seja, enzimas que podem ser dosadas no sangue e

refletem o status de funcionamento do fígado.

- Quando a dosagem está normal, a maior parte destas enzimas se encontram dentro
das células do fígado. Já quando a dosagem apresenta resultados incomuns, as
enzimas são derramadas no sangue.

- A elevação dos níveis de TGO e TGP pode indicar lesão de células do fígado, por
infecções, medicamentos, intoxicação, tumores, traumas, dentre outros fatores. A
elevação de TGP é mais específica, enquanto a elevação de TGO pode indicar lesão em
outros órgãos e tecidos como músculos, rins, cérebro e coração.

- Os níveis de transaminases elevadas pode significar: Hepatites agudas A ou B;

Medicamentos; Fígado gorduroso (esteatose); Diabete;  Obesidade e Hepatite C.

- A dosagem de TGO e TGP é realizada no soro (parte líquida do sangue) e a faixa de

normalidade pode variar de acordo com a metodologia utilizada.

TGO pode variar em média entre 5 a 40 unidades por litro de soro

TGP pode variar em média entre 7 a 56 unidades por litro de soro.