Metabolismo de

aminoácidos
Degradação das proteínas da dieta
• Acontece no TGI
• A chegada de proteínas da dieta ao estômago estimula a mucosa
gástrica a secretar o hormônio gastrina, que, por sua vez, estimula a
secreção de ácido clorídrico pelas células parietais e de pepsinogênio
pelas células principais das glândulas gástricas
Pepsinogênio
• O pepsinogênio, precursor inativo ou zimogênio, é convertido na
pepsina ativa por meio de uma clivagem autocatalisada (clivagem
mediada pelo próprio pepsinogênio) que ocorre apenas em pH baixo.
• No estômago, a pepsina hidrolisa as proteínas ingeridas, atuando em
ligações peptídicas em que o resíduo de aminoácido localizado na
porção aminoterminal provém dos aminoácidos aromáticos Phe, Trp e
Tyr, clivando cadeias polipeptídicas longas em uma mistura de
peptídeos menores.
Secretina
• À medida que o conteúdo ácido do estômago passa para o intestino
delgado, o pH baixo desencadeia a secreção do hormônio secretina
na corrente sanguínea.
• A secretina estimula o pâncreas a secretar bicarbonato no intestino
delgado, para neutralizar o HCl gástrico, aumentando abruptamente o
pH, que fica próximo a 7.
• A chegada de aminoácidos na parte superior do intestino delgado
(duodeno) determina a liberação para o sangue do hormônio
colecistocinina, que estimula a secreção de diversas enzimas
pancreáticas com atividades ótimas em pH 7 a 8.
• O tripsinogênio, o quimotripsinogênio e as procarboxipeptidases A e B
– os zimogênios da tripsina, da quimotripsina e das carboxipeptidases
A e B – são sintetizados e secretados pelas células exócrinas do
pâncreas.
• A tripsina e a quimotripsina continuam a hidrólise dos peptídeos produzidos
pela pepsina no estômago. Esse estágio da digestão proteica é realizado com
grande eficiência, pois a pepsina, a tripsina e a quimotripsina apresentam
especificidades distintas quanto aos aminoácidos sobre os quais atuam.
• A degradação de pequenos peptídeos no intestino delgado é então
completada por outras peptidases intestinais. Estas incluem as
carboxipeptidases A e B (duas enzimas que contêm zinco), as quais removem
resíduos sucessivos da extremidade carboxiterminal dos peptídeos e uma
aminopeptidase, que hidrolisa resíduos sucessivos da extremidade
aminoterminal de peptídeos pequenos.
• A mistura resultante de aminoácidos livres é transportada para dentro das
células epiteliais que revestem o intestino delgado
Pontos importantes:

O principal local de degradação

de aa é no fígado.

O grupo amina tem que ser

removido porque não consegue
ser metabolizado;

O esqueleto carbônico (a-

cetoácidos) entram no
metabolismo pela glicólise ou
CK.
Os mamíferos sintetizam os aminoácidos não essenciais a partir de precursores
metabólicos, porém devem obter os aminoácidos essenciais a partir da dieta .

Os aminoácidos em excesso não são armazenados para utilização futura e tampouco

excretados. Em vez disso, são convertidos em intermediários metabólicos comuns,
como piruvato, oxalacetato, acetil-coenzima A (acetil-CoA) e a-cetoglutarato.

Consequentemente, os aminoácidos também são precursores de glicose, ácidos

graxos e corpos cetônicos e, portanto, são combustíveis metabólicos.
Nos animais, os aminoácidos sofrem degradação oxidativa
em três circunstâncias metabólicas diferentes:
1. Durante a síntese e a degradação normais de proteínas celulares (renovação proteica-
turnover). Alguns aminoácidos liberados pela hidrólise de proteínas não são
necessários para a biossíntese de novas proteínas, sofrendo degradação oxidativa.
2. Quando uma dieta é rica em proteínas e os aminoácidos ingeridos excedem as
necessidades do organismo para a síntese proteica, o excesso é catabolizado;
aminoácidos não podem ser armazenados.
3. Durante o jejum ou no diabetes melito não controlado, quando os carboidratos estão
indisponíveis ou são utilizados de modo inadequado, as proteínas celulares são
utilizadas como combustível.
• Em todas essas condições metabólicas, os aminoácidos perdem seu
grupo amino para formar a-cetoácidos, os “esqueletos de carbono”
dos aminoácidos. Os a-cetoácidos sofrem oxidação a CO 2 e H 2 O ou,
geralmente mais importante, fornecem unidades de três e quatro
carbonos que podem ser convertidas, pela gliconeogênese, em
glicose, o combustível para o cérebro, para o músculo esquelético e
para outros tecidos.
Destino do a-amina
• É transferido para o a-cetoglutarato, formando glutamato, que sofre
desaminação e forma amônio.
• Três estágios comuns da degradação dos aminoácidos:

• 1. L-Desaminação (remoção do grupo amino), em que os grupos

amino são convertidos em amônia ou no grupo amino do
aspartato.
• 2. Incorporação dos átomos de nitrogênio da amônia e do
aspartato na ureia, para excreção.
• 3. Conversão dos esqueletos de carbono dos aminoácidos (os a.-
cetoácidos produzidos pela desaminação) em intermediários
comuns do metabolismo.
• A primeira reação na degradação de um aminoácido é, quase sempre,
a remoção de seu grupo a.-amino, com o objetivo de excretar o
excesso de nitrogênio e degradar o esqueleto de carbono
remanescente ou convertê-lo em glicose
• A ureia, o produto predominante de excreção do nitrogênio em
mamíferos terrestres, é sintetizada a partir de amônia e aspartato.
Essas duas últimas substâncias são derivadas principalmente do
glutamato, um produto da maior parte das reações de desaminação.
A glutamina transporta a amônia na corrente
sanguínea
• Em muitos tecidos, incluindo o cérebro, alguns processos, como a
degradação de nucleotídeos, geram amônia livre.
• Na maioria dos animais, a maior parte dessa amônia livre é convertida
em um composto não tóxico antes de ser exportada dos tecidos extra-
hepáticos para o sangue e transportada até o fígado ou até os rins.
• Para essa função de transporte, o glutamato, essencial para o
metabolismo intracelular do grupo amino, é substituído pela L -
glutamina.
• A amônia livre produzida nos tecidos
combina-se com o glutamato,
produzindo glutamina, pela ação da
glutamina-sintetase. Essa reação
requer ATP e ocorre em duas etapas.
• Inicialmente, o glutamato e o ATP
reagem para formar ADP e um
intermediário g-glutamil-fosfato, que
então reage com a amônia,
produzindo glutamina e fosfato
inorgânico.
• A glutamina é uma forma de
transporte não tóxico para a amônia;
ela normalmente está presente no
sangue em concentrações muito
maiores que os demais aminoácidos.
A glutamina também serve como
fonte de grupos amino em várias
reações biossintéticas.
• Na maioria dos animais terrestres, a glutamina que excede as necessidades
de biossíntese é transportada pelo sangue para o intestino, o fígado e os rins,
para ser processada. Nesses tecidos, o nitrogênio amídico é liberado como
íon amônio na mitocôndria, onde a enzima glutaminase converte glutamina
em glutamato e NH 4+
• O NH4+ do intestino e dos rins é transportado no sangue para o fígado. No
fígado, a amônia de todas essas fontes é utilizada na síntese da ureia. Parte
do glutamato produzido na reação da glutaminase pode ser adicionalmente
processada no fígado pela glutamato-desidrogenase, liberando mais amônia e
produzindo esqueletos de carbono para utilização como combustível.
Contudo, a maior parte do glutamato entra em reações de transaminação
necessárias para a biossíntese de aminoácidos e para outros processos
A alanina transporta a amônia dos músculos
esqueléticos para o fígado
• A alanina também desempenha um papel especial no transporte dos
grupos amino para o fígado em uma forma não tóxica, por meio de
uma via denominada ciclo da glicose-alanina.
• O músculo não possui as enzimas do ciclo da ureia, assim o nitrogênio
liberado precisa ser transformado em uma forma que possa ser
absorvida pelo fígado.
• No músculo e em alguns outros tecidos
que degradam aminoácidos como
combustível, os grupos amino são
coletados na forma de glutamato, por
transaminação.
• Duas formas: O glutamato pode ser
convertido em glutamina para transporte
ao fígado, como descrito anteriormente,
ou pode transferir seu grupo a-amino
para o piruvato, produto da glicólise
muscular facilmente disponível, pela
ação da alanina-aminotransferase, sendo
a alanina liberada no sangue.
• A alanina assim produzida passa para o
sangue e segue para o fígado.
• No citosol dos hepatócitos, a alanina-
aminotransferase transfere o grupo
amino da alanina para o a-cetoglutarato,
formando piruvato e glutamato.
• O glutamato então entra na mitocôndria,
onde a reação da glutamato-
desidrogenase libera NH 4+, ou sofre
transaminação com o oxaloacetato para
formar aspartato, outro doador de
nitrogênio para a síntese de ureia.
• No músculo: glutamato transaminado a alanina, que é liberada na
corrente sanguínea
• No fígado: alanina captada e transformada em piruvato
• Os músculos esqueléticos em contração vigorosa operam
anaerobiamente, produzindo piruvato e lactato pela glicólise, assim
como amônia pela degradação proteica.
• De algum modo, esses produtos devem chegar ao fígado, onde o
piruvato e o lactato são incorporados na glicose, que volta aos
músculos, e a amônia é convertida em ureia para excreção.
Destinos metabólicos dos grupos amino
• Quatro aminoácidos desempenham papéis centrais no metabolismo
do nitrogênio: glutamato, glutamina, alanina e aspartato.

• Esses aminoácidos em especial são aqueles mais facilmente

convertidos em intermediários do ciclo do ácido cítrico: glutamato e
glutamina são convertidos em a-cetoglutarato, alanina em piruvato e
aspartato em oxaloacetato.

• Glutamato e glutamina são especialmente importantes, atuando

como uma espécie de ponto de encontro para os grupos amino.
• No citosol das células do fígado (hepatócitos), os grupos amino da maior parte dos
aminoácidos são transferidos para o a-cetoglutarato, formando glutamato, que entra na
mitocôndria e perde seu grupo amino para formar NH 4+.
• O excesso de amônia produzido na maior parte dos demais tecidos é convertido no
nitrogênio amídico da glutamina, que circula até chegar ao fígado, entrando na
mitocôndria hepática.
• Glutamina, glutamato ou ambos estão presentes na maior parte dos tecidos em
concentrações mais elevadas que os demais aminoácidos.
• No músculo esquelético, os grupos amino que excedem as necessidades geralmente são
transferidos ao piruvato para formar alanina, outra molécula importante para o
transporte de grupos amino até o fígado.
• A maior parte dos aminoácidos é desaminada por transaminação, a
transferência de seu grupo amino para um a-cetoácido, produzindo o
a-cetoácido do aminoácido original e um novo aminoácido, em
reações catalisadas por aminotransferases (alternativamente
designadas transaminases).
• O aceptor predominante de grupos amino é o a-cetoglutarato,
produzindo glutamato como o novo aminoácido:
• O grupo amino do glutamato, por sua vez, é transferido para o
oxalacetato em uma segunda reação de transaminação, produzindo
aspartato:
Catabolismo de aminoácidos no fígado
• a primeira etapa no catabolismo da
maioria dos L -aminoácidos é a
remoção de seus grupos a-amino,
realizada por enzimas denominadas
aminotransferases ou transaminases.
• Nessas reações de transaminação, o
grupo a-amino é transferido para o
carbono a do a-cetoglutarato,
liberando o correspondente a-
cetoácido, análogo do aminoácido
Duas importantes reações de transaminação
• O efeito das reações de transaminação é coletar grupos amino de
diferentes aminoácidos, na forma de L -glutamato. O glutamato então
funciona como doador de grupos amino para vias biossintéticas ou
para vias de excreção, que levam à eliminação de produtos de
excreção nitrogenados.

• Todas as aminotransferases apresentam o mesmo grupo prostético e

o mesmo mecanismo de reação. O grupo prostético é o piridoxal-
fosfato (PLP), a forma de coenzima da piridoxina ou vitamina B 6 .
• O átomo de nitrogênio que é transferido para o a-cetoácido na
transaminação, transforma-se em íon amônio livre pela desaminação
oxidativa, catalisada pela glutamato desidrogenase (utiliza NAD+ e
NADP+).

• Como GTP e ATP são inibidores alostéricos da enzima, o baixo

conteúdo energético estimula a oxidação de aminoácidos.
• Nos hepatócitos, o glutamato é
transportado do citosol para a
mitocôndria, onde sofre
desaminação oxidativa,
catalisada pela L -glutamato-
desidrogenase.
• Nos mamíferos, essa enzima está
presente na matriz mitocondrial.
É a única enzima que utiliza
NAD+ ou NADP+ como aceptor
de equivalentes redutores
• A ação combinada de uma aminotransferase e da glutamato-desidrogenase é
conhecida como transdesaminação.
• Na maioria dos animais terrestres, o íon
amônio é transformado em uréia, que é
excretada:
Ciclo da ureia
• Se não forem reutilizados para a síntese de novos aminoácidos ou de outros produtos
nitrogenados, os grupos amino são canalizados em um único produto final de excreção.

• Os animais terrestres necessitam de vias para a excreção do nitrogênio que minimizema

toxicidade e a perda de água. A maior parte dos animais terrestres é ureotélica e excreta o
nitrogênio amínico na forma de ureia;

• Nos organismos ureotélicos (que convertem amônio em ureia), a amônia depositada na

mitocôndria dos hepatócitos é convertida em ureia no ciclo da ureia.

• A produção de ureia ocorre quase exclusivamente no fígado, sendo o destino da maior

parte da amônia canalizada para esse órgão. A ureia passa para a circulação sanguínea e
chega aos rins, sendo excretada na urina.
• O ciclo da ureia inicia dentro da mitocôndria hepática, mas três de
suas etapas seguintes ocorrem no citosol; o ciclo assim abrange dois
compartimentos celulares
 O primeiro grupo amino que
O fígado também recebe parte
entra no ciclo da ureia é
da amônia pela veia porta,
derivado da amônia na matriz
sendo essa amônia produzida
mitocondrial – a maior parte
no intestino pela oxidação
desse NH 4+ é fornecida pelas
bacteriana de aminoácidos.
vias descritas anteriormente.
Etapa que antecede o ciclo da ureia
• Acoplamento do amônio com bicarbonato, formando carbamil
fosfato, catalisado pela carbamil fosfato sintetase:
Etapa 1

• Qualquer que seja sua fonte, o

NH 4+ presente na
mitocôndria hepática é
utilizado imediatamente,
juntamente com o CO 2 (como
HCO 3-) produzido pela
respiração mitocondrial, para
formar carbamoil-fosfato na
matriz. Essa reação é
dependente de ATP, sendo
catalisada pela carbamoil-
fosfato-sintetase I, enzima
regulatória
Agora sim a primeira etapa
• A carbamila do carbamil fosfato, que tem um alto potencial de
transferência, transfere-se para a ornitina formando citrulina. Isso é
catalisado pela ornitina transcarbamilase.
• O carbamoil-fosfato, que funciona
como doador ativado de grupos
carbamoila, entra no ciclo da
ureia. O ciclo tem apenas quatro
etapas enzimáticas. Primeiro, o
carbamoil-fosfato doa seu grupo
carbamoila para a ornitina,
formando citrulina, com a
liberação de P i. A reação é
catalisada pela ornitina-
transcarbamilase.
• A citrulina produzida no primeiro
passo do ciclo da ureia passa da
mitocôndria para o citosol.
Segunda etapa
• A citrulina é transportada para o citoplasma onde se condensa com o
aspartato, o doador do segundo grupo amina da ureia
• Os próximos dois passos trazem o
segundo grupo amino. A fonte é o
aspartato produzido na
mitocôndria por transaminação e
transportado para o citosol. A
reação de condensação entre o
grupo amino do aspartato e o
grupo ureido (carbonila) da
citrulina forma arginino-succinato
(etapa ➋). Essa reação citosólica,
catalisada pela arginino-
succinato-sintetase, requer ATP e
ocorre via um intermediário
citrulil-AMP
Terceira etapa
• A arginino-succinase cliva o arginino-succinato em arginina e
fumarato
• O arginino-succinato é então
clivado pela arginino-
succinase (etapa ➌),
formando arginina e
fumarato; este último é
convertido em malato e a
seguir entra na mitocôndria
para unir-se aos
intermediários do ciclo do
ácido cítrico. Esse passo é a
única reação reversível do
ciclo da ureia
Quarta etapa
• A arginina é hidrolisada gerando ureia e ornitina. Isso é catalisado
pela arginase. Em seguida, a ornitina é transportada para a
mitocôndria para começar outro ciclo.
• Na última etapa do ciclo
(etapa ➍), a enzima
citosólica arginase cliva a
arginina, produzindo ureia
e ornitina.
• A ornitina é transportada
para a mitocôndria para
iniciar outra volta do ciclo
da ureia.
 Por fim...

A UREIA É EXCRETADA. EXCRETAMOS CERCA DE 10

KG DE UREIA POR ANO!
Equação geral do ciclo da ureia
• Analisando o ciclo da ureia isoladamente, percebe-se que a síntese de
uma molécula de ureia requer a hidrólise de quatro ligações fosfato
ricas em energia. Duas moléculas de ATP são necessárias na formação
do carbamoil-fosfato e um ATP para produzir arginino-succinato – este
último ATP sendo clivado em AMP e PPi, que é hidrolisado em 2 Pi. A
equação geral do ciclo da ureia é
Bicicleta
de Krebs
• Uma vez que o fumarato
produzido na reação da
arginino-succinase
também é um
intermediário do ciclo do
ácido cítrico, os ciclos
estão, a princípio,
interconectados – em
processo apelidado de
“bicicleta de Krebs”
Bicicleta de krebs
• O fumarato produzido pelo ciclo da ureia é
essencial para ligar esse ciclo ao CK.
• O fumarato é hidrolisado a malato que, por sua
vez, é oxidado a oxaloacetato.
• O oxaloacetato pode:
• 1: Ser transaminado a aspartato;
• 2: Ser transformado em glicose pela
gliconeogênese;
• 3: Ser condensado ao acetil-CoA para formar
citrato;
• 4: Ser transformado em piruvato
• Diversas enzimas do ciclo do ácido cítrico, incluindo a fumarase (fumarato-hidratase) e a
malato-desidrogenase, também estão presentes como isoenzimas no citosol.
• Não há um transportador para levar diretamente o fumarato gerado na síntese de
arginina no citosol para a matriz mitocondrial. Contudo, o fumarato pode ser convertido
em malato no citosol, e depois esses intermediários podem ser metabolizados no citosol
ou o malato pode ser transportado para o interior da mitocôndria, para utilização
nociclo do ácido cítrico.
• O aspartato formado na mitocôndria por transaminação entre o oxaloacetato e o
glutamato pode ser transportado para o citosol, onde atua como doador de nitrogênio
na reação do ciclo da ureia catalisada pela arginino-succinato-sintetase.
• Essas reações, que constituem a lançadeira aspartato-arginino-succinato, fornecem elos
metabólicos entre essas vias separadas, pelos quais os grupos amino e os esqueletos de
carbono dos aminoácidos são processados.
Regulação
• O fluxo de nitrogênio no ciclo da ureia em determinado animal varia
com a dieta.
• Quando a ingestão dietética é basicamente proteica, os esqueletos de
carbono dos aminoácidos são utilizados como combustível,
produzindo muita ureia a partir dos grupos amino excedentes.
• Durante o jejum prolongado, quando a degradação de proteína
muscular começa a suprir boa parte da energia metabólica do
organismo, a produção de ureia também aumenta significativamente.
• Essas alterações de demanda com relação à atividade do ciclo da
ureia são realizadas, a longo prazo, pela regulação das velocidades de
síntese das quatro enzimas do ciclo da ureia e da carbamoil-fosfato-
sintetase I, no fígado.
• Essas cinco enzimas são sintetizadas em taxas mais altas em animais
em jejum e em animais com dietas de alto conteúdo proteico, em
comparação a animais alimentados cujas dietas contenham
principalmente carboidratos e gorduras.
A regulação alostérica de pelo menos
uma enzima-chave ajusta o fluxo pelo
ciclo da ureia

• A primeira enzima da via, a

carbamoil-fosfato-sintetase I, é
ativada alostericamente por N-
acetil-glutamato, sintetizado a
partir de acetil-CoA e glutamato
pela N-acetil-glutamato-sintase
• Os níveis estacionários de N-acetil-glutamato são determinados pelas
concentrações de glutamato e acetil-CoA (os substratos da N-acetil-
glutamato-sintase) e arginina (ativador da N-acetil-glutamato-sintase
e, portanto, ativador do ciclo da ureia).
Degradação de aminoácidos
Destino dos esqueletos carbonados dos aa
após a remoção do grupo amina
• As 20 vias catabólicas convergem para formar apenas seis produtos
principais, os quais podem entrar no ciclo do ácido cítrico ou ser
transformados em glicose.

• Produtos: acetil-CoA, a-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato,

oxaloacetato e piruvato.
• Sete dos aminoácidos podem ter seus esqueletos de carbono, total ou
parcialmente, degradados para produzir acetil-CoA.
• Cinco aminoácidos são convertidos em a-cetoglutarato
• quatro em succinil-CoA
• dois em fumarato
• e dois em oxaloacetato.
• Seis aminoácidos têm seu esqueleto carbonado, total ou
parcialmente, convertido em piruvato, o qual pode ser transformado
em acetil-CoA ou em oxaloacetato.
Aminoácidos cetogênicos
• Produzem corpos cetônicos ou ácidos graxos.
• Os sete aminoácidos inteira ou parcialmente degradados em acetoacetil-CoA
e/ou acetil-CoA – fenilalanina, tirosina, isoleucina, leucina, triptofano, treonina e
lisina – podem produzir corpos cetônicos no fígado, onde a acetoacetil-CoA é
convertida em acetoacetato e, então, em acetona em b-hidroxibutirato.
• Esses são aminoácidos cetogênicos. Sua capacidade de produzir corpos
cetônicos é especialmente evidente no diabetes melito não controlado, quando
o fígado produz grandes quantidades de corpos cetônicos a partir de ácidos
graxos e de aminoácidos cetogênicos.
• A leucina é um aminoácido exclusivamente cetogênico, muito comum em
proteínas. Sua degradação contribui substancialmente para a cetose em
condições de jejum prolongado.
Aminoácidos glicogênicos
• Os aminoácidos degradados em piruvato, a-cetoglutarato, succinil-
CoA, fumarato e/ou oxaloacetato podem ser convertidos em glicose e
glicogênio. Esses são aminoácidos glicogênicos (intermediários do CK
e piruvato podem ser convertidos em fosfoenolpiruvato e então em
glicose. Os mamíferos não conseguem produzir glicose a partir do
acetil-CoA).
Cetogênicos e glicogênicos ao mesmo tempo
• Cinco aminoácidos – triptofano, fenilalanina, tirosina, treonina e
isoleucina – são tanto cetogênicos quanto glicogênicos.

• Somente a leucina e lisina são exclusivamente cetogênicos.

• Os outros 14 aa são exclusivamente glicogênicos.