METABOLISMO DE PROTEÍNAS

A biossíntese das proteínas envolve cinco etapas. Na primeira, ocorre a

ativação dos aminoácidos. O grupo carboxila do aminoácido deve estar ativado para
que ocorra a ligação peptídica e deve sempre existir um elo entre cada aminoácido e a
informação contida no mRNA. Logo, esta primeira etapa envolve a ligação do
aminoácido a um tRNA, ocorre no citosol e envolve a participação de enzimas do tipo
aminoacil-tRNA sintetases.
A segunda etapa é chamada de iniciação, onde o mRNA liga-se à menor das
subunidades ribossômicas e ao aminoacil-tRNA de iniciação. Em seguida, liga-se à
subunidade maior, formando o complexo de iniciação, pareando o aminoacil-tRNA com
o códon UAG.
A terceira etapa, o alongamento, é formada pela ligação de outros aminoácidos
e requer a participação de proteínas conhecidas como fatores de alongamento, e
assim como as etapas anteriores, envolve a participação de GTP (Guanosina
trifosfato). A quarta etapa é a terminação e liberação, sinalizada por um códon de
terminação. A quinta e última etapa é o enovelamento e processamento pós-tradução,
para que a proteína obtenha sua forma tridimensional biologicamente ativa.
Este processo todo envolve revisões e regulações para que a proteína seja
sintetizada corretamente. Como você já viu anteriormente este tópico, focaremos
agora no endereçamento e degradação das proteínas.
O processo de endereçamento de proteínas é complexo e não muito bem
esclarecido pela ciência. Imagina que possuímos muitas estruturas, muitos
compartimentos, muitas organelas, muitas funções específicas em cada célula do
nosso corpo e todas estas funções necessitam de proteínas e enzimas diferentes,
todas elas (com poucas exceções) sintetizadas pelos ribossomos no citosol conforme
vimos anteriormente.
De uma forma resumida, as proteínas que exercem funções no citosol
permanecem nele após sua síntese. As proteínas que serão secretadas, que vão fazer
parte da membrana celular ou que vão para lisossomos compartilham as etapas
iniciais de uma via que começa no retículo endoplasmático. Já as que vão para as
mitocôndrias ou para o núcleo possuem mecanismos separados.
O conceito mais importante do endereçamento é o da sequência sinalizadora.
Esta é uma sequência curta de aminoácidos que direciona a proteína para seu local de
ação, e em seguida é removida para que a proteína possa se tornar ativa e exercer
sua função. Esta sinalização também é utilizada para a degradação seletiva das
proteínas após seu uso.
Uma das vias mais estudadas de endereçamento envolve a translocação da
proteína para dentro do retículo endoplasmático após sua síntese por meio de
sequências sinalizadoras no terminal amino.
Voltando ao processo de síntese, onde tudo se inicia. No começo os
ribossomos estão livres sintetizando as proteínas. A sequência sinalizadora costuma
ser a primeira a aparecer, fazendo com que ela e o ribossomo que está sintetizando
sejam ligados a uma partícula de reconhecimento de sinalização (PRS), que se liga a
uma molécula de GTP interrompendo a síntese após cerca de 70 resíduos de
aminoácidos.
 O GTP ligado à PRS (partícula reconhecedora de sinal) direciona o ribossomo
contendo o mRNA e a proteína incompleta para receptores de PRS que estão
localizados no retículo endoplasmático, fazendo que a proteína incompleta se junte ao
complexo de translocação do peptídeo. A PRS separa-se do ribossomo através da
hidrólise da molécula de GTP, e o alongamento da proteína continua, com o auxílio de
moléculas de ATP, fazendo que toda a estrutura proteica vá para dentro do retículo
endoplasmático.
Por fim, a sequência sinalizadora é removida por uma enzima peptidase de
sinalização dentro do retículo endoplasmático e o ribossomo é então liberado e
reciclado. Este processo, embora descrito para o endereçamento de proteínas ao
retículo endoplasmático, contém fundamentos do endereçamento para os outros locais
da célula, através de outras enzimas e sequências.
Após a remoção da sequência sinalizadora as proteínas são enoveladas,
formam as ligações dissulfeto que auxiliam na sua estrutura tridimensional e, muitas
vezes, são glicosiladas formando as glicoproteínas (através de resíduos de Asn).
Estas são ditas proteínas N-glicosiladas e embora a primeira etapa do processo de
glicosilação seja comum, diferentes vias podem resultar na formação das
glicoproteínas.
Outra forma de glicosilação de proteínas é a construção de proteínas
O-ligadas, através do complexo de Golgi. As proteínas que estão no citosol podem
chegar ao complexo de Golgi ou as proteínas N-glicosiladas são transportadas para o
complexo de Golgi através de vesículas transportadoras para serem modificadas.
Por um mecanismo ainda não muito bem esclarecido, o complexo de Golgi
distribui as proteínas e as endereça para seu destino final, onde desempenharão suas
funções. A ciência que estuda estas vias é a bioquímica de glicoconjugados e é uma
ciência muito recente.
O processo mais bem conhecido até o momento é o transporte de hidrolases
para os lisossomos. Uma hidrolase é reconhecida pelo complexo de Golgi através de
uma fosfotransferase, responsável pela adição de fosfato aos resíduos de manose
presentes no oligossacarídeo da hidrolase (uma glicoproteína). Os resíduos de
manose-6-fosfato em oligossacarídeos N-ligados são responsáveis por direcionar as
proteínas ao lisossomo.
Uma particularidade do endereçamento envolve o transporte de proteínas para
o núcleo. A comunicação entre o núcleo e o citosol ocorre por poros nucleares, e o
transporte das proteínas para o núcleo envolve a passagem de subunidades pequenas
das proteínas através destes poros, para serem montadas já dentro do núcleo. A
sequência de sinalização para estes casos é denominada SLN (sequência de
localização nuclear) e não é removida após a chegada da proteína. Em geral, essas
sequências contêm entre quatro a oito aminoácidos básicos consecutivos (ex.: Arg e
Lys) e podem ser encontradas em qualquer parte da cadeia primária de aminoácidos.
O transporte para o núcleo ocorre com o auxílio de proteínas ditas importinas α e β.
Outra forma de obter proteínas é através da importação exterior à célula. Essa
forma de obtenção de proteínas ocorre por receptores localizados nas membranas
celulares, e exemplos biológicos incluem a importação do LDL, transferrina e
hormônios. O processo é chamado de endocitose e é explorado por alguns vírus para
poderem entrar na célula e usar a maquinaria celular para sua multiplicação.
Este processo é responsável pela reciclagem dos aminoácidos e por não
deixar nosso organismo formar proteínas anormais ou não desejáveis. Os sistemas de
degradação estão localizados no citoplasma e são dependentes de ATP. Outros
processos de degradação podem ocorrer nos lisossomos.

CICLO DA UREIA
O ciclo da ureia se inicia dentro da mitocôndria, mas especificamente na matriz
mitocondrial, continua no citosol e finda na matriz mitocondrial.
A primeira etapa que acontece é a formação do carbamoil fosfato, que é o
resultado da união do bicarbonato e o íon amônio. Essa reação química irá consumir
dois ATPs. Depois o carbamoil fosfato, ainda dentro da mitocôndria, se condensa com
a ornitina e forma a citrulina.
A citrulina é transportada para o citosol e reage com aspartato formando o
arginino-succinato. O arginno succinato se quebra em arginina e fumarato. A arginina
é hidrolisada produzindo a ureia e regenera a ornitina que pode assim retornar à
mitocôndria.
No ciclo da ureia ocorre o consumo de ATP, mas o aspartato que é consumido
durante esse ciclo pode ser regenerado à fumarato. O fumarato pode ir a oxalacetato
através de reações iguais às que ocorrem no ciclo de Krebs. A diferença é que as
enzimas que participam dessas reações estão localizadas no citosol e são
denominadas de isoenzimas citosólicas. O oxalacetato por transaminação irá formar o
aspartato.
Esse acoplamento inclui a formação de 1 NADH, na reação que converte
oxalacetato à malato pela enzima malato desidrogenase. Esse NADH pode ser
encaminhado para a fosforilação oxidativa e formar 3 ATP.
Existe consumo de ATP, mas, também, através do acoplamento das vias do
ciclo de Krebs e ciclo da Ureia, parte desse ATP pode ser devolvido para o sistema.
Essa junção entre os dois ciclos, através do eixo aspartato-arginino succinato, é
chamado de bicicleta de Krebs. A amônia é extremamente tóxica para os tecidos
animais e a transformação da maior parte do NH4+ em ureia é fundamental para
manter baixas as concentrações desse íon.
Quando a ureia não pode ser formada, por algum problema, a concentração do
íon amônio aumenta, criando um quadro conhecido como hiperamonemia. Na cirrose
hepática e na hepatite isso é muito comum e a hiperamonemia leva a uma
encefalopatia que pode levar ao como e até mesmo à morte.
A quantidade de ureia eliminada por uma pessoa pode aumentar bastante
quando um indivíduo ingere muita proteína na sua dieta. A degradação de
aminoácidos excedentes origina os alfa-cetoácidos, que são transformados em
gordura, e os grupo amino, em ureia. Nessa situação, ocorre uma indução das
enzimas do ciclo da ureia e da carbamoil-fosfato sintetase I.
 A síntese da ureia é realizada por uma regulação alostéria da enzima
carbamoil-fosfato sintetase I e essa enzima é estimulada por n-acetilglutamato, uma
molécula que é produzida a partir de acetil-CoA e glutamato. Essa enzima é ativada
por arginina. É esse intermediário que regula a velocidade do ciclo.

DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS

Os aminoácidos são os componentes básicos das proteínas e cumprem diversas
funções no organismo. Distúrbios hereditários do processamento dos aminoácidos
podem resultar de defeitos na decomposição dos aminoácidos ou na capacidade do
corpo de levar os aminoácidos para as células. Visto que esses distúrbios causam
sintomas em idade precoce, os recém-nascidos são rotineiramente examinados para
se detectar vários distúrbios frequentes. Nos Estados Unidos, os recém-nascidos são
comumente examinados para se detectar fenilcetonúria, doença urinária do xarope de
bordo, homocistinúria, tirosinemia e diversas outras doenças hereditárias, embora os
exames variem de um estado para o outro.
Fenilcetonúria (PKU)
A fenilcetonúria (PKU) é um distúrbio que causa acúmulo do aminoácido fenilalanina,
um aminoácido essencial que não pode ser sintetizado no corpo, mas que está
presente nos alimentos. O excesso de fenilalanina é normalmente convertido em
tirosina, outro aminoácido, e eliminado do corpo. Sem a enzima que a transforma em
tirosina, a fenilalanina se acumula no sangue e é tóxica para o cérebro, onde causa
deficiência intelectual.
A fenilcetonúria é causada pela falta da enzima necessária para converter a
fenilalanina em tirosina.
Os sintomas incluem deficiência intelectual, convulsões, náusea, vômito e erupção
cutânea semelhante a eczema e um odor corporal característico (“de rato”).
O diagnóstico se baseia em um exame de sangue.
Uma dieta restrita em fenilalanina permite crescimento e desenvolvimento normais.
Sintomas
Os recém-nascidos com PKU raramente têm sintomas de imediato, embora o bebê,
por vezes, seja sonolento ou se alimente mal. Se não forem tratadas, as crianças
afetadas desenvolvem deficiência intelectual nos primeiros anos de vida, que acaba se
tornando grave. Outros sintomas incluem convulsões, náuseas e vômitos, erupção
semelhante a eczema, pele e cabelo mais claros que os dos seus familiares,
comportamento agressivo ou autodestrutivo, hiperatividade e, por vezes, sintomas
psiquiátricos. O corpo e a urina das crianças não tratadas, com frequência, exalam um
odor característico (“de rato”) como resultado de um subproduto da fenilalanina (o
ácido fenilacético) na urina e no suor.
Doença urinária do xarope de bordo
A doença urinária do xarope de bordo é causada pela falta da enzima necessária para
metabolizar aminoácidos. Subprodutos desses aminoácidos fazem a urina cheirar a
xarope de bordo.
As crianças com a doença urinária do xarope de bordo não são capazes de
metabolizar certos aminoácidos. Os subprodutos desses aminoácidos se acumulam e
causam alterações neurológicas, incluindo convulsões e deficiência intelectual. Esses
subprodutos também fazem com que os líquidos corporais, como a urina e o suor,
tenham cheiro de xarope de bordo. A doença é mais comum entre famílias menonitas.
Há muitas formas da doença urinária do xarope de bordo. No tipo mais grave, os
bebês apresentam anomalias neurológicas, incluindo convulsões e coma, durante a
primeira semana de vida, e podem morrer no decorrer de dias ou semanas. Nos tipos
leves, as crianças inicialmente parecem normais, mas durante infecções, cirurgias ou
outros estresses físicos, elas podem desenvolver vômito, desequilíbrio, confusão e
coma.
Homocistinúria
A homocistinúria é causada pela falta da enzima necessária para metabolizar a
homocisteína. O distúrbio pode causar diversos sintomas, incluindo redução da visão e
anomalias esqueléticas.
As crianças com homocistinúria não são capazes de metabolizar o aminoácido
homocisteína, que, juntamente com determinados subprodutos tóxicos, se acumula e
pode causar vários sintomas. Os sintomas podem ser leves ou graves, dependendo do
tipo específico de defeito enzimático.
Bebês com essa doença são saudáveis ao nascimento. Os primeiros sintomas, que
incluem deslocamento do cristalino, que causa diminuição grave da visão, geralmente
começam após os três anos de idade. A maioria das crianças apresenta anomalias
esqueléticas, incluindo osteoporose. As crianças são incomumente altas e magras e
têm a coluna vertebral curvada, deformações do tórax, membros alongados e dedos
longos, semelhantes aos de uma aranha. Sem diagnóstico e tratamento precoces,
distúrbios mentais (psiquiátricos) e comportamentais, assim como deficiência
intelectual, são comuns. A homocistinúria torna o sangue mais propenso a formar
coágulos espontaneamente, o que resulta em acidentes vasculares cerebrais,
hipertensão arterial e muitos outros problemas graves.
Tirosinemia
A tirosinemia é causada pela falta da enzima necessária para metabolizar a tirosina. A
forma mais comum do distúrbio afeta principalmente o fígado e os rins.
As crianças com tirosinemia não são capazes de metabolizar completamente o
aminoácido tirosina. Os subprodutos desse aminoácido se acumulam, o que causa
vários sintomas. Em alguns estados, o distúrbio é diagnosticado por meio de exames
do recém-nascido.
Há dois tipos principais de tirosinemia: tipo I e tipo II.
A tirosinemia de tipo I é mais comum entre crianças de ascendência franco-canadense
ou escandinava. As crianças com esse distúrbio geralmente adoecem em algum
momento do primeiro ano de vida com disfunção do fígado, dos rins e dos nervos,
tendo como resultado irritabilidade, raquitismo ou até mesmo insuficiência hepática e
morte. A restrição de tirosina na dieta não ajuda muito. Um medicamento
experimental, que bloqueia a produção de metabólitos tóxicos, pode ajudar crianças
com tirosinemia de tipo I. Frequentemente, as crianças com tirosinemia de tipo I
precisam de um transplante de fígado. Desde 2007, quase todos os estados dos
Estados Unidos exigem que os recém-nascidos sejam testados para a tirosinemia de
tipo I mediante exame de sangue.
A tirosinemia de tipo II é menos comum. As crianças afetadas às vezes sofrem de
deficiência intelectual e desenvolvem frequentemente úlceras na pele e nos olhos. Ao
contrário da tirosinemia tipo I, a restrição de tirosina na dieta pode evitar problemas do
desenvolvimento.

Bibliografia
Biologia Total. (s.d.). Fonte: Ciclo da Ureia:
https://www.biologiatotal.com.br/medio/areas-da-biologia/bioquimica-superior/m
ateriais/541/?rc=2018-02-06-211400
Portal Educação. (s.d.). Acesso em 18 de Novembro de 2018, disponível em
Metabolismo de Proteínas:
https://www.portaleducacao.com.br/conteudo/artigos/farmacia/metabolismo-de-
proteinas/33796
Sanders, L. M. (s.d.). MSD Manual. Acesso em 18 de Novembro de 2018, disponível
em Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos:
https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/problemas-de-saúde-infantil/distúrbios
-metabólicos-hereditários/distúrbios-do-metabolismo-dos-aminoácidos