Aula 8 : METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS

Os nucleotídeos são as moléculas que formam o ácido nucléico; DNA e RNA. Também estão
presentes na nossa alimentação, embora não se fale tanto deles como os outros
macronutrientes; mas nos alimentamos de outros organismos e digerindo o DNA e RNA destes
outros organismos a gente também obtém nucleotídeo na dieta. E as nossas células podem
realizar tanto a síntese quanto a degradação de nucleotídeos.

A síntese de nucleotídeos no metabolismo primário é a maior via do metabolismo celular; são

dezenas de reações. Na verdade, ela depende de uma integração direta com o metabolismo de
carboidratos; já que a ribose faz parte da composição dos nucleotídeos. No ciclo celular, há
quase que ausência completa desta síntese de nucleotídeo. Como é uma via metabólica
grande, exige um grande número de enzimas, ela demanda um consumo enorme de energia
para a célula. Para sintetizar; produzir nucleotídeo novinho em folha à célula pouco faz. Ela
tenta evitar para consumir menos energia.

A composição e estrutura geral de um nucleotídeo é um monossacarídeo de 5 carbonos

denominado ribose que é produzida na via das pentoses. Então cada molécula de ribose
sintetizada pela célula exigiu um consumo de uma molécula de glicose; foi 1 glicose que deixou
de ser consumida como fonte de energia; como combustível. Essa ribose produzida na via das
pentoses ela precisa ser fosforilada e ligada a uma base nitrogenada. Vai receber 1 grupo
fosfato no carbono 5 da ribose e no carbono 1 vai receber dois grupos fosfatos. Esse
metabólito, essa molécula fica conhecida como PRPP; fosforibosilpirofosfato. E aí durante a
síntese esse grupo pirofosfato do carbono 1 vai ser devolvido e substituído pela base
nitrogenada. Base nitrogenada esta que pode ser do tipo ADENINA, GUANINA, CITOSINA,
TIMINA e URACILA. A base nitrogenada conjugada ao monossacarídeo ribose que está
fosforilada no carbono 5; fosfato, ribose e base nitrogenada formarão um nucleotídeo. A
ausência do grupo fosfato no carbono 5 transforma essa molécula em um nucleosídeo. São
moléculas diferentes; apenas ribose ligada a uma base nitrogenada: nucleosídeo. Se a ribose
ligada a base nitrogenada também apresenta 1, 2 ou 3 grupos fosfatos; a forma mono, di ou
trifosfato, aí teremos um nucleotídeo. A base nitrogenada apresenta o código genético. Em
uma molécula de DNA ou de RNA, um polímero formado por esses nucleotídeos, ribose e
fosfato são sempre os mesmos, o que é alterado e o que vai representar a sequencia
codificada geneticamente são as bases nitrogenadas. Adenina, guanina, citosina, timina e
uracila denominam apenas a base nitrogenada.

O nucleotídeo formado pela base adenina vai se chamar ADENOSINA. A adenosina é uma
molécula constituída por fosfato, ribose e base nitrogenada que no caso é a adenina. A
GUANOSINA será um nucleotídeo formado por ribose, fosfato e guanina. A CITIDINA é um
nucleotídeo formado por fosfato, ribose e a base nitrogenada citosina. A TIMIDINA é o
nucleotídeo formado por timina ligado a ribose e essa ribose é fosforilada. E URIDINA é o
nucleotídeo que contém a base uracila.

O nucleotídeo é uma molécula complexa composta por: fosfato, ribose e uma base
nitrogenada. Por apresentar ribose, isso exige na célula o consumo de uma glicose. A ribose
vai ser fosforilada no carbono 5 e no carbono 1 formando fosforibosilpirofosfato. E em seguida
vai receber a base nitrogenada. No caso das purinas (base nitrogenada adenina e guanina),
elas são sintetizadas a partir destes aminoácidos: glutamina, glicina e aspartato. Lembrando a
lógica do anabolismo; ele é divergente. Então primeiro sintetiza intermediário comum e a
partir deste precursor comum ela produz as moléculas finais que interessam a célula. O
nucleotídeo chamado ácido inosínico é o precursor comum que será um fosfato, uma ribose e
uma base nitrogenada. Esta base é a inosina. Aí esta base nitrogenada inosina pode ser
convertida nas bases adenina e guanina, permitindo a formação de adenosina e guanosina nas
formas monofosfato; que podem receber fosfato se tornando difosfato de adenosina e
difosfato de guanosina. E um terceiro fosfato permitindo a formação do trifosfato de
adenosina e trifosfato de guanosina. Como essa via é muito longa e demanda de um grande
número de enzimas e um grande consumo de energia, ela é evitada durante a maior parte do
ciclo celular. Evitada de que maneira? Modulada alostericamente e de forma negativa pelos
próprios produtos finais, Então qualquer acúmulo de adenosina e de guanosina é suficiente
para inibir tanto a produção da fosforibosilpirofosfato quanto a produção do ácido inosínico.
Então inibe bem a síntese desde o início. O que a célula prefere fazer durante todo o ciclo
celular? Ela prefere reutilizar; resgatar todos os nucleotídeos. E o que é esse resgate? Esse
resgate é simplesmente recuperar a partir da forma monofosfato as formas di e trifosfato. O
exemplo mais comum é o próprio ATP. A adenosina monofosfato pode ser fosforilada em
adenosina difosfato, que pode ser fosforilada em adenosina trifosfato. A célula consome estas
moléculas de adenosina porque a quebra; a hidrólise da ligação entre os grupos fosfatos é
fonte de energia. A maioria dos processos que exigem energia mantém a energia
transformando ATP em ADP; mas muitos processos formam ainda AMP. E o que a célula faz?
Ao invés de ter esse trabalho todo de uma síntese de novo de um nucleotídeo, ela vai resgatar
as formas di e trifosfato. Então nós possuímos enzimas que transfere grupos fosfato para esses
nucleotídeos. E isso se repete com todos eles. Outro nucleotídeo bastante utilizado também é
a guanosina e do mesmo jeito também é fonte de energia para processos dentro da célula que
requerem energia. Aí a célula ao invés de ficar sintetizando nova unidade de GMP, ela mantém
a via inibida e recupera e resgata o tempo todo a forma di e a forma trifosfato; através de
enzimas que transferem fosfato para esse nucleotídeo.

Professor, a célula então nunca vai produzir nucleotídeo? Vai. Existe um momento em que a
célula não vai conseguir escapar. Esse momento é o que antecede a divisão celular. Quando a
célula vai se multiplicar, seja por mitose ou meiose, ela antes da divisão celular precisa replicar
o material genético; precisa duplicar os cromossomos. E duplicar os cromossomos é uma
sequencia do processo de replicação celular. Produzir uma cópia de cada uma das 46
moléculas de DNA desta célula exige uma grande quantidade de nucleotídeo. Então a
concentração destes nucleotídeos irá cair dentro da célula e esta vai realizar a síntese de novos
nucleotídeos. Por essa razão é comum hoje no tratamento contra o câncer, os anti-tumorais
corresponderem a drogas capazes de inibir a síntese de nucleotídeos. Se você inibe a síntese
de nucleotídeos, a célula deixa de ter substrato para replicar o DNA. Sem substrato para
replicar o DNA, é impossível uma célula se dividir. Então não se teria o crescimento tumoral.

O principal alvo não é nem a síntese de purinas e sim a síntese de pirimidinas. Especificamente
a síntese da timidina. Diferente do RNA, o DNA não possui uracila. Ele possui timina; a forma
de nucleotídeo é timidina. Então, se você usa um fármaco que inibe especificamente a
produção de timidina, você minimiza os efeitos colaterais porque você não interfere com a
expressão gênica. Ou seja, a transcrição durante o ciclo celular; a transcrição de moléculas de
RNA necessária para a tradução de proteínas ela continua acontecendo. A célula tem U, C, G e
A sendo produzidos normalmente. São dois tipos de ácido nucleico; o DNA que armazena a
informação genética e o RNA que já é um produto intermediário da expressão gênica.
Qualquer característica nossa, qualquer fenótipo nosso depende da ação direta ou
indiretamente de uma proteína. Essa proteína foi produzida através de um processo de
tradução. Onde o código para você gerar a estrutura primária da proteína veio do RNA. O RNA
apresenta os nucleotídeos adenosina, guanosina, citidina e uridina. Então se você usa um
fármaco que é inibidor da síntese exclusivamente de timidina, você continua tendo substrato
para a produção de RNA; para a transcrição. Você afetou apenas o processo de replicação.
Então você só compromete células que tem uma alta taxa de divisão celular e continua tendo
efeito colateral como queda de cabelo porque inibir a síntese de timidina afeta a divisão
celular. Impede que haja replicação do DNA e assim a célula não pode se dividir. E células que
tem uma alta taxa de crescimento e replicação e divisão são comprometidas pelo tratamento.
Agora, se o tratamento envolve a inibição de todos os nucleotídeos, os efeitos colaterais são
mais graves ainda porque vai inibir a transcrição.

Com relação às pirimidinas, o processo é semelhante. A diferença é o intermediário. A fonte de

carbono e a fonte de nitrogênio para a síntese da pirimidina continua sendo aminoácido; o
aspartato e o carbamoilfosfato que também é produzido no catabolismo de aminoácido. Então
o aspartato e o carbamoilfosfato serão precursores, fonte de carbono e nitrogênio para a
síntese da base nitrogenada; da primeira pirimidina. Esta base nitrogenada é o ácido orótico.
Esta base nitrogenada será conjugada; adicionada ao carbono 1 da ribose; do
fosforibosilpirofosfato, dando origem ao nucleotídeo, ácido orotidílico. E a partir desse ácido
orotidílico teremos a produção do UTP (uridina trifosfato) e a partir da uridina, podemos
produzir tanto a citidina quanto a timidina trifosfato. Aqui são dois intermediários porque a
base nitrogenada primeiro foi sintetizada. Na síntese de purinas a base nitrogenada já tinha
sido sintetizada conjugada a molécula de ribose. Então você já produzia um intermediário na
forma de um nucleotídeo, ácido inosínico. Aqui na síntese de pirimidinas não. A gente produz a
base nitrogenada na forma líquida e aí depois liga essa base nitrogenada à ribose e aí temos
um nucleotídeo, o ácido orotidílico. E a partir deste ácido orotidílico podemos produzir tanto a
UTP quanto a CTP e TTP. A uridina que será precursora para a síntese de citidina e timidina. O
anti-tumoral inibe e modula negativamente a síntese de timidina. A célula consegue produzir
UTP, consegue transformar a uracila em citosina, portanto a uridina em citidina, mas a célula
com o inibidor é impedida de produzir timidina. Então ela mantém a produção de nucleotídeos
que podem ser usados no processo de transcrição, que podem também ser usados no
processo de replicação. Porém sem a timidina a replicação não acontece porque são
necessários os 4 nucleotídeos para replicar o DNA. A ausência de qualquer um deles já provoca
a inibição e o impedimento da replicação do DNA.

Lembrando mais uma vez, essas vias são evitadas porque gastam muita energia.

A inibição na síntese de timidina é eficiente para evitar o crescimento de tumores. Se o

organismo tem algum defeito genético ou tem na dieta a ingestão exagerada de nucleotídeo,
ele pode ter complicações químicas relacionadas a degradação de nucleotídeo.
Especificamente a degradação das purinas. Como a célula durante o ciclo celular ela realiza o
resgate e reutiliza nucleotídeo, também é incomum a degradação completa destes
nucleotídeos. Então a degradação de nucleotídeos não é tão intensa quanto a degradação de
aminoácidos, carboidratos e lipídeos. Essa degradação quando ocorre de forma intensa pode
causar complicações. Por que? A degradação de pirimidinas não tem problema, o catabolismo
é convergente. As pirimidinas poderão ser degradadas assim como os aminoácidos até acetil-
coA ou intermediários do ciclo de Krebs dando origem a CO2 e H2O. E o nitrogênio das
pirimidinas pode ser convertido em amônia e o fígado a transforma em ureia para a excreção.
As purinas não. Elas seguem uma rota diferente. Adenosina e guanosina quando catabolizadas
no nosso organismo são convertidas em ácido úrico para a excreção.

Uma visão geral da rota: as purinas serão convertidas em um intermediário chamado xantina.
Essa xantina é convertida em ácido úrico e no nosso organismo a rota termina aqui. Mas este
ácido úrico em outros animais pode ser transformado em alantoína. Nós e alguns macacos por
alguma razão perdemos o gen que codifica a enzima uricase. Esta enzima responsável pela
oxidação do ácido úrico em alantoína ela existe nos outros animais, mas nós e alguns macacos
perdemos esse gen. Somos incapazes de expressar essa enzima, somos incapazes de produzir
alantoína. Nós eliminamos o ácido úrico na urina. Quem tem produção elevada de ácido úrico
seja por um defeito genético, seja por uma dieta rica em alimentos com alta concentração de
nucleotídeos, pode ser tratado com a dieta pobre em nucleotídeos e com um medicamento
que inibe e enzima xantina oxidase. A xantina oxidase pode ser inibida por um fármaco usado
no tratamento conhecido como alopurinol. O indivíduo toma esse fármaco e a ação do
fármaco é inibir a xantina oxidase; inibindo a xantina oxidase ele não produz ácido úrico. Ele irá
excretar a xantina. Por que não excretamos direto a xantina? Por que excretamos ácido úrico?
Nós sofremos mutações e uma delas provocou a perda do gen que codifica a uricase. Então
nós somos incapazes de transformar ácido úrico em alantoína.

A química mostra que o ácido úrico tem propriedade anti-oxidante assim como a vitamina C, o
ácido ascórbico. Então, em teoria, deixar de converter o ácido úrico em alantoína; manter o
ácido úrico em circulação até que ele seja filtrado e excretado na urina, em teoria, isso
contribui para reduzir o estresse oxidativo. Evita o acúmulo de radicais livres. Perdemos a
capacidade de expressar a ácido úrico oxidase conhecida como uricase; excretamos ácido
úrico. É possível tratar e evitar a produção excessiva de ácido úrico com um inibidor de outra
oxidase; a xantina oxidase. Aí deixamos de produzir o ácido úrico e excretamos a xantina. A
complicação clínica é decorrente de: o ácido úrico excretado na urina apresenta uma baixa
solubilidade. Então por ter uma baixa solubilidade, isso favorece a formação de cristais.
Qualquer sal desidratado saindo de uma solução tende a formar cristais. Aí os cristais de sais
de urato quando se formam e acumulam no rim, vai provocar a formação dos cálculos renais;
litíase. Porém também é possível que uma alta produção de ácido úrico favorecesse a
formação de cristais; cristais de urato, gere um processo inflamatório conhecido como gota. A
gota é comum nas articulações. Essa possibilidade existe porque as nossas células tendem a
absorver alguns nutrientes do meio extracelular por um processo de transporte em
quantidade que vocês estudam como pinocitose. A célula absorve uma fração pequena mas
líquida do meio. Ela faz a pinocitose com o objetivo de absorver alguns nutrientes do meio
extracelular. O objetivo não é de absorver ácido úrico, mas este estará no meio externo e ao
realizar a pinocitose, a célula também vai absorver o ácido úrico. A concentração elevada
desse ácido úrico vai favorecer a cristalização. Na pinocitose a célula sofreu uma invaginação
de membrana; essa invaginação progrediu até ficar na extremidade onde a invaginação se
lesiona onde forma uma vesícula. Essa vesícula, através de movimentos no citoesqueleto vai
de encontro aos lisossomos. Fusiona-se ao lisossomo e as enzimas lisossomais, as hidrolases,
irão digerir esse material pinocitado. Isso é a digestão celular. O sal não é digerido. Então
dentre os resíduos desta digestão estarão os cristais de sais de urato. Esses resíduos da
digestão celular tendem a acumular ao longo do ciclo celular. Uma concentração elevada
destes cristais formados dentro da célula pode provocar involuntariamente o rompimento da
membrana da vesícula. O cristal perfura a membrana e ela se rompe. Rompendo a membrana
dessa vesícula, as enzimas lisossomais vão ter contato com o conteúdo da célula. Vão digerir
componente da célula, desencadeando um processo inflamatório que é conhecido como gota.
Também resultado da produção excessiva de ácido úrico.

O ácido úrico NÃO É INSOLÚVEL. Excretamos ácido úrico; eu tenho circulando ácido úrico
agora no sangue. Ele É SOLÚVEL, mas comparado à ureia e a amônia, a solubilidade dele é
menor. Como qualquer um de nós já está produzindo ácido úrico a uma concentração próxima
a saturação, que é a concentração esperada no exame de sangue e de urina, a produção um
pouquinho a mais já é o suficiente para favorecer a cristalização. Então o problema é a
solubilidade. Deve evitar a formação destes cristais. Para um indivíduo que seja bem carnívoro,
deve procurar beber bastante água; ingerir bastante líquido para evitar a cristalização. A
questão é a solubilidade e não a toxicidade.

O tratamento com medicação é temporário; quando o nível de ácido úrico voltar ao normal, o
tratamento é suspenso.