Metabolismo do

Nitrogênio
Juan Fernando Riasco Palacios
 Metabolismo do Nitrogênio

Introdução
Neste conteúdo estudaremos sobre a desaminação oxidativa e o ciclo da ureia e
a importância das reações bioquímicas nas vias metabólicas, proporcionando uma
visão integrada do metabolismo.

Ojetivos da Aprendizagem
• Descrever a renovação das proteínas e a taxa média de turnover proteico nos
indivíduos saudáveis, além de compreender o processo de degradação pro-
teica;
• Discutir sobre a importância das reações de transaminação e desaminação
oxidativa para o organismo;
• Entender o mecanismo do ciclo da ureia e a importância fisiológica desse
processo.

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Metabolismo Geral do Nitrogênio e Reação de
Transaminação
Os aminoácidos podem ser classificados em dois grupos: essenciais e não essenciais.
Os mamíferos sintetizam os aminoácidos não essenciais a partir de precursores
metabólicos, porém, devem obter os aminoácidos essenciais a partir da dieta. Quando
em excesso, os aminoácidos não são armazenados e também não são excretados.
Eles são convertidos em intermediários metabólicos, por exemplo, o Piruvato. Logo,
os aminoácidos são precursores de glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos,
sendo considerados combustíveis metabólicos. Nesta subseção, estudaremos a
transaminação e a desaminação dos aminoácidos.

O catabolismo dos aminoácidos é parte do processo maior do metabolismo dos

compostos de Nitrogênio. O nitrogênio entra no corpo em uma variedade de compostos
presentes nos alimentos, sendo o mais importante os aminoácidos contidos nas
proteínas dietéticas. O nitrogênio sai do corpo na forma de ureia, amônia e outros
produtos derivados do metabolismo aminoácidos.

1. A primeira fase do catabolismo

consiste na eliminação dos grupos α-amino, para produzir amônia e os

correspondentes α-cetoácidos, o esqueleto de carbono dos aminoácidos. Parte
da amônia livre é excretada na urina, mas a maior parte dela é usada na síntese
de uréia (uma forma de excreção de nitrogênio).

2. Na segunda fase do catabolismo de aminoácidos

os esqueletos de carbono dos α-cetoácidos tornam-se intermediários comuns

das vias metabólicas produtoras de energia. O papel da proteção do corpo
nessas transformações implica em dois conceitos importantes: o conjunto
(pool) aminoácidos e a renovação proteica. (FERRIER, 2019).

Renovação e Degradação Proteica

Após a síntese, as proteínas são suscetíveis de serem degradadas. Este processo

de degradação é seletivo em resposta a sinais específicos e envolve a hidrólise
dessas estruturas em seus aminoácidos constituintes. No organismo, a maioria das
proteínas é constantemente sintetizada e então degradada, permitindo a remoção de

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proteínas anormais ou desnecessárias. Para muitas proteínas, a regulação da síntese
determina sua concentração na célula, com a degradação proteica apresentando
menor importância nessa avaliação. (FERRIER, 2019).

A atividade degradativa ocorre em diferentes organelas celulares: mitocôndrias,

cloroplastos, retículo endoplasmático e endossomos, e existem dois sistemas
enzimáticos principais responsáveis ​​pela degradação de proteínas danificadas ou
desnecessárias, sendo ambos sistemas de proteólise encontrados no citosol: o sistema
ubiquitina-proteassomo ATP dependente e as enzimas degradantes de lisossomos
ATP independente. Os proteossomos degradam principalmente proteínas endógenas,
ou seja, proteínas sintetizadas dentro da própria célula. As enzimas lisossomais
(hidrolases ácidas) degradam principalmente as proteínas extracelulares, como
proteínas plasmáticas, capturadas pela célula por meio da endocitose, e proteínas de
superfície da membrana celular, usadas na endocitose mediada por receptor.

Figura 1 - A via ubiquitina-proteassomo de degradação das proteínas.

Fonte: Ferrier (2019. p. 247).
#paracegover: Diagrama explicativo da via ubiquitina-proteassomo de degrada-
ção das proteínas.

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Via proteolitica ubiquitina-proteossomo: As proteínas destinadas a degradação
pelo sistema ubiquitina-proteossomo são inicialmente ligadas covalentemente
a ubiquitina, uma pequena proteína globular não enzimática. A ubiquitinacão do
substrato-alvo ocorre por meio da ligação da a-carboxila da glicina C-terminal da
ubiquitina a um grupo α-amino de uma lisina da proteína que serve de substrato,
em um processo de três etapas catalisado enzimaticamente e dependente de ATP.
A adição consecutiva de porções ubiquitina gera uma cadeia de poliubiquitina. As
proteínas marcadas com ubiquitina são então reconhecidas por um grande complexo
proteolítico macromolecular, com formato de barril, denominado proteassomo, que
funciona como “lata de lixo”.

Atenção
O proteossomo desenrola, desubiquitina e corta a proteína-alvo
em fragmentos, posteriormente degradados em aminoácidos,
que entram no conjunto dos aminoácidos. (Nota: as ubiquitinas
são recicladas.) Deve-se observar que a degradação seletiva de
proteínas pelo complexo ubiquitina-proteassomo, ao contrário
da simples hidrólise por enzimas proteolíticas, requer energia na
forma de ATP.

Reações de Transaminação e Papel das Aminotransferases

A maior parte dos aminoácidos é desaminada por transaminação: a transferência de seu

grupo amino para um α-cetoácido, produzindo o α-cetoácido do aminoácido original e
um novo aminoácido. Essa transferência de grupos amino de um esqueleto de carbono
para outro é catalisado por uma família de enzimas chamadas aminotransferases
(também chamadas de transaminases). Essas enzimas são encontradas no citosol
e mitocôndrias celulares em todo o corpo, especialmente as do fígado, rins, intestinos
e músculos. Todos os aminoácidos, com exceção da lisina e da treonina, participam
das transaminações em algum ponto do seu catabolismo.

As aminotransferases são específicas quanto aos seus substratos, sendo que cada
aminotransferase é específica para um ou, no máximo, poucos doadores de grupos
amino. As aminotransferases são designadas a partir do doador especifico do
grupo amino, pois o aceptor do grupo amino é quase sempre o a-cetoglutarato. As
duas reações mais importantes de aminotransferases são catalisadas pela alanina-
aminotransferase (ALT) e pela aspartato-aminotransferase (AST).

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 Figura 2 - Reações catalisadas durante o catabolismo dos aminoácidos.A Alanina-aminotransferase
(ALT). B. Aspartato—aminotransferase (AST)
Fonte: Ferrier, (2019, p. 250).
#para cego ver Reações catalisadas durante o catabolismo dos aminoácidos

Alanina-aminotransferase (ALT): a ALT está presente em muitos tecidos. A enzima

catalisa a transferência do grupo amino da alanina para o a-cetoglutarato, resultando
na formação de piruvato e glutamato. A reação é facilmente reversível. Durante
o catabolismo dos aminoácidos, no entanto, essa enzima (como a maioria das
aminotransferases) funciona na direção da síntese de glutamato. Desse modo, o
glutamato atua, efetivamente, como um “coletor’’ de nitrogênio a partir da alanina.

Aspartato-aminotransferase (AST): a AST é uma exceção à regra de que as

aminotransferases afunilam os grupos amino para formar glutamato. Durante o
catabolismo dos aminoácidos, a AST transfere grupos amino do glutamato para o
oxalacetato, formando aspartato, que é utilizado como fonte de nitrogênio no ciclo da
ureia.

O aceptor predominante de grupos amino é o α-cetoglutarato, produzindo glutamato

e um novo aminoácido:

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 Figura 3 - Reação de uma aminotransferase.
Fonte: Ferrier (2019, p. 250).
#para cego ver: Reação de uma aminotransferase, utilizando a-cetoglutarato
como aceptor do grupo amino.

As reações de transaminação são necessárias para a síntese da maioria dos

aminoácidos. (VOET; VOET, 2013).

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Desaminação Oxidativa
Em contraste com as reações de transaminação, que transferem grupos amino, a
desaminação oxidativa pela glutamato-desidrogenase resulta na liberação do grupo
amino como amônia livre (NH3). Essas reações ocorrem principalmente no fígado e no
rim. Elas fornecem a-cetoacidos, que podem entrar nas vias centrais do metabolismo
energético, e amônia, fonte de nitrogênio na síntese de ureia. (FERRIER, 2019).

Definição e Importância.

A desaminação consiste na remoção do grupo amino, com o objetivo de excretar o

excesso de nitrogênio e degradar a cadeia de carbono restante ou convertê-la em
glicose. A ureia, produto predominante de excreção do nitrogênio em mamíferos
terrestes, é sintetizada a partir de amônia e aspartato. Ambas as substâncias são
derivadas principalmente do glutamato, um produto da maior parte das reações de
desaminação. O organismo precisa se desfazer da amônia porque se trata de uma
substância extremamente tóxica.

Reação de Desaminação Oxidativa

A desaminação oxidativa do glutamato ocorre na mitocôndria e forma NH3 e regenera

α-cetoglutarato novamente do primeiro estágio (transaminação). O NADH + H+
produzido no segundo estágio entra na via da fosforilação oxidativa e eventualmente
produz três moléculas de ATP. (VOET; VOET, 2013; BETTELHEIM, 2016).

Figura 4 - Desaminação oxidativa pela glutamato-desidrogenase.

Fonte: Ferrier (2019. p. 252).
#para cego ver: Reação de Desaminação oxidativa pela glutamato-desidroge-
nase

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Destinos do Glutamato

A primeira etapa do catabolismo da maioria dos aminoácidos é sua transferência de

seus grupos a-amino a a-cetoglutarato. Os produtos são um α-cetoácido e o glutamato.
O α -cetoglutarato desempenha um papel central no metabolismo aminoácidos,
aceitando grupos de aminoácidos da maioria dos aminoácidos e tornando-se
glutamato. O glutamato produzido por transaminação pode ser oxidado, desaminado
ou usado como doador de grupos amino na síntese de aminoácidos não essenciais.

O glutamato é único aminoácido que sofre rápida desaminação oxidativa, uma reação
catalisada pela glutamato desidrogenasse, daí a ação sequencial da transaminação
(que resulta na coleta de grupos amino de outros aminoácidos, que são inseridos
no α-cetoglutarato, que produz glutamato), com subsequente desaminação oxidativa
desse glutamato (α-cetoglutarato regenerativo), fornece uma via pela qual os grupos
amino da maioria dos aminoácidos podem ser liberados como amônia. (FERRIER,
2019).

Figura 5 - Reação de desaminação oxidativa.

Fonte: Ferrier (2019, p. 252).

#paracegover: Representação gráfica da reação de desaminação oxidativa.

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Ciclo da Ureia
A maioria animais terrestres são ureotélicos, excretando amino nitrogênio na forma
de ureia. Nestes organismos, a amônia depositada namitocôndria dos hepatócitos
é convertida em ureia. O ciclo da ureia foi descoberto em 1932 por Hans Krebs (que
mais tarde também descobriu o ácido cítrico ciclo) e um estudante associado de
medicina, Kurt Henseleit. A produção de ureia ocorre quase exclusivamente no fígado.
A ureia passa para a corrente sanguínea e, portanto, para os rins e é excretada na
urina. (HARVEY; FERRIER, 2015).

Características Gerais

A ureia é a principal forma de eliminação dos grupos amino originários dos aminoácidos
e corresponde a cerca de 90% dos componentes nitrogenados da urina. Um átomo
de nitrogênio da molécula de ureia é fornecido por NH3 livre, e o outro nitrogênio é
fornecido pelo aspartato. O carbono e o oxigênio da ureia são derivados do CO2. A
produção da ureia é realizada pelo fígado e, então, transportada pelo sangue até́ os
rins para ser excretada na urina. (HARVEY; FERRIER, 2015).

Atenção
Segundo Bettelheim (2016), nem todos os seres vivos se desfazem
do nitrogênio em forma ureia. As bactérias e peixes, liberam a
amônia pura. No entanto, como ela é liberada na água, a diluição
faz com que não haja prejuízos para os organismos que ali vivem.
Os pássaros e répteis secretam nitrogênio na forma de ácido úrico,
caracterizando o sólido branco presente nas fezes dos pássaros,
por exemplo.

Etapas do Ciclo da Ureia

A ureia é sintetizada no fígado pelas enzimas do ciclo da ureia. Os dois átomos de

nitrogênio da ureia são fornecidos pelo aspartato e amônia, e os átomos de carbono
vêm do ácido carbônico. Das reações envolvidas no ciclo, duas são mitocondriais,
sendo o resto citosólicas.

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 Figura 6 - Reações envolvidas no ciclo da ureia.
Fonte: Ferrier (2019).
#paracegover: gráfico complexo do ciclo da ureia.

As enzimas que catalisam essas reações são distribuídos entre a matriz mitocondrial
e o citosol. Um grupo amino entra no ciclo da ureia como carbamoil fosfato, formado
na matriz; o outro entra como aspartato, formado na matriz por transaminação de
oxaloacetato e glutamato, catalisada pela aspartato aminotransferase. O ciclo da
ureia consiste em cinco passos principais.

• Formação do carbamoil-fosfato - A formação de carbamoil-fosfato pela car-

bamoil-fosfato-sintetase I e impulsionada pela clivagem de duas moléculas de
ATP. A amônia incorporada no carbamoil-fosfato é fornecida principalmente
pela desaminação oxidativa do glutamato, catalisada pela glutamato-desidro-
genase mitocondrial. No final, o átomo de nitrogênio originário dessa amônia
torna-se um dos nitrogênios da ureia. A carbamoil-fosfato-sintetase I requer
N-acetil-glutamato como ativador alostérico positivo.
• Formação de citrulina. A porção carbamoila do carbamoil-fosfato e transfe-
rida para a ornitina pel a ornitina transcarbamoilase (OTC) ao mesmo tempo
em que e hidrolisada uma ligação fosfato de alta energia, sendo o fosfato libe-
rado como Pi. O produto da reação, a citrulina, e transportado para o citosol.

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 Atenção
A ornitina e a citrulina são aminoácidos básicos que participam
do ciclo da ureia, movendo-se através da membrana mitocondrial
interna via um cotransportador. Esses aminoácidos não são
incorporados nas proteínas celulares, pois não há codons para
eles. A ornitina e regenerada a cada volta do ciclo da ureia, de modo
bastante semelhante a regenerarão do oxalacetato pelas reações
do ciclo do ácido cítrico.

• Síntese do argininossuccinato. A citrulina condensa-se com o aspartato,

numa reação catalisada pela argininossuccinato sintetase, para formar argi-
ninossuccinato. O grupo a-amino do aspartato fornece o segundo nitrogênio
que, no final, será incorporado na ureia. A formação do argininossuccinato e
possibilitada pela clivagem do ATP em monofosfato de adenosina (AMP) e
pirofosfato (PPi). Essa é a terceira e última molécula de ATP consumida na
formação da ureia.
• Clivagem do argininossuccinato. O argininossuccinato éclivado pela argini-
nossuccinato liase, produzindo arginina e fumarato. A arginina formada nessa
reação serve como precursor imediato da ureia. O fumarato produzido no ci-
clo da ureia é hidratado, gerando malato, fornecendo um elo de ligação com
diversas vias metabólicas. Por exemplo, o malato pode ser transportado para
a mitocôndria via lançadeira do malato e entrar novamente no ciclo do ácido
cítrico, sendo oxidado a oxalacetato (OAA), o qual pode ser usado para a gli-
coneogênese. Alternativamente, o OAA pode ser convertido em aspartato via
transaminação e entrar no ciclo da ureia.
• Clivagem da arginina, resultando em ornitina e ureia. A arginase cliva a
arginina em ornitina e ureia. Essa enzima ocorre quase exclusivamente no
fígado. Dessa forma, enquanto outros tecidos (como o rim) podem sintetizar
arginina por meio dessas reações, apenas o fígado pode clivar a arginina e, na
sequência, sintetizar a ureia.

Quatro fosfatos de alta energia são consumidos na síntese de cada molécula de

ureia. Portanto, a síntese de ureia é irreversível, com um ∆G bastante negativo (o ATP
énovamente sintetizado pela fosforilação oxidativa). Um nitrogênio da molécula de
ureia é fornecido pela NH3 livre e o outro nitrogênio pelo aspartato. O glutamato é o
precursor imediato de ambos os nitrogênios, o da amônia (por desaminação oxidativa,
catalisada pela glutamato-desidrogenase) e o do aspartato (por transaminação a
partir do oxalacetato, catalisada pela AST). Assim, ambos os átomos de nitrogênio da

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ureia originam-se efetivamente do glutamato, que, por sua vez, recolhe o nitrogênio de
outros aminoácidos.

Saiba mais
Para aprofundar seus conhecimentos nas reações envolvidas no
ciclo da ureia. Leia o livro Bioquímica ilustrada de Denise Ferrier:
(FERRIER, Denise R. Bioquímica ilustrada. 7. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2019).

Associações Clínicas com o Ciclo da Ureia.

Depois de sair do fígado por difusão, a ureia é transportada no sangue até os rins, onde
é filtrada e excretada na urina. Parte da ureia difunde do sangue para o intestino, onde
é clivada em C02 e NH3 pela uréase bacteriana. Essa amônia é parcialmente perdida
nas fezes e parcialmente reabsorvida para o sangue. Em pacientes com insuficiência
renal, os níveis de ureia no plasma aumentam, promovendo maior transferência de
ureia do sangue para o intestino. A ação da uréase intestinal sobre essa ureia torna-se
uma fonte clinicamente importante de amônia, contribuindo para a hiperamonemia
frequentemente observada nesses pacientes. Administração oral de neomicina reduz
o número de bactérias intestinais responsáveis pela produção de NH3.. (FERRIER,
2019). Os dois principais tipos de hiperamonemia são:

• Hiperamonemia adquirida.

A doença hepática é uma causa comum de hiperamonemia em adultos. Pode ser

causada, por exemplo, por uma hepatite viral ou hepatotoxinas, como o álcool. Cirrose
hepática pode resultar na formação de circulação colateral ao redor do fígado. Em
consequência, o sangue da circulação porta é lançado diretamente na circulação
sistêmica e não tem acesso ao fígado. A conversão de amônia em ureia é, portanto,
gravemente prejudicada, levando a níveis elevados de amônia circulante.

• Hiperamonemia hereditária

Já foram descritas deficiências genéticas para cada uma das cinco enzimas do ciclo
da ureia, com uma prevalência geral estimada de 1 a cada 25.000 nascidos vivos. A
deficiência da ornitina-transcarbamoilase, que está ligada ao X, é a mais comum dessas
doenças. Afeta predominantemente indivíduos do sexo masculino, embora portadores

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do sexo feminino possam vir a apresentar os sintomas clinicamente. Todas as demais
doenças do ciclo da ureia seguem um padrão de herança autossômica recessiva. Em
todos os casos, a falha em sintetizar ureia leva a hiperamonemia durante as primeiras
semanas após o nascimento.

Atenção
A hiperamonemia observada com deficiência de arginase é menos
grave, pois a arginina contém dois nitrogênios a serem eliminados
e pode ser excretada na urina.) Historicamente, as deficiências de
enzimas do ciclo da ureia apresentam alta morbidade (sintomas
neurológicos) e mortalidade. O tratamento inclui a limitação de
proteína na dieta, na presença de calorias em quantidade suficiente
para prevenir o catabolismo.

Para finalizar, confira na imagem a seguir um resumo sobre o fluxo de nitrogênio dos
aminoácidos, reforçando tudo que vimos até aqui!

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 Figura 7 - Fluxo de nitrogênio dos aminoácidos.
Fonte: Ferrier (2019. p. 255).
#paracegover: Fluxo de nitrogênio dos aminoácidos para ureia.

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Conclusão
AMINOTRANSFERASE

São enzimas encontradas no citosol e na mitocôndria das células em todo o

organismo, especialmente aquelas do fígado, rins, intestino e músculo.

TRANSAMINAÇÃO

Transferência de seu grupo amino para um α-cetoácido, produzindo o α-cetoácido

do aminoácido original e um novo aminoácido, em reações catalisadas por
aminotransferases.

DESAMINAÇÃO OXIDATIVA

Remoção do grupo amino, com o objetivo de excretar o excesso de nitrogênio e

degradar a cadeia de carbono restante ou convertê-la em glicose.

UREIA

A ureia é o produto predominante de excreção do nitrogênio em mamíferos

terrestes, e é sintetizada a partir de amônia e aspartato).

Figura 8
Fonte: Plataforma Deduca (2020).

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Referências
BETTELHEIM, F. A. et al. Introdução à bioquímica. São Paulo: Cengage Learning, 2016.

HARVEY, R. A. Bioquímica ilustrada. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.

FERRIER, Denise R. Bioquímica ilustrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2019. Recurso
online ISBN978-85-8271-486-7.

VOET, J.; VOET, J. G. Bioquímica. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.

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