Luis Mateus Camelo França Martins

METABOLISMO DE PROTEÍNAS
1) Anabolismo é um processo metabólico de construção de tecido
muscular com consumo de energia. Como resultado, acontece
produção e aumento de tecidos musculares.

É uma reação de síntese bioquímica do metabolismo dos seres humanos, que

pode ser provocada, com exercícios físicos e alimentação equilibrada rica em
proteínas ou ocorrer por fatores biológicos, como durante o crescimento que
ocorre na puberdade.

Moléculas simples > moléculas complexas (há gasto energético para que ocorra)
Os hormônios estrogênio, testosterona e GH estão envolvidos
Ocorre em momentos de descanso, ou seja, quando não existe a necessidade de
esforço muscular

SÍNTESE PROTEICA
Mecanismo de produção de proteínas determinado pelo DNA, que possui duas fases,
Transcrição e tradução.
O processo ocorre no citoplasma das células e envolve ainda RNA (RNAm),
ribossomos (cadeia polipeptídica), enzimas especificas e aminoácidos que auxiliarão
na sequência da proteína a ser formada.
O DNA É “TRANSCRITO” PELO RNA MENSAGEIRO (RNAm) e depois a informação
é “TRADUZIDA” PELOS RIBOSSOMOS E PELO RNA TRANSPORTADOR, QUE
TRANSPORTA OS AMINOÁCIDOS, CUJA SEQUÊNCIA DETERMINARÁ A
PROTEINA A SER FORMADA
Glutamato > glutamina (transporte da amônia) > evitar a acides
TRANSCRIÇÃO
Nessa primeira fase a molécula de DNA se abre, e os códigos presentes no gene
são transcritos para a molécula de RNA mensageiro, a enzima polimerase do RNA se
liga a uma das extremidades do gene, separando as fitas de DNA e os
ribonucleotideos livres se emparelham com a fita de DNA que serve de molde
Sequências especificas de nucleotídeos determinam o início que é a região
promotora do gene e o fim é a região terminal
A polimerase do RNA se encaixa na região promotora do gene e vai ate a região
terminal
TRADUÇÃO
A cadeia polipeptídica é formada pela união de aminoácidos segundo a sequência
de nucleotídeos do RNAm. Essa sequência do RNAm, denominada códon, é
determinada pela sequência de bases da fita do DNA que serviu de molde. Desse
modo, a síntese de proteínas é a tradução da informação contida no gene, por isso se
chama tradução gênica.
Existe uma correspondência entre a sequência de bases nitrogenadas, que compõem
o códon do RNAm, e os aminoácidos a ele associados que se denomina código
genético. A combinação de trincas de bases forma 64 códons diferentes aos quais
correspondem 20 tipos de aminoácidos que comporão as proteínas.
TABELA DO CÓDIGO GENÉTICO

FORMAÇÃO DA CADEIA POLIPEPTÍDICA

A síntese da proteína começa com a associação entre um RNAt, um ribossomo e um
RNAm. Cada RNAt transporta um aminoácido cuja sequência de bases,
chamada anticódon, corresponde ao códon.
O RNAt apresenta uma trinca de nucleotídeos (anticódon), em uma de
suas extremidades, e um aminoácido correspondente, na outra
extremidade. O RNAt transportará então o aminoácido específico até os
ribossomos, estruturas celulares nas quais ocorre a síntese de proteínas,
pareando seu anticódon ao códon complementar do RNAm.

A síntese da proteína começa com a associação entre um RNAt, um ribossomo e um

RNAm. Cada RNAt transporta um aminoácido cuja sequência de bases,
chamada anticódon, corresponde ao códon do RNAm.

RNAt trazendo uma metionina, orientado pelo ribossomo, se liga ao RNAm

onde se encontra o códon (AUG) correspondente dando início ao processo. Em
seguida se desliga e outro RNAt se liga trazendo outro aminoácido.

Essa operação é repetida várias vezes formando a cadeia polipeptídica, cuja

sequência de aminoácidos é determinada pelo RNAm. Quando enfim o
ribossomo chega a região do RNAm onde há um códon de parada, é
determinado o fim do processo.

Catabolismo de proteínas
Em jejum:

Quando o catabolismo muscular pode acontecer

O catabolismo muscular pode acontecer com mais facilidade em pessoas que:

 Ficam muito tempo sem comer;

 Treinam muito e não descansam o suficiente;

 Possuem alimentação inadequada;

 São muito estressadas.

O catabolismo pode acontecer porque nessas situações as reações catabólicas

não acontecem em função do alimento, mas sim de substâncias que já estão
presentes no corpo, como por exemplo as proteínas presentes nos músculos,
que passam a ser usadas com o objetivo do organismo obter energia, havendo
diminuição muscular.

ALIMENTADO:

O catabolismo é um processo metabólico do organismo que tem como objetivo

produzir moléculas simples a partir de outras mais complexas, como por
exemplo a produção de aminoácidos a partir de proteínas, que serão utilizados
em outros processos do organismo.
Para que o corpo funcione corretamente, é preciso que o catabolismo aconteça
juntamente com o anabolismo, que corresponde ao processo em que
moléculas simples são transformadas em moléculas mais complexas,
favorecendo o ganho de massa muscular, por exemplo.

O catabolismo acontece de forma natural

Modificações pós-metabólicas
As modificações pós-traducionais conhecidas incluem fosforilação, acetilação,
alquilação, metilação, sulfatação, isoprenilação, glicilação, ubiquitinação e
formação de pontes dissulfeto.

Enovelamento de proteínas

Logo após a tradução, a proteína é apenas uma longa cadeia de aminoácidos

incapaz de exercer sua função biológica. Para se tornar ativa ela precisa
assumir a devida conformação, adquirir uma estrutura tridimensional
específica, a chamada forma nativa. Este processo - a passagem de uma
cadeia amorfa para uma proteína ativa - é chamado de enovelamento. O
processo reverso é a desnaturação. Proteínas desnaturadas podem perder sua
solubilidade e precipitar. Algumas proteínas desnaturadas podem
eventualmente se re-enovelar, a maioria não.

A informação sobre como será a estrutura terciária de uma proteína estão

contidas em sua própria estrutura primária; pois esta é sempre a forma mais
estável, de menor energia, que a cadeia pode assumir. A forma mais estável
varia de acordo com o meio. Em um solvente polar, por exemplo, uma forma
estável terá os aminoácidos de cadeia lateral polar expostos ao meio e os de
cadeia lateral apolar escondidos no núcleo da proteína; num solvente apolar
vale o contrário. O enovelamento é guiado pelas forças de Van der Waals,
contribuições da energia livre de Gibbs, formação de ligações de hidrogênio e
pontes dissulfeto. Apesar de as proteínas espontaneamente assumirem sua
forma nativa, muitas vezes esse processo é demasiadamente demorado. Por
isso existem as chaperonas, proteínas que catalisam o enovelamento de outras
proteínas.

Fosforilação

É a adição de um grupo fosfato (PO4) a uma aminoácido de uma cadeia

proteica. A reação é: ATP + proteína <-> fosfoproteína + ADP

As fosfatases são as enzimas responsáveis pela desfosforilação e as quinases,

pela fosforilação.

A fosforilação em eucariotos ocorre apenas em serina, treonina ou tirosina. A

taxa relativa de probabilidade de fosforilação desses três aminoácidos é de
aproximadamente 1000/100/1 para serina/treonina/tirosina respectivamente.
Podemos então notar que a tirosina é relativamente muito raramente
fosforilada, ainda assim, sua fosforilação é de profunda importância, porque,
por exemplo, a atividade de muitos receptores de fatores de crescimento é
regulada por ela.

De um modo geral, a fosforilação é a mais importante e bem estudada

modificação pós-traducional. Exerce papel crucial em inúmeros processos
celulares; muitos receptores e enzimas são “ligados” ou “desligados” pela
fosforilação e desfosforilação. O controle da atividade enzimática pela
fosforilação é responsável por diversas vias de transdução de sinal, pelo
controle do ciclo celular e muitos outros eventos celulares cruciais.

À primeira vista pode parecer que a simples adição de um grupo fosfato não
deveria ser tão importante. No entanto, o grupo fosfato é fortemente negativo,
então sua adição induz forças na cadeia proteica que podem levar a uma
radical alteração em sua conformação. Desse modo, uma proteína pode expor
os aminoácidos antes escondidos em seu centro e mudar muito suas
características. Por exemplo, uma proteína apolar e hidrofóbica pode se tornar
polar e hidrofílica.

A poli-fosforilação também é um processo importante. A proteína p53, (já foi

“molécula do ano”, é conhecido como o guardião do DNA) de crucial
importância para a manutenção da integridade do material genético e para o
bom andamento do ciclo celular, possui 18 sítios de fosforilação. Isso decorre
principalmente de sua importância; sua atividade precisa ser finamente
regulada, pois quando muito ativa ela induz a apoptose e quando muito inativa
o desenvolvimento de câncer é muito provável.

Formação de pontes dissulfeto

Modificações pós-traducionais podem levar à formação de pontes dissulfeto, o

que altera drasticamente a estrutura tridimensional da proteína em questão.

Pontes dissulfeto são ligações fortes covalentes entre dois grupos sulfidril ( -SH
), quase sempre da cadeia lateral de cisteína. Essa ligação é muito importante
para a formação da estrutura terciária de proteínas e, consequentemente, para
a função destas.

Em células eucarióticas, as pontes dissulfeto são formadas no lúmen do RER

(retículo endoplasmático rugoso), porque esse ambiente, ao contrário do
citosol, é um meio oxidativo. Sendo assim, pontes dissulfeto são desfeitas no
citosol, e, portanto, apenas proteínas lisossomais, secretórias e do glicocálice
as possuem. Mas há exceções notáveis para essa regra. Por exemplo,
proteínas citoplasmáticas possuem resíduos de cisteína muito próximos que
funcionam como detectores do potencial de redução do citosol: quando este
cai, os resíduos se oxidam, formando pontes dissulfeto e disparando
mecanismos celulares de resposta.

Glicosilação

É a adição de sacarídeos a cadeias proteicas. Este processo é primordial para

a formação das proteínas de membrana e secretórias.
Há dois tipos de glicosilação: a nitrogênio-glicosilação, que ocorre no nitrogênio
da amida de cadeias laterais de asparagina e a oxigênio-glicosilação, que
ocorre no hidróxi oxigênio de serina e treonina.

As cadeias de polissacarídeos adicionadas as proteínas tem diversas funções:

experimentos mostraram que sem elas, algumas proteínas não se enovelam
corretamente e outras tem sua vida média muito diminuída. A glicosilação
também desempenha um papel central na adesão célula-célula.

Sulfatação

Ocorre em resíduos de tirosina de proteínas como o fibrinogênio e proteínas

que serão secretadas (por exemplo a gastrina).

O grupo sulfato uma vez adicionado não será mais removido, sendo assim, ele
é não usado para a regulação proteica como a fosforilação, só é adicionado
quando necessário para a função biológica daquela proteína.

Metilação

É a substituição de um hidrogênio (H) por um grupo metil (CH3).

Em sistemas biológicos essa reação é catalisada por enzimas e está envolvida

na modificação de metais pesados, na regulação da expressão gênica e no
metabolismo de RNA.

A metilação de DNA é um tema vasto, muito importante e estudado atualmente.

Em proteínas a metilação ocorre em resíduos de arginina ou lisina. A metilação

proteica é hoje mais bem conhecida em histonas, as proteínas responsáveis
pelo enovelamento das fitas de DNA. A transferência de grupos metil de S-
adenosil metionina (SAM, um cofator enzimático presente em todas as células
eucarióticas) para histonas é catalisada por enzimas conhecidas como histona
metil transferases. A metilação das histonas pode influenciar na expressão
gênica, sendo, portanto, um fator epigenético.

Zimogênios
Zimogênios ou pró-enzimas são precursores inativos de proteínas que
precisam ser clivados em um ponto específico para dar origem a proteínas
funcionais.

A síntese de proteínas em forma de zimogênios é uma estratégia utilizada pela

célula para evitar que uma proteína exerça uma atividade perigosa em hora e
local errado. Por exemplo, as proteínas com função digestiva não podem se
tornar ativas no citosol porque começariam a degradar deliberadamente outras
proteínas, então a célula sintetiza essas proteínas numa forma inativa (os
zimogênios). Exemplos conhecidos são a tripsina e a quimiotripsina.
As caspases, responsáveis pelo disparo do processo de apoptose, também só
podem se tornar ativas em situações específicas, por isso são também
sintetizadas na forma de pró-enzima.

A modificação pós-traducional em questão é a clivagem de zimogênios.

Antibióticos que atuam no processo de tradução
Inibidores da síntese proteica cujo alvo é a subunidade ribossômica 30S

Aminoglicosídeos:

São utilizados principalmente no tratamento de infecções causadas por bactérias

gram-negativas. Ligam se ao rRNA 16S da subunidade 30S e produzem efeitos sobre
a síntese proteica que dependem da concentração do fármaco. Em baixas
concentrações induzem ribossomos a lerem incorretamente o mRNA durante o
alongamento, levando a síntese de proteínas que contem aminoácidos incorretos. A
partir desse efeito, é logico inferir que os aminoglicosídeos interferem na função de
decodificação da subunidade 30S do mRNA. Estruturas cristalinas de complexos
30Saminoglicosídeos ajudam enormemente a elucidar o processo de decodificação. O
modo como influenciam esse processo é mais bem compreendido em se tratando de
paromomicina, cuja ligação a subunidade 30S provoca modificação conformacional na
subunidade 16S do rRNA que simula a alteração provocada pela ligação do anticódon
correto do tRNA ao códon do mRNA. Acredita-se que essa mudança de conformação
faça com que a subunidade 30S sinalize a subunidade 50S a formar uma ligação
peptídica, mesmo com tRNA incorreto no sitio A. em concentrações mais altas,
aminoglicosídeos inibem a síntese proteica por completo. Ainda não existe a
compreensão de como isso acontece, embora haja evidencias in vitro de que pelo
menos alguns inibam a translocação e na verdade, estimulem o movimento do tRNA
no sentido oposto. Em bactérias tratadas, os ribossomos ficam retidos nos códons de
iniciação AUG do mRNA. Por fim, o acúmulo desses complexos de iniciação anormais
6 interrompe a translação, a despeito dos ribossomos que não estão ligados ao
fármaco. (GOLAN et al., 2014)

Tetraciclinas

São antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro que inibem a síntese proteica.

Penetram nos microrganismos em parte por difusão passiva, em parte, por um
processo de transporte ativo dependente de energia. Os organismos suscetíveis
concentram o medicamento no nível intracelular. (KATZUNG, MASTERS, TREVOR,
2014) As tetraciclinas vêm sendo utilizadas clinicamente há muitos anos. Nos EUA
dispõe-se de sete: Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina, Demeclociclina,
Metaciclina, Doxiciclina e Minociclina. Ligam se de modo reversível ao rRNA 16S da
subunidade 30S e inibem a síntese proteica por bloqueio de ligação do aminoacil tRNA
no sitio A do complexo mRNA-ribossomo. Essa ação impede a adição de outros
aminoácidos ao peptídeo nascente. Entretanto, a inibição da síntese proteica não
explica totalmente a alta seletividade de tetraciclinas para bactérias, visto que esses
fármacos também podem interromper a síntese proteica eucariótica in vitro em
concentrações muito mais elevadas. Penetram nas bactérias gram-negativas, como
Bacillus anthracis, ocorre de modo semelhante, por sistema de transporte dependente
de energia. Em contrapartida células dos mamíferos carecem desse sistema ativo
encontrado nas bactérias suscetíveis. Uma importante característica farmacológica
das tetraciclinas consiste em sua interação com alimentos ricos em cálcio, com
laticínios, e com medicamentos que contem cátions divalentes e trivalentes, como
antiácidos. (GOLAN et al., 2014) 7 Figura 1.
Estruturas de agentes antimicrobianos cujo alvo é a subunidade
ribossômica 30S.

Inibidores da síntese proteica cujo alvo é a subunidade ribossômica 50S Macrolídeos

São assim denominados por seus grandes anéis de lactona, aos quais estão fixados
um ou mais desoxiaçúcares, um exemplo desse tipo de antimicrobiano é a
Eritromicina. São antibióticos bacteriostáticos seu mecanismo de ação se faz pela
inibição da síntese protéica bacteriana pela ligação ao receptor 23S do rRNA, que faz
parte da subunidade 50S do ribossomo bacteriano. (AMORIM et al., 2009)

O uso de macrolídeos é complicado pelo problema de resistência, habitualmente

codificada por plasmídeos. Um mecanismo empregado pelas cepas resistentes
consiste na produção de esterases que hidrolisam os macrolídeos. A modificação do
sitio de ligação ribossômica por cromossomo representa outro mecanismo de
resistência. Algumas bactérias reduzem a permeabilidade de sua membrana aos
macrolídeos ou aumentam o efluxo ativo do fármaco. A produção de metilase
responde a maior parte da resistência a macrolídeos observadas em microrganismos
gram-positivos. A metilase modifica o alvo ribossômico do mesmo, 8 resultando em
diminuição da ligação do fármaco. A produção constitutiva dessa enzima também
confere resistência a compostos estruturalmente não relacionados, porém
semelhantes quanto a seu mecanismo, como Clindamicina e Estreptogramina B.
(GOLAN et al., 2014)

Cloranfenicol

É um potente inibidor da síntese de proteínas microbianas, e em um menor grau pode

também inibir a síntese proteica das células eucarióticas, penetra rapidamente nas
células bacterianas, provavelmente por um processo de difusão facilitada. É um
antimicrobiano de espectro relativamente amplo, sendo predominantemente
bacteriostático atua em microrganismos gram positivos, gram negativos, riquétsias,
clamídias e micoplasmas. Por apresentar baixo peso molecular é absorvido rápida e
completamente pelo trato gastrintestinal, de 30 a 50% dele encontra-se ligadas à
proteínas no plasma sanguíneo e sofre biotransformação hepática, onde é conjugado
com o ácido glicurônico, sendo em seguida excretado na forma inativa pelos rins. (DEL
FIOL, AVALLONE, 2005) Liga-se ao rRNA 23S e inibe a formação de ligações
peptídicas, aparentemente ao ocupar um sitio que interfere no posicionamento correto
do componente aminoacil do tRNA no sitio A. Microrganismos desenvolveram
resistência a cloranfenicol mediante dois mecanismos principais. Surgiu resistência de
baixo nível em grandes populações sensíveis a cloranfenicol por meio da seleção de
mutantes com permeabilidade diminuída ao fármaco. O tipo mais clinicamente
significativo de resistência desenvolveu se em decorrência da disseminação de
acetiltransferases específicas codificadas por plasmídeos, as quais inativam o
fármaco. O mecanismo fundamental subjacente é toxicidade do cloranfenicol parece
envolver a inibição da síntese proteica mitocondrial. Uma manifestação dessa
toxicidade é a síndrome do bebe cinzento, que pode ocorrer quando se administra
cloranfenicol em altas doses a recém-nascidos. Como estes carecem de mecanismo
efetivo de conjugação com ácido glicurônico para degradação e detoxificação de
cloranfenicol, o fármaco pode se acumular até alcançar níveis tóxicos. (GOLAN et al.,
2014)

Efeitos adversos causados pelo cloranfenicol com outros fármacos têm interesse
especial. A semelhança dos macrolídeos, cloranfenicol aumenta as meias vidas de
certos fármacos, como fenitoína e varfarina, inibindo as enzimas do citrocromo P450
que os metabolizam. Cloranfenicol também antagoniza efeitos 9 bactericidas de
penicilinas e aminoglicosídeos da síntese proteica microbiana. (GOLAN et al., 2014)

Oxazolidinonas

Esses foram de início denominados como “verdadeiramente a primeira classe de

agentes antibacterianos a chegar ao mercado em várias décadas”. Elas inibem a
síntese proteica das bactérias por meio de um mecanismo inovador. (RANG; DALE,
2016). Elas atuam inibindo a síntese proteica bacteriana em um estágio inicial,
apresentando assim um mecanismo de ação completamente diferente dos demais
antimicrobianos, ela atua bloqueando a formação do complexo de iniciação, ou seja, o
processo de translação bacteriana. (KAISER et al., 2007) Seu sítio de ligação único,
localizado no RNA ribossomal 23S da subunidade 50S, resulta em ausência de
resistência cruzada com outras classes de fármacos. A resistência é causada por
mutações do sítio de ligação da linezolida no RNA ribossomal 23S. (KATZUNG,
MASTERS, TREVOR, 2014)